Doenças lisossomais de sobrecarga em Portugal: 10 anos de experiência em estudos moleculares no INSA (2006-2016)

As Doenças Lisososomais de Sobrecarga (DLS) são um grupo de mais de 50 doenças hereditárias do metabolismo, sendo a maioria causada por defeitos em enzimas lisossomais específicas. A característica distintiva das DLS é a acumulação lisossomal do(s) substrato(s) não degradado(s), bem como a acumulação de outro material secundariamente à disfunção lisossomal. A apresentação clínica destas patologias é bastante heterogénea, variando desde formas pré-natais, até apresentações infantis ou na idade adulta, sendo frequente a presença de atraso psicomotor e neurodegeneração progressiva. Neste artigo são apresentados os resultados de vários estudos de caracterização molecular efetuados ao longo da última década (2006-2016) em doentes portugueses com as seguintes DLS: Mucopolissacaridose II, Mucopolissacaridose IIIA, Mucopolissacaridose IIIB, Mucopolissacaridose IIIC, Sialidose, Galactosialidose, Gangliosidose GM1, Mucolipidose II alfa/beta, Mucolipidose III alfa/beta, Mucolipidose III gama e Doença de Unverricht-Lundborg. De um modo geral, estes trabalhos permitiram conhecer as variações genéticas associadas a estas DLS, analisar a sua distribuição na população portuguesa e compreender o seu papel na forma de apresentação clínica destas patologias.

Rastreio neonatal da homocistinúria clássica revela uma elevada frequência da deficiência em MAT I/III na Península Ibérica

A homocistinúria devida à deficiência da enzima cistationina -sintetase ou “homocistinúria clássica” é uma doença metabólica rara (1/344 000 RN), de transmissão autossómica recessiva e caracterizada por elevada heterogeneidade clínica, que frequentemente contribui para o diagnóstico tardio. Existe tratamento efetivo, se instituído antes de se instalarem sintomas irreversíveis, pelo que tem sido incluída num número considerável de programas de rastreio neonatal. O rastreio baseia-se na determinação dos níveis plasmáticos de metionina, por espectrometria de massa em tandem (ms/ms), mas conduz à identificação de muitos casos falsos-positivos, portadores de uma condição com significado clínico não completamente esclarecido, a deficiência em metionina adenosiltransferase (MAT I/III). Ambas as condições são rastreadas na Galiza e em Portugal desde 2000 e 2004, respetivamente. Desde então, foram identificados três doentes com homocistinúria clássica e 44 doentes com deficiência em MAT I/III. Uma forma dominante, e aparentemente benigna, desta última condição, associada à mutação p.R264H, parece ser muito frequente na Península Ibérica. A implementação de um teste de segunda linha, consistindo na determinação da homocisteína total, permitiria reduzir consideravelmente o número de RN identificados com deficiência em MAT I/III e melhorar a especificidade e valor positivo preditivo do rastreio da homocistinúria clássica.

Doenças mitocondriais: síndrome da depleção do mtDNA

As citopatias mitocondriais constituem um importante grupo de doenças metabólicas de expressão clínica heterogénea, para as quais não existe uma terapia eficaz. A maioria destas doenças é causada por uma disfunção ao nível da fosforilação oxidativa (OXPHOS), originando consequentemente uma deficiente produção de energia. O correto funcionamento da OXPHOS resulta de uma interação coordenada entre o genoma nuclear e mitocondrial. Assim, as doenças mitocondriais podem ser causadas por defeitos moleculares no genoma mitocondrial, no nuclear, ou em ambos, originando as doenças da comunicação intergenómica, que resultam na perda ou na instabilidade do DNA mitocondrial (mtDNA), e podem causar quer deleções múltiplas, quer depleção do genoma mitocondrial. A síndrome da depleção do mtDNA constitui um grupo de doenças raras, autossómicas recessivas, que se manifestam maioritariamente após o nascimento, causando a morte de muitos doentes durante a infância ou início da adolescência devido a uma redução acentuada do número de cópias do mtDNA. Trata-se de uma síndrome fenotipicamente heterogénea, apresentando-se sob três apresentações clínicas: hepatocerebral, miopática e encefalomiopática. A caracterização molecular destes doentes é importante não só para permitir a realização de aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal adequados, mas também para melhorar a compreensão da fisiopatologia da doença e as opções terapêuticas.

