A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Verificación del impacto de la educación sexual en adolescentes en la consulta externa de dos IPS de Bogotá

En este estudio se realizó una encuesta con el fin de evidenciar el conocimiento y la práctica de la Educación Sexual en adolescentes que acudieron al servicio de consulta externa de Medicina General en dos Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud (IPS) de la ciudad de Bogotá, una de régimen contributivo y otra de régimen subsidiado. Se realizó un estudio observacional, descriptivo, de corte transversal, a 100 adolescentes, mujeres y hombres, a través de la aplicación de un instrumento prediseñado con un contenido de 17 preguntas donde se indagó acerca de: planificación familiar, conducta sexual, educación sexual, embarazo adolescente y conductas de riesgo en adolescentes. En relación al régimen de aseguramiento en salud que tenían los adolescentes, las diferencias encontradas en sus respuestas fueron a nivel de: educación sexual recibida, acceso a los servicios de planificación familiar de las Empresas Promotoras de Salud (EPS), presencia de embarazo adolescente y consumo de alcohol asociado a la práctica de relaciones sexuales. Tras el análisis de la información obtenida con la aplicación de la encuesta, se concluye que es indispensable crear en las instituciones educativas públicas y privadas de la ciudad de Bogotá, una nueva herramienta metodológica a través de la cual se realice promoción de la salud y refuerzo de prácticas protectoras en educación sexual para adolescentes, pues persiste desconocimiento de la misma.

How can strategic philanthropy contribute to innovation for companies

This investigation proposes to explore the existing link between a strategic conception of philanthropy and innovation. Indeed, the nature of the research question relies on an unexplored field in the CSR and Innovation management academic literature. It starts with the interest to know which the benefits are for a firm encouraged to invest strategically in philanthropy. In this regard, the analysis contributes in fitting this gap by following different objectives in an exploratory perspective. Throughout the research it will be analyzed the concept and the current and past contributions on the different branches of innovation (product innovation, managerial innovation, technological innovation), to accentuate the relation between an accurate strategic approach to philanthropy and the impact on the organizational value. Indeed, analyzing philanthropic innovation may provide insights about business opportunities and notions related to social investments and profit. That aspect includes the link between those strategic decisions that a firm can use to maximize those investments as it was part of their core business. It also proves the existing link between CSR and innovation, and the possibilities that the enterprises have towards this subject.

Plan de empresa PS Smoothies

PS Smoothies es una empresa de sociedad anónima simplificada que se dedicará a la comercialización y producción de bebidas, específicamente batidos a base de frutas naturales, comenzando a realizar sus actividades en Junio 2015. Estos batidos se entregarán en un punto de venta semi-estacionario que se ubicará de la carrera 5 a la 11, y de la calle 18 a la 101 de la ciudad de Bogotá. La ambientación del lugar estará basada en el concepto de la fauna y flora colombiana. Para iniciar la empresa se requiere de una inversión inicial por valor de $ 29’535.790 millones de pesos, la cual se recupera al tercer año de actividad. El portafolio de productos manejará solo la línea de Smoothies, los cuales serán elaborados con materias primas e insumos de excelente calidad, naturales y nutritivos, que aportan al consumidor vitaminas esenciales para mantener una buena salud. Al cabo de cumplir el primer año de operación la empresa alcanzará su punto de equilibrio, el cual se fijó en $132’601.368 millones de pesos al año. En el primer año de operación se obtiene utilidad por $7’312.780 millones de pesos y una tasa interna de retorno (TIR) del 20,65% EA. Para el tercer año se espera un crecimiento en ventas respecto al segundo año de un 7,35% y una utilidad de 19’928.523 millones de pesos.

