Induced pluripotent stem cells as a promising tool to study the effect of interleukin-22 in multiple sclerosis

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC) provoquant des pertes motrices, sensitives et cognitives. La SEP se déclare chez le jeune adulte ayant des prédispositions génétiques, mais semble induite, par des facteurs environnementaux. La SEP touche principalement les femmes et sa prévalence dans les zones à haut risque, tel que la Suisse, est de 0.1%. Bien que son étiologie exacte reste méconnue, nous savons que la maladie est médiée par des lymphocytes T autoréactifs périphériques, qui infiltrent le SNC où ils activent d'autres cellules immunitaires ainsi que les cellules du SNC elles-mêmes, créant un foyer inflammatoire, qui va attaquer et finir par tuer les oligodendrocytes et les neurones. Les épisodes inflammatoires sont entrecoupés par des phases de rémission associées à une guérison partielle des lésions. Cette première phase de la maladie, comprenant des épisodes inflammatoires et de rémissions est appelé SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) et touche 90% des patients. Elle évolue, dans deux-tiers des cas, vers une SEP secondaire progressive (SEP-SP), qui est caractérisée par une progression constante de la maladie, associée à une réduction de l'inflammation mais une augmentation de la neurodégénérescence. Les patients souffrants de SEP primaire progressive (SEP-PP) développent directement les symptômes de la phase progressive de la maladie. Les thérapies disponibles ont considérablement amélioré l'évolution de la maladie des patients SEP-RR, en agissant sur une diminution de la réponse immunitaire et donc de l'inflammation. Cependant, ces traitements sont inefficaces chez les patients SEP-SP et SEP-PP, n'agissant pas sur la neurodégénérescence. IL-22, une cytokine sécrétée notoirement par les cellules Th17, a été associée à la SEP en contribuant à la perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique et à l'inflammation du SNC, qui sont des étapes clés de la pathogenèse de la maladie. En outre, le gène codant pour un inhibiteur puissant d'IL- 22, 'IL-22 binding protein' (IL-22BP), a été démontré comme un facteur de risque de la SEP. Ces indices nous ont poussés à nous intéresser de plus près au rôle de l'IL-22 dans la SEP. Nous avons pu montrer qu'IL-22 et IL-22BP étaient augmentées dans le sang des patients SEP par rapport à des sujets sains. Nous avons trouvé qu'IL-22 cible spécifiquement les astrocytes dans le SNC et que son récepteur est particulièrement exprimé dans les lésions des patient SEP. Contre toute attente, nous avons pu montrer que l'IL-22 semble soutenir la survie des astrocytes. Cette découverte, suggérant qu'IL-22 serait protecteur pour le SNC et pour la SEP, confirme de récentes publications et ouvre la voie à de potentielles applications thérapeutiques. En parallèle, dans le but de mieux comprendre l'immunopathogenèse de la SEP, nous avons développé les techniques de culture de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Nos iPSC sont dérivées du sang des donneurs et acquièrent toutes les propriétés des cellules souches embryonnaires après induction. Les iPSC peuvent ensuite être différenciées en différents types de cellules, dont les cellules du SNC. Nous avons ainsi pu obtenir avec succès des neurones, dérivés de cellules du sang, en passant par le stade des iPSC. La prochaine étape consiste à générer des cultures d'astrocytes et d'oligodendrocytes et ainsi obtenir les principales cellules du SNC, le but étant de former de véritables 'cerveaux-en-culture'. Cet outil semble particulièrement adapté à l'étude de l'activité de diverses molécules sur les cellules du SNC, comme par exemple l'IL-22 et d'autres molécules ayant un potentiel intérêt thérapeutique au niveau du SNC. Le but ultime étant de développer des co-cultures de cellules du SNC avec des cellules immunitaires autologues, de patients SEP et de sujets sains, afin de mettre en évidence l'attaque des cellules du SNC par des leucocytes autoréactifs. Ce projet prospectif a permis d'accroître nos connaissance sur des aspects immunitaires de la SEP et à pour but de mieux comprendre l'immunopathogenèse de la SEP afin d'élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques. -- La sclérose en plaques est une maladie auto-inflammatoire du système nerveux central conduisant à la destruction de la myéline, indispensable à la conduction nerveuse, et finalement à la mort des neurones eux-mêmes. Cela a pour conséquence des pertes motrices, sensorielles et cognitives, qui ont tendance à s'aggraver au fil de la maladie. Elle se déclare chez le jeune adulte, entre l'âge de 20 et 40 ans, et prédomine chez la femme. En Suisse, environ une personne sur l'OOO est atteinte de sclérose en plaques. Les causes exactes de cette maladie, qui incluent des facteurs génétiques et environnementaux, sont encore mal connues. Des traitements de plus en plus efficaces ont été développés ces dernières années et ont permis de drastiquement améliorer l'évolution de la maladie chez les patients atteints de sclérose en plaques. Cependant, ces traitements ne sont efficaces que sur certaines catégories de patients et peuvent engendrer de lourds effets secondaires. Ces thérapies