Dor abdominal aguda como apresentação de porfirias

As porfirias são um grupo de oito doenças metabólicas raras, em resultado de uma deficiência enzimática em cada uma das oito enzimas envolvidas na biossíntese do grupo heme. São doenças maioritariamente hereditárias, mas podem também ser adquiridas aquando da exposição a certos fatores ambientais e/ou patológicos. Estes fatores externos, denominados de porfirinogénicos também têm um papel preponderante no diagnóstico das porfirias, uma vez que mimetizam os sintomas clínicos de um ataque agudo de porfiria, contribuindo para subestimar esta doença, levando a um atraso no diagnóstico e diminuído o sucesso do prognóstico. Os ataques agudos de porfiria, nomeadamente na porfiria aguda intermitente, porfiria variegata, coproporfiria hereditária, e deficiência da desidratase do ácido delta-aminolevulínico, apesar de serem doenças multissistémicas, têm em comum como apresentação clínica, a dor abdominal aguda. A pesquisa de porfobilinogénio (PBG) na urina, através da realização do teste de Hoesch, é uma forma rápida e fácil de excluir a suspeita clínica de porfiria. Pretendemos com este trabalho, alertar para a necessidade de um diagnóstico laboratorial atempado, que pela sua simplicidade poderá descartar ou confirmar se a dor abdominal aguda, tão frequente nas urgências hospitalares, será ou não uma manifestação clínica de um ataque agudo de porfiria. Este estudo contribuirá não só para aumentar o nosso conhecimento acerca destas doenças, como também permitirá uma melhor compreensão dos mecanismos de patogenicidade das porfirias, o qual ainda permanece pouco conhecido.

Metodologia caso-controle em epidemiologia de doenças cardiovasculares: II - Análise de dados

A larga difusão, nos últimos anos, de softwares estatísticos indicados para análises multivariadas, aliada à facilidade de seu manuseio, poderá conduzir os usuários à obtenção de estimativas enganosas caso não se conheçam os pressupostos teóricos necessários para o emprego destas técnicas. Com o propósito de se destacar alguns desses pressupostos, apresentam-se as etapas executadas para a análise dos dados de um estudo caso-controle, conduzido no Município de São Paulo, entre março de 1993 e fevereiro de 1994, cujo objetivo foi testar a associação do diabetes mellitus com a doença isquêmica do coração após o ajustamento para possíveis variáveis de confusão e/ou modificadoras de efeito. Para uma melhor visualização didática desses pressupostos metodológicos são destacadas quatro etapas fundamentais durante a fase de análise dos dados: a) construção do banco de dados; b) cálculo do poder estatístico; c) categorização e codificação das variáveis e d) a escolha do modelo de regressão logística multivariada.

Diagnóstico molecular de cancros hereditários por sequenciação de nova geração: cancro da mama e cancro colorretal

O cancro da mama e o cancro colorretal constituem duas das principais causas de morte a nível mundial. Entre 5 a 10% destes casos estão associados a variantes germinais/hereditárias em genes de suscetibilidade para cancro. O objetivo deste trabalho consistiu em validar a utilização da sequenciação de nova geração (NGS) para identificar variantes previamente detetadas pelo método de Sanger em diversos genes de suscetibilidade para cancro da mama e colorretal. Foram sequenciadas por NGS 64 amostras de DNA de utentes com suspeita clínica de predisposição hereditária para cancro da mama ou colorretal, utilizando o painel de sequenciação TruSight Cancer e a plataforma MiSeq (Illumina). Estas amostras tinham sido previamente sequenciadas pelo método de Sanger para os genes BRCA1, BRCA2, TP53, APC, MUTYH, MLH1, MSH2 e STK11. A análise bioinformática dos resultados foi realizada com os softwares MiSeq Reporter, VariantStudio, Isaac Enrichment (Illumina) e Integrative Genomics Viewer (Broad Institute). A NGS demonstrou elevada sensibilidade e especificidade analíticas para a deteção de variantes de sequência em 8 genes de suscetibilidade para cancro colorretal e da mama, uma vez que permitiu identificar a totalidade das 412 variantes (93 únicas, incluindo 27 variantes patogénicas) previamente detetadas pelo método de Sanger. A utilização de painéis de sequenciação de genes de predisposição para cancro por NGS vem possibilitar um diagnóstico molecular mais abrangente, rápido e custo-eficiente, relativamente às metodologias convencionais.