Identificación y descripción de las características de un líder global

El liderazgo ha sido definido de diferentes maneras por cientos de autores debido al contexto en el que estudian este concepto. Ninguna de estas definiciones es errónea pero algunas han tomado mayor importancia debido a los diferentes factores que enfrenta la sociedad. Desde hace unos años los países se han abierto a diferentes mercados lo cual les ha permitido eliminar las barreras políticas, económicas y culturales existentes. Esto ha llevado a que los líderes deban evaluar la nueva forma de dirigir y direccionar las organizaciones. Este es tan solo uno de los ejemplos que han llevado a modificar el concepto de liderazgo, añadiendo los nuevos retos a los que se ven enfrentados los líderes. En este trabajo de grado se estudia el que se considera uno de los mayores retos de los siglos XX y XXI: la globalización. Este fenómeno ha acercado al mundo a través del intercambio de información, de bienes, de servicios, de conocimientos y sobre todo de cultura. Esto se ha logrado a través de nuevas tecnologías, nuevos servicios de comunicación y transporte, de la ciencia y los avances de la industria. El nuevo líder debe romper la barrera nacional y abrirse a mercados extranjeros, para esto debe contar con ciertas características que le permitirán entender los diferentes mercados y a las personas que se encuentran en este. En este trabajo se identifican las que se consideran las principales características de un líder global; estas son el resultado de la investigación de diferentes autores y estudios.

Labour market, international trade, and unemployment in a less developed country

This paper constructs a trade general equilibrium model for a less developed country with three sectors. One is the informal and un-tradable sector characterized by áexible wages, while the other two sectors are tradable, export and import sectors. The model imposes a binding minimum wage over the unskilled labour and e¢ cient wage distortions on the skilled labour. Comparative statics is driven to analyze the e§ects on the labour market as consequence of opening the economy, raising the minimum wage and the introduction of an augmenting productivity in the export sector.

Fatiga Laríngea: efectos del uso prolongado de la voz

La voz como herramienta de trabajo de los docentes, puede afectarse por su uso prolongado, abuso o conductas de mal uso, que desencadenan limitaciones funcionales de origen laboral. Uno de los síntomas más frecuentes de quienes usan masivamente su voz con fines ocupacionales es la fatiga laríngea (FL), o cansancio vocal por debilitamiento muscular. El presente estudio quasiexperimental longitudinal pre- postest evaluó el efecto que el uso de la voz, analizando variables sociodemográficas, de salud y trabajo, los estilos de vida y los factores de riesgo ocupacionales, pero principalmente el efecto que produce el uso prolongado de la voz sobre las variables físico acústicas después de un día de trabajo, en 99 docentes de una institución de educación superior en Colombia, en comparación con trabajadores con menor uso vocal. Se aplicó un cuestionario de sintomatología vocal para controlar los sesgos, se le tomaron grabaciones pre y post jornada a cada trabajador con el software Speech Analizer® y se reportaron los cambios subjetivos tras un día de trabajo a cada trabajador. Fueron hallados cambios en las variables físico – acústicas como efecto del uso prolongado de la voz después de un día de trabajo en los dos grupos de participantes, en cuyo caso el efecto fue más significativo en los docentes que en los administrativos – no docentes. El riesgo de presentar trastornos de la voz se asoció directamente con la exposición a factores de riesgo ocupacionales y aquellos asociados a condiciones de salud y al estilo de vida de los individuos, cuyas consecuencias fueron mayores para el grupo de docentes; dado que al ser la voz su principal herramienta de trabajo, el uso fue mayor y asimismo la probabilidad de desencadenar sintomatología vocal, derivada de la fatiga laríngea. La variable de fo promedio para la fonación sostenida de la vocal /a/, que representa una sonido neutro en tonalidad o el tono habitual, mostró diferencias significativas entre grupos (p=0,048). Para este caso, el grupo de docentes registró un aumento de la fo en el postest en comparación con un cambio no significativo para el grupo de administrativos luego del uso prolongado de la voz. En consecuencia, hubo diferencias en el valor registrado para la máxima fo (p =0,025), mínima fo (p=0,011) y el rango de fo (p=0,012) en la emisión sostenida de la vocal /a/. Para el caso del grupo de administrativos, las diferencias significativas estuvieron dadas por la disminución de la fo, rango y máxima y mínima frecuencia en las tres vocales (/a/, /i/, /o/) en contraste con lo ocurrido para el grupo de docentes. En la intensidad de la voz fueron encontradas también diferencias significativas entre grupos (p=0,001) con un decrecimiento del volumen en el postest, tanto promedio como mínimo, máximo y rango de la intensidad, en la fonación sostenida de la vocal /a/ para el grupo de docentes; ninguna significancia estadística fue hallada en el grupo de administrativos para estas variables. Se demostró a través de mediciones objetivas y resultados verificables, el fenómeno de la fatiga laríngea, asociados a los efectos que se presentan tras la demanda vocal continua, discriminando el impacto, entre las variables de cargo y género.

