Study of histone H3 lysine 56 deacetylation in saccharomyces cerevisiae

Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, l'acétylation de l'histone H3 sur la lysine 56 (H3K56ac) est présente sur les histones néo-synthétisées déposées derrière les fourches de réplication et est essentielle pour préserver la viabilité cellulaire en réponse au dommage à l'ADN. La désacétylation d'H3K56 sur l'ensemble du génome catalysée par Hst3 et Hst4 et a lieu en phase G2 ou M. H3K56ac est une lame à double tranchant. L'absence d'H3K56ac rend les cellules sensibles aux dommages à l'ADN. En revanche, un excès d'acétylation d'H3K56 dans un mutant hst3Δ hst4Δ a des conséquences encore plus sévères tels que la thermo-sensibilité, l'hypersensibilité aux agents génotoxiques, l'instabilité génomique ainsi qu'une courte durée de vie réplicative. Les désacétylases Hst3 et Hst4 sont étroitement régulées au cours du cycle cellulaire afin de permettre à l'H3K56ac d'exercer son rôle en réponse aux dommages à l'ADN tout en évitant les conséquences néfastes de l'hyperacétylation d'H3K56. Dans cette thèse, nous avons identifié la machinerie moléculaire responsable de la dégradation de Hst3. De plus, nous avons exploré les raisons pour lesquelles l'absence de désacétylation donne lieu aux phénotypes du mutant hst3Δ hst4Δ. Au chapitre 2, nous démontrons que la dégradation d'Hst3 peut être complétée avant l'anaphase. Ceci suggère que la désacétylation de H3K56 a lieu durant une courte fenêtre du cycle cellulaire se situant entre la complétion de la phase S et la métaphase. De plus, nous avons identifié deux sites de phosphorylation d'Hst3 par la kinase cycline-dépendante 1 (Cdk1) et démontré que ces évènements de phosphorylation conduisent à la dégradation d'Hst3 in vivo. Nous avons aussi démontré que l'ubiquityltransférase Cdc34 et l'ubiquitine ligase SCFCdc4 sont requises pour la dégradation d'Hst3. Finalement, nous avons montré que la phosphorylation d'Hst3 par la kinase mitotique Clb2-Cdk1 peut directement entraîner l'ubiquitylation d'Hst3 par SCFCdc4 in vitro. Au chapitre 3, nous avons étudié les mécanismes moléculaires sous-jacents à la sensibilité extrême du mutant hst3Δ hst4Δ aux agents qui endommagent l'ADN. Nous avons établi qu'en raison de la présence anormale d'H3K56ac devant les fourches de réplication, le mutant hst3Δ hst4Δ exhibe une forte perte de viabilité lorsqu'exposé au méthyl méthanesulfonate (MMS) durant un seul passage à travers la phase S. Nous avons aussi découvert que, malgré le fait que le point de contrôle de réponse aux dommages à l'ADN est activé normalement dans le mutant hst3Δ hst4Δ, ce mutant est incapable de compléter la réplication de l'ADN et d'inactiver le point de contrôle pour une longue période de temps après exposition transitoire au MMS. L'ensemble de nos résultats suggère que les lésions à l'ADN induites par le MMS dans le mutant hst3Δ hst4Δ causent une forte perte de viabilité parce que ce mutant est incapable de compléter la réplication de l'ADN après une exposition transitoire au MMS. Dans la deuxième section du chapitre 3, nous avons employé une approche génétique afin d'identifier de nouveaux mécanismes de suppression de deux phénotypes prononcés du mutant hst3Δ hst4Δ. Nous avons découvert que la délétion de plusieurs gènes impliqués dans la formation de frontières entre l'hétérochromatine et de l'euchromatine atténue les phénotypes du mutant hst3Δ hst4Δ sans réduire l'hyperacétylation d'H3K56. Nos résultats indiquent aussi que l'abondante acétylation de l'histone H4 sur la lysine 16 (H4K16ac) est néfaste au mutant hst3Δ hst4Δ. Ce résultat suggère un lien génétique intriguant entre l'acétylation d'H3K56 et celle d'H4K16. L'existence de ce lien était jusqu'à présent inconnu. Nous avons identifié un groupe de suppresseurs spontanés où H3K56ac est indétectable, mais la majorité de nos suppresseurs ne montrent aucune réduction flagrante d'H3K56ac ou d'H4 K16ac par rapport aux niveaux observés dans le mutant hst3Δ hst4Δ. Une étude plus approfondie de ce groupe de suppresseurs est susceptible de mener à la découverte de nouveaux mécanismes génétiques ou épigénétiques permettant d'éviter les conséquences catastrophiques de l'hyperacétylation d'H3K56 chez le mutant hst3Δ hst4Δ. En résumé, cette thèse identifie la machinerie moléculaire responsable de la dégradation d'Hst3 (une désacétylase d'H3K56) durant une fenêtre de temps situées entre la fin de la phase S et la métaphase. Nos résultats permettent aussi d'expliquer pourquoi la dégradation d'Hst3 précède le début de la phase S durant laquelle l'acétylation d'H3K56 s'accumule derrière les fourches de réplication afin d'exercer son rôle de mécanisme de défense contre le dommage à l'ADN. De plus, nous avons identifié plusieurs suppresseurs qui permettent de contourner le rôle important d'Hst3 et Hst4 en réponse au dommage à l'ADN. Plusieurs suppresseurs révèlent un lien génétique inattendu entre deux formes abondantes d'acétylation des histones chez Saccharomyces cerevisiae, soit H3K56ac et H4K16ac.