Estudo de dislipidemias familiares monogénicas raras

A dislipidemia é um distúrbio do perfil lipídico, seja por elevação ou diminuição de partículas lipídicas. O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão dos casos com dislipidemia rara em estudo no Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, apresentando os dados clínicos e moleculares mais relevantes. O perfil lipídico foi determinado para cada caso índex e familiares e o estudo molecular dos genes envolvidos foi realizado por amplificação por PCR e sequenciação de Sanger. Foram estudados, ou está em curso o estudo, de 14 casos índex com os seguintes diagnósticos clínicos: Deficiência familiar em lipoproteína lípase (3), Lipodistrofia familiar parcial de Dunningan Tipo 2 (1), Deficiência em lípase ácida lisossomal (3), Abeta/hipobetalipoproteinemia (2), Deficiência em HDL (1), Hipertrigliceridemia autossómica recessiva (3), Sitosterolemia (1). O fenótipo clínico de cada caso índex é variável dependendo de cada condição. Foi encontrada a causa genética da doença em 8/14 doentes, estando os restantes ainda em estudo. Doentes com as várias dislipidemias raras apresentadas têm um risco acrescido de ter outras doenças graves como pancreatite, doença cardiovascular ou complicações neurológicas e devem, por esta razão, ser identificados o mais precocemente possível, de forma a minimizar ou prevenir os efeitos nefastos destas condições.

Acidentes de trabalho em Barcelona (Espanha), no período de 1992-1993

INTRODUÇÃO: As estatísticas dos acidentes de trabalho, como qualquer outro sistema de notificação, devem servir de base para determinar prioridades e decidir quais medidas preventivas devem ser adotadas. Neste contexto, o objetivo do estudo é aprofundar a análise dos acidentes de trabalho através da utilização de técnicas estatísticas descritivas que permitam estabelecer a relação entre o número de acidentes de trabalho ocorridos em Barcelona (Espanha) e as variáveis tipo de acidente, setor econômico, tamanho da empresa e tipo de contrato. MÉTODO: Como fonte de dados foi utilizado o sistema de notificação de acidentes graves e mortais ocorridos na cidade de Barcelona (Espanha), entre 1992 e 1993. Foram examinados 848 registros de acidentes de trabalho em trabalhadores do sexo masculino e a partir desses dados efetuou-se uma análise mediante modelos log-lineares. RESULTADOS E CONCLUSÕES: Os resultados evidenciam que os acidentes traumáticos e o setor de construção têm uma associação positiva, verificada, da mesma forma, entre os acidentes de trânsito e o setor de serviços. Os acidentes traumáticos e de trânsito apresentaram uma associação com as pequenas empresas e os acidentes não traumáticos demonstraram associar-se com as grandes empresas. Verificou-se, ainda, associação entre os trabalhadores temporais e o setor da construção frente aos trabalhadores com contrato fixo, em que se constatou uma associação com os setores de indústria e de serviços. Foi verificada associação positiva entre os acidentes ocorridos com os trabalhadores temporais e as pequenas e médias empresas.

