Radiolabeling of defined polymer architectures with fluorine-18 and iodine-131 for ex vivo and in vivo evaluation : visualization of structure-property relationships

Nuclear medicine imaging techniques such as PET are of increasing relevance in pharmaceutical research being valuable (pre)clinical tools to non-invasively assess drug performance in vivo. Therapeutic drugs, e.g. chemotherapeutics, often suffer from a poor balance between their efficacy and toxicity. Here, polymer based drug delivery systems can modulate the pharmacokinetics of low Mw therapeutics (prolonging blood circulation time, reducing toxic side effects, increasing target site accumulation) and therefore leading to a more efficient therapy. In this regard, poly-N-(2-hydroxypropyl)-methacrylamide (HPMA) constitutes a promising biocompatible polymer. Towards the further development of these structures, non-invasive PET imaging allows insight into structure-property relationships in vivo. This performant tool can guide design optimization towards more effective drug delivery. Hence, versatile radiolabeling strategies need to be developed and establishing 18F- as well as 131I-labeling of diverse HPMA architectures forms the basis for short- as well as long-term in vivo evaluations. By means of the prosthetic group [18F]FETos, 18F-labeling of distinct HPMA polymer architectures (homopolymers, amphiphilic copolymers as well as block copolymers) was successfully accomplished enabling their systematic evaluation in tumor bearing rats. These investigations revealed pronounced differences depending on individual polymer characteristics (molecular weight, amphiphilicity due to incorporated hydrophobic laurylmethacrylate (LMA) segments, architecture) as well as on the studied tumor model. Polymers showed higher uptake for up to 4 h p.i. into Walker 256 tumors vs. AT1 tumors (correlating to a higher cellular uptake in vitro). Highest tumor concentrations were found for amphiphilic HPMA-ran-LMA copolymers in comparison to homopolymers and block copolymers. Notably, the random LMA copolymer P4* (Mw=55 kDa, 25% LMA) exhibited most promising in vivo behavior such as highest blood retention as well as tumor uptake. Further studies concentrated on the influence of PEGylation (‘stealth effect’) in terms of improving drug delivery properties of defined polymeric micelles. Here, [18F]fluoroethylation of distinct PEGylated block copolymers (0%, 1%, 5%, 7%, 11% of incorporated PEG2kDa) enabled to systematically study the impact of PEG incorporation ratio and respective architecture on the in vivo performance. Most strikingly, higher PEG content caused prolonged blood circulation as well as a linear increase in tumor uptake (Walker 256 carcinoma). Due to the structural diversity of potential polymeric carrier systems, further versatile 18F-labeling strategies are needed. Therefore, a prosthetic 18F-labeling approach based on the Cu(I)-catalyzed click reaction was established for HPMA-based polymers, providing incorporation of fluorine-18 under mild conditions and in high yields. On this basis, a preliminary µPET study of a HPMA-based polymer – radiolabeled via the prosthetic group [18F]F-PEG3-N3 – was successfully accomplished. By revealing early pharmacokinetics, 18F-labeling enables to time-efficiently assess the potential of HPMA polymers for efficient drug delivery. Yet, investigating the long-term fate is essential, especially regarding prolonged circulation properties and passive tumor accumulation (EPR effect). Therefore, radiolabeling of diverse HPMA copolymers with the longer-lived isotope iodine-131 was accomplished enabling in vivo evaluation of copolymer P4* over several days. In this study, tumor retention of 131I-P4* could be demonstrated at least over 48h with concurrent blood clearance thereby confirming promising tumor targeting properties of amphiphilic HPMA copolymer systems based on the EPR effect.

Il patrimonio storico artistico dell'ex convento delle monache domenicane di Modena

La tesi magistrale esamina il patrimonio storico-artistico dell'ex convento delle Dominicane di Modena, ricostruisce la storia dalla fondazione alla chiusura del monastero e ne analizza le opere d'arte attraverso uno studio iconografico e stilistico.

La riunificazione del frammento nell'ex convento di San Francesco. Un centro per la cultura restituito alla città di Mirandola.