De l’or et des putes : vie et mort d’un village de 'squatters' abitibien

Cette étude s’intéresse au village de squatters de Roc-d’Or, surnommé Putainville, qui apparaît en 1936 avant d’être détruit par le gouvernement provincial au milieu des années 1940. Notre but est de comprendre pourquoi cette agglomération, qui est érigée illégalement sur les terrains gouvernementaux et qui est réputée pour être un important foyer de déviance, est relativement tolérée pendant une décennie avant que les résidences soient détruites ou déménagées à Malartic. D’abord, nous expliquons pourquoi cette agglomération, sans reconnaissance légale et dans laquelle les résidents ne sont pas propriétaires des terrains sur lesquels leurs bâtiments sont érigés, apparaît en Abitibi-Témiscamingue au début des années 1930. Ensuite, nous nous intéressons à l’aspect physique et à la population de Roc-d’Or. Le taux de masculinité, la mobilité, la diversité d’emploi et l’origine ethnique des résidents sont analysés. De plus, nous nous penchons sur la mauvaise réputation de Putainville : autant le contrôle judiciaire que la présence du monde interlope sont étudiés. Finalement, comme les mœurs légères des résidents et l’influence du curé de Malartic sont souvent considérées comme étant à l’origine de la décision d’éliminer ce village, nous évaluons la pertinence de cette croyance et nous déterminons si d’autres motifs, notamment monétaire ou politique, sont aussi entrés en ligne de compte.

Le leadership interstitiel, le champ d'action des Amérindiens ou le pouvoir dans la marge : l'exemple de la communauté algonquine de Kitigan Zibi (Québec)

Quel est le champ d’action des Amérindiens dans le contexte politique canadien? Malgré les tentatives de l’État canadien de briser la structure politique traditionnelle des Autochtones en introduisant le système électif et politique du conseil de bande, ceux-ci sont loin d'avoir été des victimes passives. L'étude du leadership interstitiel est la ligne directrice de cette thèse car il est la clé d’une pratique politique « in the cracks » qui confère un pouvoir marginal aux Amérindiens. En s'intéressant aux conditions historiques et sociales de déploiement de l’arène politique en milieu de réserve, il est possible de comprendre la quotidienneté et la contemporanéité de l’exercice du pouvoir au sein d’une population minoritaire fortement politisée. La recherche ethnographique porte sur la politique locale de la communauté algonquine de Kitigan Zibi (Québec). L’analyse des acteurs anishnabeg a montré une variabilité du leadership politique chez les Algonquins et l’existence de différents types de leader malgré l’imposition d’une fonction de chef par la Loi sur les Indiens. Le contrôle des affaires politiques officielles d’une bande par les agents coloniaux, c'est-à-dire les missionnaires et les agents indiens, n’a pas donné lieu à un contrôle total de sa dynamique politique interne et de ses membres. L'enquête de terrain a dévoilé que les diverses manifestations et actions politiques menées par les Anishnabeg s’avèrent être des stratégies du pouvoir dans la marge, une forme quotidienne de résistance face aux nouvelles façons de faire la politique établies par les autorités canadiennes, des ruses et des tactiques employées pour tenter de changer le système formel en remettant en question le pouvoir des Affaires indiennes. La contestation et la résistance ne sont toutefois pas l’unique moteur du leadership et de la politique amérindienne. En fait, le leadership politique chez les Kitigan Zibi Anishnabeg est aussi basé sur diverses représentations (traditionnelles, spirituelles, symboliques) qui ont permis aux Algonquins de préserver une identité politique malgré certaines ruptures et transformations introduites dans leur société par les colonisateurs. Les ambiguïtés, les contradictions et les paradoxes de la quotidienneté politique d’une bande autochtone ne sont pas que le résultat de la rencontre d’un univers politique Autre, mais aussi l’aboutissement de l’évolution et de la reconstruction d’un système sociopolitique traditionnel et de ses dynamiques internes reliées au pouvoir, d’une redéfinition de l’autorité et de la légitimité du politique, de l'essor de leaders nouveau genre pour répondre adéquatement aux exigences politiques de la vie en réserve. La politique de réserve n’est pas une chose concrète mais plutôt une dynamique dans un temps et dans un lieu donné, au chevauchement culturel de diverses traditions politiques et formes d’autorité, au truchement de divers espaces (imposé ou symbolique) et institutions (formelle et informelle). Les Algonquins se renouvellent continuellement politiquement au sein de leur système. Ceci n’est pas un effet de l’acculturation, d’une hybridité ou de la modernité mais relève bien de la tradition. Le rattachement de fonctions et dynamiques traditionnelles à la structure formelle constitue un début de gouvernance « par le bas ». Cette dernière renouvelle de l’intérieur, par l’établissement d’un dialogue, la relation entre les leaders autochtones et les représentants de l’État, ce qui donne aux acteurs locaux une marge de manœuvre. Les Algonquins ont saisi les incompatibilités des deux systèmes – blanc et autochtone – pour définir un nouveau territoire, « in the cracks », qui devient leur domaine d’action. L'analyse de la flexibilité du leadership algonquin, de la vision eurocanadienne du leadership amérindien, de l’usage instrumental des exigences de l’État, des élections et des éligibles contemporains, de l'empowerment des femmes algonquines et du leadership féminin en milieu de réserve, a révélé que le leadership interstitiel est une force politique pour les Kitigan Zibi Anishnabeg. En portant un regard critique sur la politique locale dans le quotidien d'une bande et en incluant les voix autochtones, il est possible d’observer le processus de décolonisation et des formes embryonnaires de pratiques postcoloniales au sein des réserves. Cette recherche a démontré que le chef et les autres leaders sont au cœur de cette dynamique politique dans les marges, de l’essor et de l’émancipation politique de leur bande.

Agir autrement! Programme visant à prévenir l'intimidation en stimulant le développement de l'empathie et les stratégies de résolution de conflits

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation.