agissent presque exclusivement sur les cellules du système immunitaire en les désactivant partiellement, mais pas sur les cellules nerveuses, qui sont pourtant celles qui conditionnent le devenir du patient. Le développement de médicaments protégeant ou permettant la régénération des cellules du système nerveux central est donc primordial. L'étude de l'interleukine-22 nous a permis de montrer que cette cytokine ('hormone' du système immunitaire) pouvait cibler spécifiquement les astrocytes, des cellules gliales qui jouent un rôle central dans le maintien de l'équilibre du système nerveux central. Nos recherches ont montré que cette interleukine-22 permettrait une meilleure survie des astrocytes durant la phase aiguë de la maladie et aurait aussi des propriétés neuroprotectrices. En parallèle, nous sommes en train de développer un nouveau modèle in vitro d'étude de la sclérose en plaques grâce à la technologie des cellules souches pluripotentes induites. Ces cellules souches sont induites à partir de cellules du sang du donneur et acquièrent toutes les caractéristiques des cellules souches embryonnaires présentes dans un organisme en formation. Ainsi, ces cellules souches pluripotentes ont, par exemple, la capacité de se différencier en cellules du système nerveux central. Nous avons pu, de cette manière, obtenir des neurones. Le but ultime serait de pouvoir reconstituer une ébauche de cerveau in vitro, en cultivant ensemble différents types de cellules du système nerveux central, afin d'y réaliser des expériences avec des cellules immunitaires du même donneur. Ces travaux ont pour but d'améliorer notre compréhension de la pathogenèse de la sclérose en plaques et de permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. --Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease of the central nervous system leading to cognitive, sensitive and motor disabilities. MS occurs in genetically predisposed young adults with probable environmental triggers. MS affects predominantly women and its prevalence in high risk area such as Switzerland is 0.1%. Though its exact aetiology remains undetermined, we know that autoreactive T cells from de periphery are reactivated and recruited into the central nervous system (CNS) were they further activate other immune cells and resident cells, creating inflammatory foci, where oligodendrocytes and neurons are insulted and, eventually, killed. Inflammatory episodes, called relapses, are interspersed with remission phases where partial recovery of the lesions occurs. This first phase of the disease, occurring in 90% of the patients, is called relapsing-remitting MS (RR-MS) and is leading, in two-third of the cases, to secondary-progressive MS (SP-MS), where there is a continuous steady progression of the disease, associated with reduced inflammation but increased neurodegeneration. Primary-progressive MS (PP-MS) patients experience directly this progressive phase of the disease. Whereas disease modifying therapies have dramatically ameliorated the disease course of RR-MS patients by dampening immunity and, in turn, inflammation, treatments of SP-MS and PP-MS patients, who suffer primarily from the neurodegenerative aspect of the disease, are still inexistent. IL-22, a pro-inflammatory Th17 cell cytokine, has been associated with MS by participating to blood-brain barrier infiltration and CNS inflammation, which are crucial steps in MS pathogenesis. In addition, the gene coding for IL-22 binding protein (IL-22BP), which is a potent secreted IL-22 inhibitor, has been associated with MS risk. These findings call for further investigation on the role of IL-22 in MS. We detected increased IL-22 and IL-22BP in the blood of MS patients as compared to healthy controls. Acting exclusively on cells of nonhematopoietic origin, we found that IL-22 targets specifically astrocytes in the CNS and that its receptor is highly expressed in the lesion of MS patients. Unexpectedly, we found that IL-22 seems to promote survival of astrocytes. This finding, suggesting that IL-22 might be protective for the CNS in the context of MS, is consistent with recent publications and might open putative therapeutic applications at the CNS level. In parallel, with the aim of better understanding the immunopathogenesis of MS, we developed induced pluripotent stem cell (iPSC) techniques. IPSC are derived from blood cells of the donors and bear embryonic stem cell properties. IPSC can be differentiated into various cell types including CNS cells. We successfully obtained neurons derived from the donor blood cells, through iPSC. We further aim at developing astrocytes and oligodendrocytes cultures to recreate a 'brain-in-a-dish'. This would be a powerful tool to test the activity of various compounds on CNS cells, including IL-22 and other putative neuroprotective drugs. Ultimately, the goal is to develop co-cultures of CNS cells with autologous immune cells of MS patients as well as healthy controls to try to expose evidence of CNS cells targeted by autoreactive leukocytes. This prospective project has increased our knowledge of immune aspects of MS and further aims at better understanding the immunopathology of MS in order to pave the way to the elaboration of new therapeutic strategies.