Tabagismo entre trabalhadores de empresa bancária

OBJETIVO: Descrever a prevalência de tabagismo e sua associação com outros fatores de risco para doenças crônicas entre funcionários dos centros de processamentos de serviços e comunicações de uma empresa bancária. MÉTODO: Estudo seccional de amostra aleatória simples de 647 funcionários, através de questionário auto-respondido no ambiente de trabalho. RESULTADOS: A prevalência de tabagismo foi de 29,5% (Intervalo de Confiança (IC) 95%: 27,5% a 31,5%), sendo 31,1% (IC 95%: 26,2% a 35,8%) entre homens e 27,8% (IC 95%: 22,6% a 32,9%) entre mulheres. O início do hábito ocorreu, em média, aos 17,6 anos entre os homens e 19,4 anos entre as mulheres. Observou-se alta prevalência de grandes fumantes entre homens e mulheres (53% e 42% respectivamente fumavam mais de 20 cigarros por dia). A freqüência de tabagismo foi maior nos mais velhos, nos divorciados separados e viúvos, nos hipertensos, naqueles que consumiam mais bebidas alcoólicas, e nos que não praticavam exercícios físicos. Comparados aos não-fumantes, os ex-fumantes eram mais velhos, consumiam mais bebidas alcoólicas e apresentavam maior freqüência de sobrepeso. CONCLUSÃO: A freqüência de tabagismo e de outros fatores de risco para as doenças crônicas, nesta categoria de trabalhadores, aponta para a necessidade de repensar estratégias das ações de saúde atualmente desenvolvidas. Oportunidades de intervenções preventivas mais eficazes e de menor custo podem estar sendo perdidas.

Percepção de exposição a cargas de trabalho e riscos de acidentes em Pelotas, RS (Brasil)

OBJETIVO: Investigar a associação entre a percepção de exposição às cargas de trabalho e o risco de acidentes. MÉTODOS: O delineamento do estudo foi o tipo de casos e controles. Os casos (n=264) incluíram os acidentes de trabalho típicos notificados no Instituto Nacional de Seguridade Social, de Pelotas, RS (Brasil), de janeiro a julho de 1996. Foram excluídos os óbitos (dois), os acidentes ocorridos na zona rural, e os que afastaram o trabalhador de suas atividades por menos de sete dias. Para cada caso foram selecionados três tipos de controles: um trabalhador da mesma empresa, um vizinho e um controle populacional. Os controles foram emparelhados com os casos por idade e sexo e precisavam ter vínculo empregatício formal e não ter sofrido acidente no último mês. Os dados foram analisados usando regressão logística condicional. RESULTADOS E CONCLUSÕES: Os trabalhadores que relatavam enfrentar situações de emergência, o trabalho em altura, perigo constante, ou ambientes ruidosos tinham cerca de duas vezes mais risco de acidentar-se. O trabalho em posições incômodas ou com esforço físico intenso aumentaram em 50% o risco de acidentes. As demais cargas de trabalho estudadas não se constituíram como fatores de risco para os acidentes. Os resultados foram ajustados para fatores de confusão.

Fatores associados à prova de trabalho de parto em primíparas com uma cesárea anterior

OBJETIVO: Identificar fatores médicos e não médicos associados à realização da prova de trabalho de parto na segunda gestação de primíparas com uma cesárea anterior. MÉTODOS: Estudo de caso-controle aninhado, com uma análise secundária de dados de um estudo de coorte retrospectivo previamente desenvolvido numa população de mulheres que deu à luz ao primeiro filho em Campinas, no ano de 1985. RESULTADOS: Os principais fatores que estiveram associados à realização da prova de trabalho de parto em 333 gestantes dentre as 1.352 secundigestas com uma cesárea anterior foram: renda familiar mensal inferior a 5 salários-mínimos, seguro-saúde pelo Sistema Único de Saúde, baixa idade materna, presença de rotura de membranas e ocorrência de trabalho de parto no primeiro parto. CONCLUSÃO: Os fatores socioeconômicos são fundamentalmente os principais determinantes da realização da prova de trabalho de parto em secundigestas, com uma cesárea anterior.

Anos de vida perdidos por mortalidade: um dos componentes da carga de doenças

OBJETIVO: Calculou-se a carga de doença devida à mortalidade, os anos de vida perdidos por "morte prematura" (AVP), nos Estados do Rio Grande do Sul e Santa Catarina, comparando alguns resultados com o Brasil. MÉTODOS: Baseou-se nos anos de vida ajustados em função da incapacidade (AVAI), indicador que agrega mortalidade e morbidade em uma medida global. As populações de estudo foram os óbitos de residentes nos Estados em 1994 e no Brasil em 1993. RESULTADOS: Embora a maior carga por mortalidade seja imposta por causas ligadas a um estágio mais avançado da transição epidemiológica, tanto o Rio Grande do Sul como Santa Catarina, mas principalmente o Brasil, sofrem importante carga por doenças do subdesenvolvimento. As lesões representam o segundo grupo nos Estados e terceiro no Brasil. CONCLUSÃO: O indicador permite comparar agravos de alta e baixa letalidade, sendo instrumento útil na gestão e controle social das políticas e ações de saúde.