Transcriptional regulation of effector CD8+ T cell differentiation and molecular dysfunction during HIV-1 infection

Les cellules T CD8+ jouent un rôle primordial dans le contrôle des infections virales en limitant la dissémination des cellules infectées. Lors de l’infection chronique par le virus HIV, les cellules T CD8+ HIV-spécifiques ne se différencient pas en cellules effectrices fonctionnelles capables de tuer les cellules infectées par le virus ; ces cellules ne sont plus capables de proliférer ou de produire l’ IL-2. Ces cellules expriment PD-1 et l’engagement de PD-1, par son ligand, aboutit a plusieurs de ces déficits fonctionnels des cellules T . Le rôle de PD-1 dans la régulation d'évènements transcriptionnels contrôlant la différentiation et l'obtention des fonction effectrices des cellules T CD8+ reste à démontrer. Id2 joue un rôle central dans la différenciation des cellules T CD8+ effectrices. Nous avons émis l’hypothèse que le défaut de maturation observé chez les cellules T CD8+ PD-1 high HIV-spécifiques (CD8+PD-1hi) au cours de l’infection chronique par le virus HIV pouvait être lié à la diminution d’expression du régulateur Id2. Nous avons ainsi démontré que l'engagement de PD-1 contribuait à une diminution d'expression de Id2 et de ses cibles transcriptionnelles. La surexpression de Id2 de ces cellules a permis de restaurer l'expression de marqueurs tels que Granzyme B et Bcl-2 et diminuir l’expression du marqueur de maturation de CD27. La famille des cytokines à chaine gamma joue un rôle clef dans la survie et l’homéostasie des cellules T. Dans ce travail, nous avons démontré que l’IL-15 était unique grâce à ses capacités de stimulation de l’expression d’Id2 et ses propriétés favorisant la survie ainsi que la différenciation des cellules T CD8+ effectrices. l’IL-15 induit la prolifération de toutes les populations de cellules T mémoires provenant de donneurs sains. L’addition de cette cytokine aux sous-populations cellulaires Ttm et Tem a permis leur différenciation en cellules effectrices capables de produire Granzyme B alors que la stimulation par l’IL-15 des cellules Tcm ne favorise pas leur différenciation. Un test de cytotoxicitié par cytométrie en flux nous a permis de confirmer que la stimulation de cellules T CD8+ HIV spécifiques par l’IL-15 favorisait l’expression de Id2 et restaurait les fonctions cytotoxiques des cellules T CD8+ HIV spécifiques. En conclusion, nous avons pour la première fois dans cette thèse défini les mécanismes moléculaires impliqués dans la modulation de l’expression du régulateur transcriptionnel Id2 par l’IL-15. Nous avons également révélé comment l’engagement de PD-1 conduisait a une altération de l’expression et de la fonction d’Id2 et favorisait la diminution des fonctions effectrices des cellules T CD8-HIV spécifiques. Une perspective de traitement avec des agents tels que l’IL-15 ou le bloquage de PD-1, en combinaison avec les traitements conventionnels, pourrait contribuer à une meilleure stimulation des réponses immunes favorisant ainsi la réactivation des cellules T CD8+ et permettant la destruction de cellules T CD4+ infectées de manière latente.

Apport de nouvelles techniques dans l’évaluation de patients candidats à une chirurgie d’épilepsie : résonance magnétique à haut champ, spectroscopie proche infrarouge et magnétoencéphalographie

L'épilepsie constitue le désordre neurologique le plus fréquent après les maladies cérébrovasculaires. Bien que le contrôle des crises se fasse généralement au moyen d'anticonvulsivants, environ 30 % des patients y sont réfractaires. Pour ceux-ci, la chirurgie de l'épilepsie s'avère une option intéressante, surtout si l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale révèle une lésion épileptogène bien délimitée. Malheureusement, près du quart des épilepsies partielles réfractaires sont dites « non lésionnelles ». Chez ces patients avec une IRM négative, la délimitation de la zone épileptogène doit alors reposer sur la mise en commun des données cliniques, électrophysiologiques (EEG de surface ou intracrânien) et fonctionnelles (tomographie à émission monophotonique ou de positrons). La faible résolution spatiale et/ou temporelle de ces outils de localisation se traduit par un taux de succès chirurgical décevant. Dans le cadre de cette thèse, nous avons exploré le potentiel de trois nouvelles techniques pouvant améliorer la localisation du foyer épileptique chez les patients avec épilepsie focale réfractaire considérés candidats potentiels à une chirurgie d’épilepsie : l’IRM à haut champ, la spectroscopie proche infrarouge (SPIR) et la magnétoencéphalographie (MEG). Dans une première étude, nous avons évalué si l’IRM de haut champ à 3 Tesla (T), présentant théoriquement un rapport signal sur bruit plus élevé que l’IRM conventionnelle à 1,5 T, pouvait permettre la détection des lésions épileptogènes subtiles qui auraient été manquées par cette dernière. Malheureusement, l’IRM 3 T n’a permis de détecter qu’un faible nombre de lésions épileptogènes supplémentaires (5,6 %) d’où la nécessité d’explorer d’autres techniques. Dans les seconde et troisième études, nous avons examiné le potentiel de la SPIR pour localiser le foyer épileptique en analysant le comportement hémodynamique au cours de crises temporales et frontales. Ces études ont montré que les crises sont associées à une augmentation significative de l’hémoglobine oxygénée (HbO) et l’hémoglobine totale au niveau de la région épileptique. Bien qu’une activation contralatérale en image miroir puisse être observée sur la majorité des crises, la latéralisation du foyer était possible dans la plupart des cas. Une augmentation surprenante de l’hémoglobine désoxygénée a parfois pu être observée suggérant qu’une hypoxie puisse survenir même lors de courtes crises focales. Dans la quatrième et dernière étude, nous avons évalué l’apport de la MEG dans l’évaluation des patients avec épilepsie focale réfractaire considérés candidats potentiels à une chirurgie. Il s’est avéré que les localisations de sources des pointes épileptiques interictales par la MEG ont eu un impact majeur sur le plan de traitement chez plus des deux tiers des sujets ainsi que sur le devenir postchirurgical au niveau du contrôle des crises.