Il lavoro svolto si concentra sulla città di Mirandola, dopo il terremoto del 2012. Viene svolto uno studio storico della città, e un'analisi sullo stato di fatto. Riflessioni sul limite tra città contemporanea e città storica. Viene proposta la ricostruzione del segno delle mura come limite, in modo da restituire un'identità alla città. Infine, il progetto si concentra sull'area dell'ex convento di San Francesco, complesso abbandonato dopo il sisma. La volontà è quella di riuscire a restituirlo alla cittadini di Mirandola, come nuovo centro culturale. Il progetto si impegna a mantenere l'esistente, aggiungendo un nuovo volume, che verrà occupata da una sala conferenze e da una parte della biblioteca.

Evolution von Miniaturisierung in arktisch-alpinen Lebensräumen in Petasites Mill., Endocellion Turcz. ex Herder, Homogyne Cass. und Tussilago L. (Asteraceae) sowie Soldanella L. (Primulaceae)

Hintergrund: Miniaturisierung ist ein häufig beobachtetes Phänomen bei Pflanzen in arktisch-alpinen Lebensräumen und wird als Anpassung an niedrige Jahresmitteltemperaturen und eine kurze Vegetationsperiode interpretiert. Ziele: In der vorliegenden Arbeit wird im Petasites-Clade (Petasites Mill., Endocellion Turcz. ex Herder, Homogyne Cass., Tussilago L.; Asteraceae) und in Soldanella (Primulaceae) die Evolution der Miniaturisierung arktisch-alpiner Arten untersucht. Zudem wird innerhalb von Homogyne untersucht, ob unterschiedliche edaphische Präferenz von H. alpina (variabel) und H. discolor (kalkliebend) genetisch fixiert ist. rnMethoden: Molekulare Phylogenien des Petasites-Clades und von Soldanella wurden mit nukleären und plastidären Markern erstellt, und mit den in den Alpen vorkommenden Soldanella-Arten wurde zudem eine Fingerprint-Studie (AFLPs) gemacht. Zur Datierung der Diversifizierungsereignisse im Petasites-Clade diente eine molekulare Uhr, und die Evolution von Miniaturisierung wurde rekonstruiert. Mit H. alpina und H. discolor wurde ein vergleichendes Kulturexperiment durchgeführt.rnErgebnisse: Miniaturisierung entstand mehrere Male unabhängig voneinander in den arktisch-alpinen Vertretern des Petasites-Clade, aber nicht alle arktisch-alpinen Arten sind klein. Das Alter der arktisch-alpinen Arten deutet darauf hin, dass diese Taxa ihren Ursprung in der arkto-tertiären Flora haben. In Soldanella sind reduzierte Blütenmorphologie sowie Kleinwüchsigkeit der beiden alpinen Arten zweimal parallel entstanden. Homogyne alpina und H. discolor zeigen keine edaphischen Unterschiede hinsichtlich des Keimverhaltens, aber in Kultur zeigt sich, dass die Präferenz von H. discolor für Kalk wahrscheinlich genetisch fixiert ist.rnSchlussfolgerungen: Miniaturisierung von Pflanzen in größerer Höhe und höherer geographischer Breite kann in der Regel beobachtet werden. Allerdings kann die Evolution arktisch-alpiner Arten auch durch Faktoren wie Nährstoffverfügbarkeit, Konkurrenz und Störung beeinflusst werden, die dem Effekt der Temperatur entgegenwirken, so dass nicht alle Pflanzen in arktisch-alpinen Habitaten klein sind. Blütenmorphologische Reduktion in Soldanella kann als Anpassung an einen höheren Grad an Selbstbestäubung interpretiert werden, um eine geringere Bestäuberaktivität im alpinen Lebensraum zu kompensieren.