Jacint Verdaguer i Sant Joseph de la Gare de Perpinyà: Novament «Als catalans del Rosselló»*

Com és sabut, un dels camins de difusió de l’obra verdagueriana a França fou la dels cercles intel·lectuals catòlics. A la Catalunya del Nord, d’aquests ambients, cal destacar especialment uns noms, tots ells traductors: Tolrà de Bordas, Agustí Vassal, Joan Baptista Blazy i, en especial, Justí Pepratx (Ceret, 1828 - Perpinyà, 1901), pare de la Renaixença nord-catalana, amic de Verdaguer i un dels seus suports més decidits durant l’època de la crisi personal del poeta. Amb tot, resten, encara, per identificar molts dels contactes nord-catalans de Verdaguer per tal d’arribar a obtenir un panorama complet de la xarxa de literats i religiosos, entre d’altres, que facilitaren la recepció i la difusió del poeta català a França. De la relació del poeta de Folgueroles amb els nord-catalans en resta un vast material epistolar, així com gran quantitat de traduccions al francès d’obres verdaguerianes. Ultra això, també cal fer esment d’altres testimonis de la presència de Verdaguer a la Catalunya del nord dels Pirineus.

Sobre les avellanoses als Pirineus catalans

Els bosquets de Corylus avellana dels Pirineus Catalans representen, malgrat llur fisiognomía uniforme, fases de degradació o de reconstitució de diversos boscos caducifolis. Atenent a aquest fet i a llur composició florística poc específica, sembla convenient de tractar-los com a variants de Corylus del Buxo-Quercetum pubescentis, del Buxo-Fagetum, del Brachypodio-Fraxinetum,... Cal excloure potser d'aquesta generalització L¿Hepatico-Coryletum, comunitat de difícil filiació i caracterització sintaxonómiques, pròpia de l'Alta Cerdanya i del Conflent. I el Scillo-Fagetum actaeo-coryletosum, subass. nova, que representa, igual que el síntàxon anterior, una vicariant de les fagedes en valls internes pirinenques amb clima continentalitzat, mancades de faig.

Multicontrast MRI Quantification of Focal Inflammation and Degeneration in Multiple Sclerosis.