L’impulsivité en toxicomanie : un regard sur les mécanismes neuronaux de la rechute à la nicotine

Contexte : Jusqu’à 90% des fumeurs qui tentent d’arrêter de fumer vont rechuter dans l’année suivant la date d’arrêt. L’impulsivité, au même titre que le « craving », a démontré être un bon facteur de prédiction de la rechute tabagique. Ainsi, la présente étude visait à évaluer, à l’aide de la neuroimagerie fonctionnelle, l’influence de l’impulsivité sur les mécanismes neuronaux du « craving » de la cigarette. Parmi les régions cérébrales impliquées dans le « craving » de la nicotine, les cortex préfrontal dorsolatéral, orbitofrontal et cingulaire sont d’importantes structures dans les processus de contrôle de soi. Méthodes : 31 fumeurs chroniques ont passé une session de neuroimagerie durant laquelle ils devaient regarder des images appétitives de cigarettes et des images neutres. Ils ont ensuite dû inscrire le « craving » ressenti à la vue des images et répondre à un questionnaire portant sur les traits de personnalité de l’impulsivité (BIS-11). Résultats : Tel qu’attendu, le score d’impulsivité était positivement corrélé au « craving » rapporté par les participants à la vue d’images de cigarettes. Au niveau cérébral, plus les fumeurs présentaient de forts traits d’impulsivité, moins grande était l’activité du cortex cingulaire postérieur (CCP) durant le « craving ». Enfin, l’activité du CCP présentait une connectivité fonctionnelle négative avec l’insula, le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex cingulaire antérieur. Conclusions : Comme le CCP est le siège des processus de mentalisation et de référence à soi, nous suggérons que plus les fumeurs étaient impulsifs, moins ils prenaient conscience de leur état et moins ils en exerçaient un contrôle, donc plus ils ressentaient de forts « cravings ». En poussant plus loin, nos résultats mettent l’accent sur l’aspect identitaire (le soi, les mémoires autobiographiques) et l’aspect d’introspection en toxicomanie : deux avenues à explorer.

Figures of Time : Preemptive Narratives in Recent Television Series

Faute de droits d'auteurs pour les captures d'écrans, mon document ne contient pas d'images. Si vous voudriez consulter ma thèse avec les images, veuillez me contacter.

Prostaglandine E2 et mesures du flux mésentérique par Doppler à la suite d’un traitement du canal artériel à l’ibuprofène par voie intraveineuse et entérale chez les bébés prématurés

En dépit du nombre croissant d’études cliniques sur le canal artériel (CA), des failles méthodologiques entretiennent plusieurs incertitudes concernant l’efficacité et la sécurité des traitements chez les bébés nés prématurés. L’objectif de cette recherche était de comparer les concentrations de prostaglandine E2 (PGE2) et les mesures du flux mésentérique par échographie Doppler chez les enfants nés prématurément et ayant un canal artériel traité à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale, en utilisant la méthodologie randomisée contrôlée et à double insu. Dans notre étude pilote, 20 nouveau-nés prématurés de moins de 34 semaines ayant un CA symptomatique confirmé par échocardiographie, furent randomisés au traitement à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale. La voie d’administration fut maintenue à l’insu de l’équipe traitante, des cardiologues et des investigateurs. Des dosages des prostaglandines plasmatiques ont été mesurés avant le début du traitement ainsi que 3, 24 et 48 h après le début du traitement. Les mesures du flux mésentérique ont été effectuées avant le traitement à l’ibuprofène ainsi que 1 h et 3 h après le traitement. Nous avons démontré à partir de nos observations que les niveaux plasmatiques de prostaglandines E2 diminuent chez les patients ayant répondu au traitement à l’ibuprofène, indépendamment de la voie d’administration. Nous n’avons pas observé de changement dans l’évolution des dosages de PGE2 chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement. Les paramètres mesurés par échographie Doppler au niveau de l’artère mésentérique supérieure n’étaient pas affectés par la voie d’administration du traitement à l’ibuprofène, intraveineuse ou entérale. La présente étude suggère ainsi que le traitement du CA par ibuprofène intraveineux ou entéral n’influe pas sur le flux sanguin mesuré par échographie Doppler. La baisse de la prostaglandine E2 coïncide avec la fermeture du CA, et son dosage pourrait jouer un rôle dans la gestion du traitement. Nous avons démontré la faisabilité d’une étude clinique randomisée à double insu dans le traitement du canal artériel; une méthodologie qui devrait désormait être employé dans la recherche clinique sur les traitements de la persistance du CA.

Les pratiques parentales maternelles et la symptomatologie des enfants victimes d’agression sexuelle d’âge préscolaire