18 F-Click-Radiomarkierung polymerer Trägersysteme zur ex vivo- und in vivo-Evaluierung

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein leistungsstarkes, nicht-invasives, bildgebendes Verfahren in der Nuklearmedizin und hat darüber hinaus zunehmende Bedeutung in der Arzneistoffentwicklung. Zur Verbesserung des therapeutischen Index von niedermolekularen Pharmaka werden vermehrt Wirkstofftransportsysteme eingesetzt. Eine Klasse dieser Wirkstofftransportsysteme sind Liposomen. Die Weiterentwicklung der klassischen Liposomen sind sogenannte „Stealth“-Liposomen, die eine Polyethylenglykol (PEG)-Korona zur Herabsetzung der Erkennung und Ausscheidung tragen. Zur (Weiter-)Entwicklung und deren in vivo-Evaluierung bietet die PET die Möglichkeit, die Auswirkungen von strukturellen Anpassungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften solcher Transportsysteme zu untersuchen. Zur Evaluierung neuartiger, cholesterolverankerter, linear-hyperverzweigter Polyglycerole (Ch-PEG-hbPG) als sterisch stabilisierende Polymere in Liposomen wurden diese im Rahmen dieser Arbeit mit der prosthetischen Gruppe 18F-TEG-N3 über kupferkatalysierte Alkin-Azid Cycloaddition (CuAAC) in sehr hohen Ausbeuten radiomarkiert. Zum systematischen Vergleich des in vivo-Verhaltens wurde ebenfalls ein cholesterolbasiertes lineares PEG (Ch-PEG) mit CuAAC nahezu quantitativ radiomarkiert. Als drittes Element wurde die Direktmarkierung von Cholesterol mit [18F]F- entwickelt. Diese drei Verbindungen wurden zuerst separat als Einzelkomponenten und anschließend, in Liposomen formuliert, in Tierstudien an Mäusen hinsichtlich ihrer initialen Pharmakokinetik und Biodistribution untersucht. Dabei zeigte sich ein ähnliches Verhalten der neuartigen Ch-PEG-hbPG-Derivate zu den bekannten Ch-PEG, mit dem Vorteil der Multifunktionalität an den hyperverzweigten Strukturen. Die liposomalen Strukturen mit der neuartigen sterischen Stabilisierung wiesen eine erhöhte Blutzirkulationszeit und vorteilhafte Blut-zu-Leber- und Blut-zu-Lunge-Verhältnisse im Vergleich zu den linear stabilisierten Analoga auf.rnEine weitere Klasse von Wirkstofftransportsystemen sind polymere Trägersysteme wie pHPMA. Alkinfunktionalisierte Polymere konnten in zwei verschiedenen Größen (~12 und 60 kDa) mittels CuAAC in sehr hohen Ausbeuten mit der prosthetischen Gruppe 18F-TEG-N3 radiomarkiert werden. Bicyclononinderivate der gleichen Größen konnten ohne Kupferkatalyse über ringspannungsvermittelte Alkin-Azid-Cycloaddition (SPAAC) mikrowellengestützt markiert werden und stehen somit zur in vivo-Untersuchung hinsichtlich des Einflusses der Markierungsart zur Verfügung.

Analisi di vulnerabilita sismica dell'edificio ex-geografia sito in via San Giacomo 3, Bologna

Analisi di vulnerabilità sismica edificio ex-geografia, verifica agli slu, meccanismi globali e meccanismi locali edificio in muratura

Analisi di vulnerabilità sismica dell'ex Macello del comune di Bologna

Analisi di vulnerabilità sismica dell'ex Macello del comune di Bologna, situato nella Piazzetta P.P.Pasolini 5b, nei pressi di Porta Lame. Gli stabili sono oggi sede dei laboratori DMS (Dip. Musica e Spettacolo). Le analisi svolte sono di tipo statico e dinamico per gli elementi in muratura ed in acciaio costituenti le strutture in esame. Nell'elaborato è presentata brevemente la teoria alla base delle analisi effettuate ed i relativi risultati.

Potenzialità di riuso delle industrie dismesse. Un'ipotesi per le ex officine reggiane.