INTRODUCTION: Local microstructural pathology in multiple sclerosis patients might influence their clinical performance. This study applied multicontrast MRI to quantify inflammation and neurodegeneration in MS lesions. We explored the impact of MRI-based lesion pathology in cognition and disability. METHODS: 36 relapsing-remitting MS subjects and 18 healthy controls underwent neurological, cognitive, behavioural examinations and 3 T MRI including (i) fluid attenuated inversion recovery, double inversion recovery, and magnetization-prepared gradient echo for lesion count; (ii) T1, T2, and T2(*) relaxometry and magnetisation transfer imaging for lesion tissue characterization. Lesions were classified according to the extent of inflammation/neurodegeneration. A generalized linear model assessed the contribution of lesion groups to clinical performances. RESULTS: Four lesion groups were identified and characterized by (1) absence of significant alterations, (2) prevalent inflammation, (3) concomitant inflammation and microdegeneration, and (4) prevalent tissue loss. Groups 1, 3, 4 correlated with general disability (Adj-R (2) = 0.6; P = 0.0005), executive function (Adj-R (2) = 0.5; P = 0.004), verbal memory (Adj-R (2) = 0.4; P = 0.02), and attention (Adj-R (2) = 0.5; P = 0.002). CONCLUSION: Multicontrast MRI provides a new approach to infer in vivo histopathology of plaques. Our results support evidence that neurodegeneration is the major determinant of patients' disability and cognitive dysfunction.

A phase IIa randomized clinical study testing GNbAC1, a humanized monoclonal antibody against the envelope protein of multiple sclerosis associated endogenous retrovirus in multiple sclerosis patients - A twelve month follow-up.

GNbAC1 is a humanized monoclonal antibody targeting MSRV-Env, an endogenous retroviral protein, which is expressed in multiple sclerosis (MS) lesions, is pro-inflammatory and inhibits oligodendrocyte precursor cell differentiation. This paper describes the open-label extension up to 12months of a trial testing GNbAC1 in 10 MS patients at 2 and 6mg/kg. The primary objective was to assess GNbAC1 safety, and other objectives were pharmacokinetic and pharmacodynamic assessments. During the extended study, no safety issues occurred in the 8 remaining patients. No anti-GNbAC1 antibodies were detected. GNbAC1 appears well tolerated.

Multicontrast connectometry: A new tool to assess cerebellum alterations in early relapsing-remitting multiple sclerosis.

BACKGROUND: Cerebellar pathology occurs in late multiple sclerosis (MS) but little is known about cerebellar changes during early disease stages. In this study, we propose a new multicontrast "connectometry" approach to assess the structural and functional integrity of cerebellar networks and connectivity in early MS. METHODS: We used diffusion spectrum and resting-state functional MRI (rs-fMRI) to establish the structural and functional cerebellar connectomes in 28 early relapsing-remitting MS patients and 16 healthy controls (HC). We performed multicontrast "connectometry" by quantifying multiple MRI parameters along the structural tracts (generalized fractional anisotropy-GFA, T1/T2 relaxation times and magnetization transfer ratio) and functional connectivity measures. Subsequently, we assessed multivariate differences in local connections and network properties between MS and HC subjects; finally, we correlated detected alterations with lesion load, disease duration, and clinical scores. RESULTS: In MS patients, a subset of structural connections showed quantitative MRI changes suggesting loss of axonal microstructure and integrity (increased T1 and decreased GFA, P < 0.05). These alterations highly correlated with motor, memory and attention in patients, but were independent of cerebellar lesion load and disease duration. Neither network organization nor rs-fMRI abnormalities were observed at this early stage. CONCLUSION: Multicontrast cerebellar connectometry revealed subtle cerebellar alterations in MS patients, which were independent of conventional disease markers and highly correlated with patient function. Future work should assess the prognostic value of the observed damage. Hum Brain Mapp 36:1609-1619, 2015. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.

De la societat d'origen a la societat d'acollida: una aproximació als processos migratoris de les dones marroquines i dominicanes.