Les enfants victimes d’agression sexuelle (AS) peuvent présenter divers problèmes psychologiques (Beitchman, Zucker, Hood, DaCosta et al., 1991; Briere & Elliott, 1994). Ces difficultés peuvent d’ailleurs perdurer jusqu’à l’âge adulte (Putnam, 2003). Afin de favoriser le rétablissement de ces enfants et prévenir le cycle intergénérationnel de la maltraitance sexuelle, il est important de s’intéresser aux facteurs de protection pouvant diminuer leurs séquelles. Les pratiques parentales représentent un facteur clé dans le développement de l’enfant de façon générale (Campbell, 1995) et peuvent jouer un rôle important dans la capacité des victimes à s’adapter à l’AS qu’elles ont subie (Ullman, 2003; Yancey & Hansen, 2010). Des pratiques parentales moins étudiées dans ce domaine de recherche ont été examinées dans la présente étude, soit le contrôle psychologique (CP), le contrôle limitatif (CL) et le soutien de l’autonomie (SA). Par ailleurs, l’évaluation des variables pouvant être liées à la conduite parentale et des impacts de celle-ci sur le développement de l’enfant permettra de mieux comprendre les difficultés que peuvent présenter ces familles et d’intevenir adéquatement auprès de celles-ci. Les objectifs de cette thèse étaient : 1) de valider une grille de codification des comportements parentaux auprès d’enfants d’âge préscolaire, 2) de documenter le lien entre le CP, le CL, un concept que nous avons proposé dans la présente étude, et le SA afin de clarifier des incohérences conceptuelles et des failles méthodologiques notées dans les études passées, 3) de comparer les pratiques parentales de mères d’enfants victimes d’AS avec celles de mères dont l’enfant n’a pas vécu d’AS, 4) d’examiner le lien entre les mauvais traitements et les événements traumatiques subis par les mères, leur détresse psychologique et leurs pratiques parentales et 5) d’évaluer la relation entre les pratiques parentales et l’adaptation psychologique des enfants de l’échantillon. Un échantillon formé de 22 enfants d’âge préscolaire victimes d’AS recrutés au Centre d’expertise Marie-Vincent (CEMV) et de 79 enfants n’ayant pas vécu un tel événement recrutés dans des Centres de la petite enfance (CPE) de milieux défavorisés de Montréal, de même que leurs mères, a participé à l’étude. La détresse psychologique des mères, les mauvais traitements subis dans leur l’enfance, les expériences traumatiques vécues avant et après 18 ans et les comportements inductifs et coercitifs ont été mesurés à l’aide de questionnaires auto-rapportés par la mère. Les mères et les éducateurs-trices de garderie ont aussi complété un questionnaire sur la symptomatologie de l’enfant. Finalement, une grille de codification des comportements parentaux a permis de mesurer les pratiques des mères et ce, lors d’une procédure d’observation. Les résultats démontrent que la grille élaborée présente des qualités psychométriques satisfaisantes. Par ailleurs, les corrélations entre les échelles principales de la grille de même que les résultats de l’analyse factorielle révèlent que le CP, le CL et le SA constituent des construits indépendants, tel que prévu. La comparaison des comportements maternels montre que les mères d’enfants victimes d’AS présentent des pratiques similaires à celles des mères dont l’enfant n’a pas subi d’AS. De plus, des liens ont été obtenus entre les expériences traumatiques et les mauvais traitements passés de la mère, sa détresse psychologique et les pratiques qu’elle adopte envers son enfant. Finalement, l’utilisation de stratégies inductives est associée marginalement à moins de troubles extériorisés chez l’enfant alors que l’utilisation de stratégies coercitives est reliée à plus de troubles intériorisés, selon l’éducateur-trice de l’enfant. Afin d’augmenter les possibilités que l’enfant se développe de façon optimale et de prévenir la transmission intergénérationnelle des mauvais traitements sexuels, il est important de comprendre le fonctionnement et les pratiques parentales des mères non-agresseurs. Les résultats de cette étude ont permis de mieux documenter la conduite des mères d’enfants victimes d’AS. Par ailleurs, des explications sont proposées concernant les facteurs distincts associés à l’utilisation d’une conduite centrée sur l’enfant (inductive) versus sur le parent (coercitive). L’identification de ceux-ci peut permettre une prévention et une intervention plus adéquate auprès de ces familles et est d’autant plus cruciale compte tenu de l’impact négatif de certaines pratiques sur l’adaptation de l’enfant, tel que démontré dans la présente recherche.

La transition des soins du milieu pédiatrique au milieu hospitalier adulte chez des adolescents transplantés rénaux et chez des adolescents diabétiques : évaluation de l’identité et de l’autodétermination