L’oggetto di questa tesi di laurea è un intervento di riqualificazione delle Ex Officine Meccaniche Reggiane, un’area industriale, sita a Reggio Emilia, che nel corso degli anni ha subìto una graduale dismissione, sino allo stato attuale di completo abbandono. Il tema riveste un’importanza focale nelle città moderne, affette da un elevato livello di migrazione e riorganizzazione dell’industria, che trasforma vaste aree di produzione in vuoti urbani di difficile gestione. I problemi fondamentali sono infatti la notevole dimensione degli stabilimenti abbandonati e la loro posizione, un tempo strategica, ma che ora risulta critica per una lettura unitaria della città e delle sue connessioni. L’area in oggetto, dedicata nel corso degli anni a diversi tipi di produzione, tra le quali quelle ferroviaria e dell’aviazione, è locata in prossimità del centro storico di Reggio Emilia, separati solamente dalla linea ferroviaria storica con cui si interfaccia direttamente. L’espansione della città ha portato ad inglobare lo stabilimento, che risulta quindi chiuso in se stesso e fortemente vincolante per le connessioni della città. Gli scopi dell’intervento sono quindi quelli di generare connessioni tra le parti di città circostanti e di permettere il riappropriamento dell’area alla popolazione. Per raggiungere tali scopi è stato necessario aprire il forte limite perimetrale esistente ed individuare nuovi percorsi di attraversamento, ma anche nuove funzioni ed attrattività da inserire. Vista la frammentazione dell’area in una serie di edifici, lo studio si è poi concentrato su un edificio tipo, allo scopo di individuare un’ipotesi di intervento più dettagliata. Le strategie degli interventi sono il risultato di interazione tra le necessità di mantenere le strutture ed il carattere dell’area, di introdurre funzioni attrattive e di ottenere adeguati livelli di comfort ambientale e prestazioni energetiche.

Metamorfosi di una fabbrica: Indoor environmental quality nella riqualificazione di un settore delle ex officine reggiane

La nostra tesi propone un progetto di riqualificazione funzionale ed energetica di una porzione dell’area dismessa delle Ex Officine Reggiane a Reggio Emilia che comprende uno spazio scoperto di circa 42.500 m2 e un fabbricato, nel quale proponiamo di realizzare il museo delle officine, spazi per esposizioni temporanee e il nuovo polo archivistico di Reggio Emilia. Le Officine Meccaniche Reggiane sono state un polo industriale di particolare rilevanza a livello nazionale ed internazionale, diventando negli anni ’40 la quarta potenza industriale italiana dopo Fiat,Ansaldo e Breda. Dismesse dal 2009, si presentano oggi come un’area abbandonata di ben 260.000 m2 nella quale convivono la memoria e la speranza futura di rilancio della città di Reggio Emilia nel panorama europeo. Sulle tracce dei progetti già messi in atto dall’Amministrazione comunale, abbiamo fornito una proposta progettuale che consideri le vocazioni funzionali dell’area e le strategie energetiche possibili per rendere il progetto sostenibile sia dal punto di vista ambientale che dal punto di vista economico. Il lavoro è partito dalla definizione di un quadro conoscitivo dell’area attraverso una prima fase di analisi a livello territoriale e microclimatico servendosi per queste ultime del software di simulazione in regime dinamico ENVI-met. Questa prima fase si è conclusa con l’elaborazione di un masterplan, in seguito al quale ci siamo soffermate sul progetto di riqualificazione del capannone 15 e del grande spazio vuoto antistante ad esso. L’intervento sul costruito si può riassumere in tre parole chiave: conservare, aggiornare, integrare. Abbiamo scelto infatti di mantenere la robusta e ritmata struttura in acciaio, ripensare l’involucro edilizio in termini di una maggiore efficienza energetica e confinare i locali climatizzati in volumi autoportanti, garantendo, nell’atrio, condizioni di comfort termico accettabili unicamente attraverso strategie energetiche passive. Per verificare l’effettiva opportunità della soluzione ipotizzata ci siamo servite del software di simulazione fluidodinamica IES VE, il quale, attraverso la simulazione oraria del cambiamento dei parametri ambientali più rilevanti e degli indicatori di benessere (PMV, Comfort index, PPD..), ha confermato le nostre aspettative verificando che non è necessario intervenire con l’introduzione di sistemi di climatizzazione convenzionale. Per quanto riguarda i padiglioni entro i quali sono pensate le attività di servizio e supporto al museo e l’archivio, è stata verificata la soddisfacente prestazione energetica raggiunta attraverso l’utilizzo del software Termolog Epix5, il quale ha attestato che essi rientrano nella classe A con un consumo energetico di 4,55 kWh/m3annuo.