Análisis de la influencia del conflicto armado de la República Federal Democrática de Nepal en su relación con China e India. Periodo 1996 - 2012

El interés de esta monografía es evaluar la influencia del conflicto armado nepalí sobre las relaciones de Nepal con India y China. Se analiza y se explica como un conflicto armado interno puede influir desde sus causas, desarrollo y desenlace en las relaciones regionales y bilaterales de un país con sus vecinos. El presente texto pretende probar que la guerra civil de Nepal influyo positivamente en sus relaciones con India y China, planteando al país nepalí como un escenario en disputa entre estas dos potencias emergentes. Mediante el Realismo Estructural de Keneth Watlz se evaluaran las lógicas y los patrones de cambio que puedan modificar el sistema conformado por Nepal, China e India, para posteriormente examinar los cambios reales o parciales que sufrieron las relaciones de estos países al termino del conflicto armado.

La gestión colectiva: Una estrategia para las holdings. Estudio comparativo entre derecho francés y derecho colombiano

Originalmente presentada en francés como proyecto de grado para la Maestría en Derecho Bancario y Financiero de la Universidad de Estrasburgo, la presente monografía tiene por objetivo analizar la Gestión Colectiva como estrategia para las Holdings. La Gestión Colectiva es un término francés empleado para designar al intermediario financiero que convierte el ahorro individual en portafolios colectivos. En Colombia, la Gestión Colectiva es conocida como Carteras Colectivas o Fondos de Inversión Colectiva, (su nombre más reciente). Este vehículo financiero, es en cierto modo una democratización de las finanzas, ya que canaliza el ahorro de la población hacia las principales industrias, permitiendo que las empresas hagan del ahorro individual una fuente de financiación para sus proyectos, y que la mayor parte de la población tenga acceso a las finanzas. Es por esto, que el tema frecuentemente es abordado desde el punto de vista de la protección a los inversionistas y no, desde los vehículos que prestan dicho servicio. Sin embargo, la presente Monografía estudia la Gestión Colectiva como una posible estrategia para las Holdings, analizando desde este punto de vista, la pertinencia de implementar la Gestión Colectiva como estrategia para reunir fondos para las Holdings. De ahí que el derecho comparado sea de gran ayuda para comprender si dicha estrategia es viable en todos los países en general o si, por el contrario, como lo vemos en Derecho Bancario, unos países sean más favorables que otros. El presente, es un estudio multidisciplinario en el cual se tienen en cuenta variables de tipo legal, económico y político, y se implementan teorías económicas aplicables al estudio del Derecho como Law & Economics. En una primera parte nos centramos en un análisis comparado de las legislaciones de dos países con niveles de desarrollo diferente, a saber, Francia y Colombia. Y, en la segunda parte analizamos el rol de la Gestión Colectiva en las Holdings, así como sus ventajas y desventajas según la legislación aplicable.

International relations 1919-1991 : GCSE history

Es un recurso escrito para estudiantes de historia de la etapa 4 (Key stage 4) del curriculo nacional inglés, que preparan el General Certificate Secondary Education (GCSE). Contiene diez unidades, cada una de las cuales incluye notas para el profesor, una ó varias páginas de recursos que pueden fotocopiarse y están destinados a reforzar la comprensión de la materia, seguidas de hojas de actividades que ayudan a los alumnos a un fácil acceso a la información histórica y a la preparación del examen y, por último, fichas de evaluación. Se acompaña de un CD-ROM con el mismo contenido que el del libro, pero con los recursos y hojas de evaluación adaptables a las distintas capacidades de los alumnos.