Résumé Le pourcentage d’enfants et d’adolescents vivant avec une condition chronique qui atteint l’âge adulte a augmenté de façon significative au cours des dernières décennies grâce, notamment, aux avancées en médecine, donnant lieu à la question de transition du milieu hospitalier pédiatrique au milieu hospitalier adulte. Cette transition est décrite par plusieurs chercheurs et cliniciens comme étant un processus complexe pouvant être associé à des difficultés importantes, tel qu’un manque d’adhérence au suivi médical. Malgré les nombreux écrits sur cette problématique, peu d’études longitudinales ancrées dans un contexte théorique ont été réalisées. Le but de cette thèse est d’identifier des facteurs susceptibles de faciliter l’expérience de transition de patients atteints de diabète et de patients greffés rénaux en utilisant une méthodologie longitudinale ainsi qu’en se basant sur un contexte théorique défini et pertinent à la transition de l’adolescence à la vie adulte ainsi qu’à la prise en charge médicale. La thèse est présentée sous forme de trois articles scientifiques. Le premier article examine le développement identitaire, une tâche centrale pendant la période de l’adolescence. Selon la théorie de l’identité d’Erikson (1963) et de Marcia (1966), une identité achevée, caractérisée par un sentiment de soi cohérent établi suite à une exploration, peut aider l’individu à naviguer les obstacles de l’âge adulte. La transition des soins du milieu hospitalier pédiatrique au milieu hospitalier adulte coïncidant avec le passage à l’âge adulte, il est important d’acquérir une bonne compréhension du développement identitaire d’adolescents atteints d’une condition chronique ainsi que du contexte dans lequel leur identité se développe. Dans le cadre de cet article, le développement identitaire et la qualité de vie de 85 adolescents atteints de diabète de type 1 ou ayant reçu une greffe rénale ont été comparé à ceux de 90 adolescents en santé. Au plan identitaire, des analyses de variance ont démontré des différences significatives dans le développement de l’identité idéologique. Précisément, les résultats démontrent un niveau plus élevé de diffusion chez les patients ainsi qu’un niveau plus élevé de forclusion dans le groupe contrôle. En revanche, aucune différence entre les deux groupes n’a été détectée au niveau de l’identité interpersonnelle. De façon similaire, le groupe des patients et le groupe contrôle ont démontré des résultats comparables aux plans de la qualité de vie, de la perception de contrôle sur celle-ci, ainsi qu’au plan de la perception des opportunités à croître et se développer. Les résultats du développement identitaire sont discutés et mis en lien avec la qualité de vie rapportée par le groupe de patients. Le deuxième article consiste en une recension de la littérature ayant pour buts de résumer systématiquement les études en transition basées sur la perspective des patients et d’identifier les facteurs pouvant faciliter l’expérience de transition au milieu hospitalier adulte. À l’aide de la méthodologie du méta-résumé, nous avons procédé à l’extraction, au regroupement et à l’abstraction de résultats provenant de 46 études qualitatives ou de nature descriptive portant sur la transition de patients. Les résultats ont été divisés en quatre catégories, notamment (1) les sentiments et les préoccupations des patients, (2) les recommandations apportées par les patients, (3) les résultats suite au transfert en milieu adulte et (4) l’impact des différents modes de transfert utilisés. Enfin, les résultats de l’article sont discutés dans un cadre théorique de transition qui met l’emphase sur des conditions précises pouvant assurer une transition réussie. Le troisième article a pour objectif d’utiliser une théorie pour étudier l’expérience de transition d’adolescents atteints d’une condition chronique. Étant donné l’importance accordée à l’environnement médical par les patients ainsi que les différences importantes qui existent entre le milieu hospitalier pédiatrique et le milieu hospitalier adulte, la théorie de l’auto-détermination a été sélectionnée. Selon cette théorie, la perception de soutien de l’autonomie de la part du personnel médical est intimement liée à une plus grande motivation et un sentiment de compétence chez les patients à l’égard de leur routine de soins, ainsi qu’à une meilleure adhérence au traitement. Guidés par cette théorie, nous avons suivi l’expérience de transition de patients atteints d’un diabète de type 1 ou de patients ayant reçu une greffe de rein 6 mois avant leur transfert (n= 85) ainsi que 6 mois (n= 49) et un an (n= 36) après leur transfert au milieu adulte. Les résultats révèlent que les patients se sentent généralement prêts à transférer. Suite au transfert, une baisse est enregistrée dans la perception du soutien de l’autonomie des patients. En revanche, un an suite au transfert, les patients rapportent un plus grand sentiment de choix ainsi que la perception d’une plus grande adaptation au milieu adulte. Enfin, les résultats démontrent qu’un plus grand sentiment de soutien de l’autonomie est associé à des niveaux plus élevés de satisfaction, de motivation, de compétence, et de perception d’adhérence au traitement. Les implications pratiques de cette étude sont soulignées.

Prédation économique et poursuite des dynamiques micro-conflictuelles au Nord et au Sud Kivu : individus, groupes criminels et entreprises multinationales. L’ouverture du secteur extractif congolais au marché international, un facteur d’échec au processus de paix ?

Cette étude analyse l’impact du processus libéral de paix en République Démocratique du Congo sur la poursuite des violences dans les provinces du Nord et du Sud Kivu. Elle soutient que les dynamiques conflictuelles dans ces deux régions sont entretenues par l’établissement d’un programme de partage de pouvoir (power sharing), inclusif, jumelé à l’application des réformes économiques libérales. En se concentrant sur la réforme du secteur de sécurité et l’harmonisation de la politique nationale (en vue des élections post-conflictuelles de 2006), le processus de paix néglige les enjeux politiques et socio-économiques locaux. Le désengagement de l’État et la libéralisation du secteur minier accentuent le taux de corruption du gouvernement de transition et renforcent l’exploitation illégale des ressources par les groupes armés. Cette recherche soutient que l’implantation massive d’entreprises minières multinationales dans les provinces du Nord et du Sud Kivu aggrave la déformation des tissus socio-économiques locaux, accentue la dépendance des populations aux réseaux de gouvernance informelle et renforce les divers groupes armés présents sur le terrain. Par conséquent, les réformes structurelles menées dans le cadre du processus libéral de paix font perdurer les violences et occasionnent de nouvelles dynamiques conflictuelles localisées autour du contrôle des ressources locales, qu’elles soient d’ordre économique ou politique.

Bioassay-guided fractionation of Larix laricina du Roi, and antidiabetic potentials of ethanol and hot water extracts of seventeen medicinal plants from the traditional pharmacopeia of the James Bay Cree