L'article exposa la primera part d'una investigació de dos anys i mig de durada, subvencionada per l'Institut de la Dona (Ministeri de Treball i Afers Socials), sobre la migració femenina a l'estat espanyol, centrada en les comunitats marroquines i dominicanes. L'objectiu que es pretenia era conèixer els processos migratoris d'aquestes dones, comprendre'ls, identificar canvis i pèrdues i aixecar barreres, formulant propostes realistes que contribuïssin a suavitzar els futurs processos migratoris d'altres dones. La metodologia seguida, de caràcter qualitatiu, combina la consulta d'informació amb un treball d'enquesta en el qual es va entrevistar a sis dones d'aquestes dues comunitats, considerades com «informants clau o expertes», atès el seu temps de permanència a la societat d'acollida, la reflexió realitzada sobre la seva pròpia experiència vital i la seva labor i participació en associacions, centres o organitzacions de la societat d'acollida que treballen per facilitar l'experiència de la migració. Els límits i les oportunitats dins de la societat d'acollida, el canvi en els espais de relació i les pràctiques solidàries que estableixen, juntament amb les propostes que realitzen les mateixes protagonistes, són alguns dels principals resultats d'aquesta investigació.

Els prats de l'alianÇa Xerobromion als Pirineus Catalans

En este trabajo se intenta dar una visión sintética de las comunidades de la alianza Xerobromion conocidas hasta el momento de los Pirineos catalanes. Se distinguen en dicho territorio nueve asociaciones distintas, cinco de ellas ya descritas con anterioridad (Koelerio-Avenuletum mirandanae, Achilleo-Dichanthietum ischaemi,. Teucrio (pyrenaici )-Brometum, Lino (viscosi)-Brometum, Koelerio-Globularietum punctatae) y las cuatro restantes propuestas como nuevas (Cleistogeno-Dichanthietum ischaemi , Teucrio (montani )-Avenuletum mirandanae, Adonido-Brometum e Irido (germanici)-Brometum). De todas ellas, y más especialmente de estas últimas, se hacen comentarios relativos a su estructura, composición florística, ecología y distribución. Además de las tablas de inventarios correspondientes a cada una de las nuevas asociaciones, se ha elaborado una tabla sintética que agrupa el total de las comunidades consideradas.

Interleukin-22 is increased in multiple sclerosis patients and targets astrocytes.

BACKGROUND: Increasing evidences link T helper 17 (Th17) cells with multiple sclerosis (MS). In this context, interleukin-22 (IL-22), a Th17-linked cytokine, has been implicated in blood brain barrier breakdown and lymphocyte infiltration. Furthermore, polymorphism between MS patients and controls has been recently described in the gene coding for IL-22 binding protein (IL-22BP). Here, we aimed to better characterize IL-22 in the context of MS. METHODS: IL-22 and IL-22BP expressions were assessed by ELISA and qPCR in the following compartments of MS patients and control subjects: (1) the serum, (2) the cerebrospinal fluid, and (3) immune cells of peripheral blood. Identification of the IL-22 receptor subunit, IL-22R1, was performed by immunohistochemistry and immunofluorescence in human brain tissues and human primary astrocytes. The role of IL-22 on human primary astrocytes was evaluated using 7-AAD and annexin V, markers of cell viability and apoptosis, respectively. RESULTS: In a cohort of 141 MS patients and healthy control (HC) subjects, we found that serum levels of IL-22 were significantly higher in relapsing MS patients than in HC but also remitting and progressive MS patients. Monocytes and monocyte-derived dendritic cells contained an enhanced expression of mRNA coding for IL-22BP as compared to HC. Using immunohistochemistry and confocal microscopy, we found that IL-22 and its receptor were detected on astrocytes of brain tissues from both control subjects and MS patients, although in the latter, the expression was higher around blood vessels and in MS plaques. Cytometry-based functional assays revealed that addition of IL-22 improved the survival of human primary astrocytes. Furthermore, tumor necrosis factor α-treated astrocytes had a better long-term survival capacity upon IL-22 co-treatment. This protective effect of IL-22 seemed to be conferred, at least partially, by a decreased apoptosis. CONCLUSIONS: We show that (1) there is a dysregulation in the expression of IL-22 and its antagonist, IL-22BP, in MS patients, (2) IL-22 targets specifically astrocytes in the human brain, and (3) this cytokine confers an increased survival of the latter cells.