Confiabilidade diagnóstica dos transtornos mentais da versão para cuidados primários da Classificação Internacional das Doenças

OBJETIVO: Avaliar a confiabilidade da versão para teste do capítulo V - "Transtornos Mentais e do Comportamento", da décima revisão da Classificação Internacional das Doenças, Versão para Cuidados Primários (CID -10 CP), preparado pela Divisão de Saúde Mental da Organização Mundial da Saúde (OMS). MÉTODOS: Durante os meses de setembro e outubro de 1994 foram treinados médicos gerais comunitários (MGC) da Secretaria da Saúde e do Meio Ambiente do Estado do Rio Grande do Sul, no uso da citada versão, preparada para teste de campo, conforme o delineamento proposto pela OMS. RESULTADOS: Os resultados referem-se ao estudo sobre concordância dos diagnósticos atribuídos por 9 duplas de MGC a 440 pacientes de primeira consulta. O Kappa de Cohen para Transtorno de Saúde Mental, presente ou ausente, foi de 0,79 (IC 95%: 0,69 -- 0,88). CONCLUSÃO: O uso da CID-10 CP dará maior especificidade às informações e permitirá maior comunicação entre as equipes de saúde em nível de cuidados primários.

Equivalência entre revisões da Classificação Internacional de Doenças: causas de morte

OBJETIVO: Avaliar a comparabilidade entre a causa básica e as causas múltiplas de morte codificadas segundo as regras e disposições correlatas da nona e da décima revisões da Classificação Internacional de Doenças. MÉTODOS: Os dados provieram de uma amostra sistemática de 3.313 declarações de óbito de falecidos residentes no Estado de São Paulo, no ano de 1992 (1,6% do total dos óbitos naquele ano). Os dados foram processados pelo sistema "Automated Classification of Medical Entities", incluindo códigos para todas as afecções mencionadas nos atestados médicos e a causa básica que havia sido avaliada e revista segundo as disposições da nona revisão. Todas as afecções foram recodificadas segundo as disposições da décima revisão e os códigos resultantes introduzidos no banco de dados original para seleção da causa básica pelo sistema de declarações de óbito de São Paulo. As tabulações das causas múltiplas de morte codificadas pela nona e pela décima revisões foram obtidas pelas versões respectivas do programa "Tabulador de Causas Múltiplas". A comparação das causas de morte foi realizada a partir dos capítulos de ambas as revisões da Classificação Internacional de Doenças. RESULTADOS/CONCLUSÕES: As mudanças mais importantes para as causas básicas, ocorridas nos capítulos I, III e VIII da nona revisão e nos correspondentes capítulos I, IV e X da décima revisão, devem-se ao deslocamento das mortes causadas pela doença devido ao vírus da imunodeficiência humana e pela preterição das pneumonias como causa de morte. Em relação às causas múltiplas de morte, verificou-se o aumento de menções de doenças respiratórias e a correspondente diminuição de menções incluídas no capítulo das afecções mal definidas, devido à recodificação da insuficiência respiratória.

Riscos no trabalho com andaimes

Os andaimes podem ser vistos como estruturas simples e de fácil utilização mas, na realidade, trata-se de uma estrutura complexa que, habitualmente, passa para segundo plano, comparativamente à importância dada às restantes actividades que compõem uma obra. A não existência de estudos técnicos, a falta de acompanhamento por responsáveis de segurança com formação específica sobre os riscos inerentes a este tipo de trabalho e o facto de os andaimes serem encarados como uma estrutura provisória de simples montagem, propicia a ocorrência de acidentes de trabalho que, na maioria dos casos, podia ser evitada. Daí que, nesta dissertação, se identifiquem os principais riscos associados a esta actividade e se apontem formas para os tentar evitar.