Nous avons utilisé une approche ethnobotanique pour identifier des espèces de plantes utilisées par les Cris afin de traiter les symptômes du diabète de type 2. Larix laricina du Roi (L. laricina) a récemment été identifiée comme une des meilleures plantes qui a stimulé le transport de glucose dans les cellules C2C12 et fortement potentialisé la différenciation des 3T3-L1 en indiquant une sensibilité potentiellement accrue à l’insuline. Ensuite, ces études de criblage ont été effectuées sur des extraits éthanolique (EE) en utilisant une série de bioessais in vitro. Cependant, les préparations traditionnelles des plantes sont souvent faites avec l’eau chaude. Le but de cette thèse de doctorat était d’isoler les principes actifs de L. laricina par un fractionnement guidé par l’adipogenèse; d’évaluer et de comparer l’activité et les mécanismes antidiabétiques des EE et des extraits aqueux (HWE) de ces 17 plantes. Pour le fractionnement de L. laricina, on a isolé plusieurs composés connus et identifié un nouveau composé actif cycloartane triterpene, qui a amélioré fortement l’adipogenèse et a été responsable en partie de l’activité adipogénique (potentiellement similaire à l’effet sensibilisateur à l’insuline des glitazone) de l’extrait éthanolique issu de l’écorce de L. laricina. Pour le métabolisme lipidique, nos résultats ont confirmé que 10 parmi les 17 EE ont augmenté la différenciation des adipocytes alors que 2 extraits seulement l’ont inhibée. Les HWE ont montré une faible activité adipogénique ou antiadipogénique. Les EE de R. groenlandicum et K. angustifolia ont le PPAR γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), le SREBP-1 (sterol regulatory element binding protein-1) et le C/EBP (CCAAT-enhancer binding proteins) α, alors que ceux de P. balsamifera et A. incana les ont inhibés. L’effet inhibiteur de P. balsamifera a également été prouvé d’avoir impliqué l’activation de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK). Les EE et HWE de R. groenlandicum ont stimulé les mêmes facteurs de transcription alors que les extraits aqueux d’autres plantes sélectionnées ont perdu ces effets en comparaison avec leurs extraits éthanoliques respectifs. L’analyse phytochimique a également identifié le groupe des espèces actives et inactives, notamment lorsque les espèces ont été séparées par famille de plante. Finalement concernant l’homéostasie de glucose, nos résultats ont confirmé que plusieurs EE ont stimulé le transport de glucose musculaire et inhibé l’activité de la glucose-6-phosphatase (G6Pase) hépatique. Certains des HWE ont partiellement ou complètement perdu ces activités antidiabétiques par rapport aux EE, tandis qu’une seule plante (R.groenlandicum) a juste conservé un potentiel similaire entre les EE et HWE dans les deux essais. Dans les cellules musculaires, les EE de R.groenlandicum, A. incana et S. purpurea ont stimulé le transport de glucose en activant la voie de signalisation de l’AMPK et en augmentant le niveau d’expression des GLUT4. En comparaison avec les EE, les HWE de R.groenlandicum ont montré des activités similaires; les HWE de A. incana ont complètement perdu leur effet sur tous les paramètres étudiés; les HWE de S. purpurea ont activé la voie de l’insuline au lieu de celle de l’AMPK pour augmenter le transport de glucose. Dans les cellules H4IIE, les EE et HWE des 5 plantes ont activé la voie de l’AMPK, et en plus les EE et HWE de 2 plantes ont activé la voie de l’insuline. La quercétine-3-O-galactoside et la quercétine 3-O-α-L-arabinopyranoside ont été identifiées comme des composés ayant un fort potentiel antidiabétique et donc responsables de l'activité biologique des plantes HWE actifs avec le transport du glucose. En conclusion, on a isolé plusieurs composés connus et identifié un nouveau triterpène actif à partir du fractionnement de L. laricina. Nous avons fourni également une preuve directe pour l'évaluation et la comparaison d'une action analogue à l'insuline ou insulino-sensibilisateur des EE et HWE de plantes médicinales Cris au niveau de muscle, de foie et de tissus adipeux. Une partie de leur action peut être liée à la stimulation des voies de signalisation intracellulaire insulino-dépendante et non-insulino-dépendante, ainsi que l’activation de PPARγ. Nos résultats indiquent que les espèces de plantes, les tissus ou les cellules cibles, ainsi que les méthodes d'extraction sont tous des déterminants significatifs de l'activité biologique de plantes médicinales Cris sur le métabolisme glucidique et lipidique.