Solution equilibria of cytosine- and guanine-rich sequences near the promoter region of the n-myc gene that contain stable hairpins within lateral loops

Cytosine-and guanine-rich regions of DNA are capable of forming complex structures named i-motifs and G-quadruplexes, respectively. In the present study the solution equilibria at nearly physiological conditions of a 34 -bases long cytosine-rich sequence and its complementary guanin e-rich strand corresponding to the first intron of the n-mycgene were studied. Both sequences , not yet studied, contain a 12 - base tract capable of forming stable hairpins inside the i-motif and G-quadruplex structures, respectively ...

Sota terra: excavant als escenaris de la Batalla de l'Ebre. Televisió de Catalunya, 14 de juny de 2010

Sembla que donar a conèixer l"arqueologia com a disciplina amb metodologia científica i caràcter professional no sigui una tasca fàcil. Vèncer la idea que es ven en pel·lícules de l"estil d"Indiana Jones implica que cal fer una tasca de difusió de la disciplina cap al gran públic, mostrant les diferents cares que té avui dia de forma didàctica, entretinguda i rigorosa. En un principi la idea del programa Sota Terra, emès per TV3 entre el juny i el setembre del 2010, era precisament aquesta. Tal i com ho afirmen els responsables a la plana web del programa:"Hi ha diversió, humor, aventura i rigor. Per l"ordre que es vulgui". En realitat, però, veurem que alguns elements no són tan clars, com a mínim en el capítol que ressenyem: Excavant als escenaris de la Batalla de l"Ebre, emès el 14 de juny del 2010.

Conversa amb Th. S. Popkewitz: els ensenyants i la reforma de la formació del professorat als EUA, professionalització i poder

La meva hipòtesi és que els supòsits socials i epistemològics que s'han incorporat a les reformes nord-americanes de formació del profes.sorat tendeixen a mistificar la complexitat social i política de I'escolarització i a descontextualitzar les profundes qüestions sobre el poder i el coneixement a I'ensenyament. Les regles, els programes de recerca, els informes de les administracions estan expressats en els termes més humanistes i progressistes possibles. Pretenen portar-nos a tots la democracia, generar un creixement económic i una renovació cultural, i també promoure el desenvolupament individual. Peró a través del recorregut deis somnis i la retórica progressista hom pot observar la creació de tecnologies que s'internalitzen i organitzen la vida quotidiana, Ilurs esperances i anhels. Th .. S. Popkewitz (1993)

Notes breus (flora). Elatine brochonii Clavaud als Paisos Catalans = Elatine brochonii Clavaud in Catalan Countries

Nota breu de flora sobre la presència de Elatine brochonii Clavaud, recol·lectada a les depressions inundables de terrenys granítics de l''Alt Empordà (DG 98 i DG 99)

Aportació al coneixement de la distribució d’anostracis i notostracis (Crustacea: Branchiopoda) als Països Catalans

Triops cancriformis, Chirocephalus diaphanus, Branchipus schaefferi and Tanymastix stagnalis are recorded in several new localities of Iberian Peninsula. A literature review of the previous localities is done. It is described the characteristics of the habitats in those that the four species have been located. This paper extends the geographic and altitudinal distribution range of T. stagnalis in the Iberian Peninsula. A reduction of T. cancriformis populations has been detected in rice fields where they were abundant. A significant number oflocalities are inside or near protected areas, so it is important a sensitivity in the management of these areas for the conservation of temporary waters. A better knowledge of the distribution of these species is the basis for a necessary and efficient species and habitat protection

"Als estudiants. Recepta" o la vitalitat de la poesia satírica de tema estudiantil al seminari de Vic a mitjans segle XIX

Sobre la poesia juvenil de clar to satíric, de Jacint Verdaguer i que va escriure al seminari