Desmuntant el Dr. Jones: Didàctica de la prehistòria i l’Arqueòdrom CAMPUS-UIB

1.Este artículo es parte de la transferencia de conocimientos del proyecto de investigación. Vivir entre islas: paisajes insulares, conectividad y cultura material en las comunidades de las Islas Baleares durante la prehistoria reciente (2500-123 BC) (HAR2012-32620) financiado por el Ministerio de Economia y Competitividad. 2. ArqueoUIB (Departament de Ciències Històriques i Teoria de les Arts, UIB).

Toma de conciencia sobre los trastornos espec??ficos del lenguaje : la campa??a RALLI en Internet

Resumen en ingl??s

As bibliotecas na I República : do discurso político à visão dos intelectuais

Este trabalho visa contribuir para uma melhor compreensão da problemática das bibliotecas públicas durante o período da I República (1910-1926). Pretende-se, assim, apreender à luz do ideário educativo republicano, qual foi a visão doutrinária e as propostas para a criação e/ou reorganização das bibliotecas públicas apresentadas por parte do poder político e de distintos eruditos que pensaram e escreveram sobre esta temática. Neste sentido, a análise documental privilegiou como fontes principais, os diplomas legais considerados mais significativos e estruturantes para o sector bibliotecário, promulgados pelos governos republicanos, bem como os textos doutrinários versados em artigos e ensaios escritos por Raul Proença, António de Bettencourt Ataíde e António Ferrão, os quais deram um importante contributo para a dinamização desta área. O trabalho está organizado em três capítulos: no primeiro, procedemos a uma breve abordagem do contexto político e histórico que favoreceu o desenvolvimento das bibliotecas públicas; no segundo, centramo-nos na análise de legislação referente às bibliotecas Eruditas, Populares e Móveis e, no terceiro, procuramos sinalizar as principais temáticas que mobilizaram os autores acima referidos em torno das Bibliotecas. As bibliotecas públicas, nas suas diferentes tipologias, deveriam constituir-se como espaços complementares à escola, ao serviço da instrução e da cultura, facilitando o acesso ao livro, ao saber, à informação e ao conhecimento e, deste modo, contribuírem para elevar o nível de Educação de todos os cidadãos.

Diversidade cultural e democracia

Trata-se de reflectir sobre a livre convivência multicultural, em todas as suas formas, mesmo as socialmente mais intensas, num memso espaço públlico, onde o Estado laico garanta diversidade, igualdade e liberdade de ritos sociais no plano da sociedade civil. Esta é uma questão vital em tempos de globalização e de migração generalizada de pessoas, culturas e processos numa só sociedade de fenómenos intensos de miscigenação cultural, nos seus diversos patamares. Pode uma sociedade democrática garantir equilíbrios, igualdade e liberdade lá onde convivem visões de mundo e ritos sociais aparentemente contrastantes? De que modo? Com que instrumentos políticos é possível regular esta multiculturalidade? E nesta vasta multiculturalidade existirá um mesmo fio condutor que a remeta à unicidade fundamental da existência humana nos seus nexos vitais primordiais?

The School of Museology Celje: regular, continuous, topical, quality form of education

At the School of Museology, a project with ten years of tradition, we carry out module-based programmes to educate and qualify different target audiences working in the filed of cultural heritage. Our development and realization of educational programmes and training courses directed at practical applicability, including life-long learning of adults, topic complementarity with related professional and scientific fields, connection with universities offering undergraduate and postgraduate studies of heritages, promotion of theoretical museological discourses raising awareness of the meaning of cultural heritage, firm placement in an international network of related institutions and promotion of international relations with special emphasis on neighbouring countries. We encourage project partnership and cooperate with different domestic and foreign associates in forming and carrying out programmes.