Régulation moléculaire de la barrière hémo-encéphalique

La Sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune inflammatoire démyélinisante du système nerveux central (SNC), lors de laquelle des cellules inflammatoires du sang périphérique infiltrent le SNC pour y causer des dommages cellulaires. Dans ces réactions neuroinflammatoires, les cellules immunitaires traversent le système vasculaire du SNC, la barrière hémo-encéphalique (BHE), pour avoir accès au SNC et s’y accumuler. La BHE est donc la première entité que rencontrent les cellules inflammatoires du sang lors de leur migration au cerveau. Ceci lui confère un potentiel thérapeutique important pour influencer l’infiltration de cellules du sang vers le cerveau, et ainsi limiter les réactions neuroinflammatoires. En effet, les interactions entre les cellules immunitaires et les parois vasculaires sont encore mal comprises, car elles sont nombreuses et complexes. Différents mécanismes pouvant influencer la perméabilité de la BHE aux cellules immunitaires ont été décrits, et représentent aujourd’hui des cibles potentielles pour le contrôle des réactions neuro-immunes. Cette thèse a pour objectif de décrire de nouveaux mécanismes moléculaires opérant au niveau de la BHE qui interviennent dans les réactions neuroinflammatoires et qui ont un potentiel thérapeutique pour influencer les interactions neuro-immunologiques. Ce travail de doctorat est séparé en trois sections. La première section décrit la caractérisation du rôle de l’angiotensine II dans la régulation de la perméabilité de la BHE. La seconde section identifie et caractérise la fonction d’une nouvelle molécule d’adhérence de la BHE, ALCAM, dans la transmigration de cellules inflammatoires du sang vers le SNC. La troisième section traite des propriétés sécrétoires de la BHE et du rôle de la chimiokine MCP-1 dans les interactions entre la BHE et les cellules souches. Dans un premier temps, nous démontrons l’importance de l’angiotensinogène (AGT) dans la régulation de la perméabilité de la BHE. L’AGT est sécrété par les astrocytes et métabolisé en angiotensine II pour pouvoir agir au niveau des CE de la BHE à travers le récepteur à l’angiotensine II, AT1 et AT2. Au niveau de la BHE, l’angiotensine II entraîne la phosphorylation et l’enrichissement de l’occludine au sein de radeaux lipidiques, un phénomène associé à l’augmentation de l’étanchéité de la BHE. De plus, dans les lésions de SEP, on retrouve une diminution de l’expression de l’AGT et de l’occludine. Ceci est relié à nos observations in vitro, qui démontrent que des cytokines pro-inflammatoires limitent la sécrétion de l’AGT. Cette étude élucide un nouveau mécanisme par lequel les astrocytes influencent et augmentent l’étanchéité de la BHE, et implique une dysfonction de ce mécanisme dans les lésions de la SEP où s’accumulent les cellules inflammatoires. Dans un deuxième temps, les techniques établies dans la première section ont été utilisées afin d’identifier les protéines de la BHE qui s’accumulent dans les radeaux lipidiques. En utilisant une technique de protéomique nous avons identifié ALCAM (Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule) comme une protéine membranaire exprimée par les CE de la BHE. ALCAM se comporte comme une molécule d’adhérence typique. En effet, ALCAM permet la liaison entre les cellules du sang et la paroi vasculaire, via des interactions homotypiques (ALCAM-ALCAM pour les monocytes) ou hétérotypiques (ALCAM-CD6 pour les lymphocytes). Les cytokines inflammatoires augmentent le niveau d’expression d’ALCAM par la BHE, ce qui permet un recrutement local de cellules inflammatoires. Enfin, l’inhibition des interactions ALCAM-ALCAM et ALCAM-CD6 limite la transmigration des cellules inflammatoires (monocytes et cellules T CD4+) à travers la BHE in vitro et in vivo dans un modèle murin de la SEP. Cette deuxième partie identifie ALCAM comme une cible potentielle pour influencer la transmigration de cellules inflammatoires vers le cerveau. Dans un troisième temps, nous avons pu démontrer l’importance des propriétés sécrétoires spécifiques à la BHE dans les interactions avec les cellules souches neurales (CSN). Les CSN représentent un potentiel thérapeutique unique pour les maladies du SNC dans lesquelles la régénération cellulaire est limitée, comme dans la SEP. Des facteurs qui limitent l’utilisation thérapeutique des CSN sont le mode d’administration et leur maturation en cellules neurales ou gliales. Bien que la route d’administration préférée pour les CSN soit la voie intrathécale, l’injection intraveineuse représente la voie d’administration la plus facile et la moins invasive. Dans ce contexte, il est important de comprendre les interactions possibles entre les cellules souches et la paroi vasculaire du SNC qui sera responsable de leur recrutement dans le parenchyme cérébral. En collaborant avec des chercheurs de la Belgique spécialisés en CSN, nos travaux nous ont permis de confirmer, in vitro, que les cellules souches neurales humaines migrent à travers les CE humaines de la BHE avant d’entamer leur différenciation en cellules du SNC. Suite à la migration à travers les cellules de la BHE les CSN se différencient spontanément en neurones, en astrocytes et en oligodendrocytes. Ces effets sont notés préférentiellement avec les cellules de la BHE par rapport aux CE non cérébrales. Ces propriétés spécifiques aux cellules de la BHE dépendent de la chimiokine MCP-1/CCL2 sécrétée par ces dernières. Ainsi, cette dernière partie suggère que la BHE n’est pas un obstacle à la migration de CSN vers le SNC. De plus, la chimiokine MCP-1 est identifiée comme un facteur sécrété par la BHE qui permet l’accumulation et la différentiation préférentielle de cellules souches neurales dans l’espace sous-endothélial. Ces trois études démontrent l’importance de la BHE dans la migration des cellules inflammatoires et des CSN vers le SNC et indiquent que de multiples mécanismes moléculaires contribuent au dérèglement de l’homéostasie du SNC dans les réactions neuro-immunes. En utilisant des modèles in vitro, in situ et in vivo, nous avons identifié trois nouveaux mécanismes qui permettent d’influencer les interactions entre les cellules du sang et la BHE. L’identification de ces mécanismes permet non seulement une meilleure compréhension de la pathophysiologie des réactions neuroinflammatoires du SNC et des maladies qui y sont associées, mais suggère également des cibles thérapeutiques potentielles pour influencer l’infiltration des cellules du sang vers le cerveau

Les réseaux militaires comme acteurs des relations internationales : le cas du Multinational Interoperability Council

Depuis plus de cinquante ans, les puissances occidentales ont créé toutes sortes de réseaux militaires internationaux, afin de renforcer leurs liens et harmoniser leurs techniques, leurs équipements et leurs façons de faire. Jusqu’à ce jour, ces regroupements sont demeurés largement ignorés de la discipline des relations internationales. Or, la mondialisation des échanges et l’essor des technologies de l’information ont ouvert les processus politiques à de nouveaux acteurs, y compris en matière de sécurité, jetant un éclairage nouveau sur le rôle, la mission et les responsabilités que les États délèguent à ces réseaux. En menant une analyse approfondie d’un réseau militaire, le Multinational Interoperability Council, cette recherche a pour objectifs de définir les réseaux militaires internationaux en tant que catégorie d’analyse des relations internationales, de documenter empiriquement leur fonctionnement et de mieux comprendre leur rôle dans le champ de la sécurité internationale. Pour ce faire, la démarche propose de recourir à l’appareil conceptuel de l’institutionnalisme relationnel, de la théorie des champs et du tournant pratiques en relations internationales. Cette combinaison permet d’aborder les dimensions institutionnelle, cognitive et pratique de l’action collective au sein du réseau étudié. L’analyse nous apprend que, malgré une influence limitée, le MIC produit une identité, des capacités, des préférences et des effets qui lui sont propres. Les acteurs du MIC ont eux-mêmes généré certaines conditions de son institutionnalisation, et sont parvenus à faire du réseau, d’abord conçu comme une structure d’échanges d’informations, un acteur intentionnel du champ de la sécurité internationale. Le MIC ne peut agir de façon autonome, sans contrôle des États. Cependant, les relations établies entre les militaires qui y participent leur offrent des capacités – le capital social, politique et d’expertise – dont ils ne disposeraient pas autrement, et qu’ils peuvent mobiliser dans leurs interactions avec les autres acteurs du champ.