Analisi della vulnerabilità sismica dell'ex-Istituto di Chimica Agraria dell'Università di Bologna

Descrizione della metodologia adotta per la valutazione delle verifiche di sicurezza per l'edificio sito in via San. Giacomo 5-7 sede del Istituto di Chimica Agraria del Università di Bologna. Il sistema strutturale dell'edificio e costituito in muratura portante.

Milano: Progetto di riassetto urbano dell'ex comprensorio delle Caserme Magenta, XXIV Maggio, Carroccio. Quartiere dell'arte e nuova accademia di Brera

Il lavoro compiuto porta in evidenza un tema di grande attualità per il progetto urbano e promuove la ricerca tipologica e figurativa volta a interpretare il luogo tramite l’analisi dei caratteri, tessuti, giaciture per capirne le criticità e da queste partire, non con la pretesa di una capacità risolutiva assoluta dell’intera gamma dei problemi che lo sviluppo del territorio pone, ma come occasione per dare un assetto ordinato a una parte di città e con l’intento di mettersi a disposizione e al servizio della città stessa, costruita e attuata come accumulo indifferenziato di manufatti privo di un qualsiasi disegno generale che lo regoli. L’idea guida del progetto è stata la scelta di rivalutare, anche dal punto di vista espositivo, il carattere di museo-laboratorio proprio dell’Accademia, così da ridefinire il suo ruolo didattico. Tra la necessità di salvaguardare il carattere di Brera come Istituzione e il bisogno di trovare una collocazione più adatta alla didattica attraverso il trasferimento degli spazi dell’Accademia nel Comprensorio delle ex caserme XXIV Maggio, Carroccio, Magenta.

Milano. Progetto di riassetto urbano dell'ex caserma mameli. I tracciati come fatto urbano.

Riscrivere la storia di un luogo urbano, risolverlo sviluppando un sistema progettuale complesso, rende necessario cogliere le caratteristiche stesse del luogo, individuare le possibilità e le potenzialità strutturali che lo spazio offre e svelare rapporti talvolta sottesi. Il progetto ha origine dalle necessità e da esse trae forza: l’architettura ideata deriva direttamente dal confronto tra il luogo, la sua storia e le sue trasformazioni, e gli esempi, le architetture che conosciamo, quelle costruite e quelle soltanto disegnate. La risoluzione della Caserma Mameli, la restituzione del suo spazio alla grande città, l’auspicabile creazione di un nuovo nucleo di riferimento per la zona Milano Nord, porta a riflettere sull’importanza del riutilizzo urbano al fine di ottenere nuove unioni e sinergie all’interno del complesso schema della città del XXI secolo. La città contemporanea, in continua trasformazione, vive un’epoca di profondi cambiamenti: si intende progettare e pensare la città in maniera sostenibile, limitando l’impatto della nuova costruzione, favorendo il riutilizzo, urbano ed umano, sviluppando reti sempre più estese per la mobilità collettiva e cercando di limitare quanto più possibile la mera speculazione.

Detection of dentinal cracks after root-end resection: an ex vivo study comparing microscopy and endoscopy with scanning electron microscopy

Dentinal cracks are occasionally observed at the cut root face after root-end resection in apical surgery. The objective of this ex vivo study was to evaluate and compare the efficiency of visual aids to identify root-end dentinal cracks.

Carcinoma ex pleomorphic adenoma in a minor salivary gland: report of a case

BACKGROUND: Carcinoma ex pleomorphic adenoma is exceedingly rare in minor salivary glands of the oral cavity. We present a case of carcinoma ex pleomorphic adenoma (CEPA) of the buccal mucosa in a 47-year-old Turkish patient. The buccal mass was of a size of 1.5 cm located in the left cheek. Pleomorphic adenoma was the tentative diagnosis. METHODS: The tumor was removed under local anesthesia. Histopathologic evaluation revealed a preexisting pleomorphic adenoma associated with adenoid tumor component with tubulo-cystic and papillary or pseudopapillary structures; CEPA was diagnosed. Capsular integrity was incomplete with infiltration by islands of metaplastic/dysplastic epithelium. RESULTS: Secondary surgery of the site was performed. No tumor tissue could be detected in the resection specimen. The patient is free of recurrence since 9 months.