Genomic variation in recombination patterns : implications for disease and cancer

Durant la méiose, il se produit des échanges réciproques entre fragments de chromosomes homologues par recombinaison génétique. Les chromosomes parentaux ainsi modifiés donnent naissance à des gamètes uniques. En redistribuant les mutations génétiques pour générer de nouvelles combinaisons, ce processus est à l’origine de la diversité haplotypique dans la population. Dans cette thèse, je présente des résultats décrivant l’implication de la recombinaison méiotique dans les maladies chez l’humain. Premièrement, l'analyse statistique de données de génotypage de familles québécoises démontre une importante hétérogénéité individuelle et sexe-spécifique des taux de recombinaisons. Pour la première fois chez l’humain, nous avons observé que le taux de recombinaison maternel diminue avec l'âge de la mère, un phénomène potentiellement impliqué dans la régulation du taux d’aneuploïdie associé à l’âge maternel. Ensuite, grâce à l’analyse de données de séquençage d’exomes de patients atteints de leucémie et de ceux de leurs parents, nous avons découvert une localisation anormale des évènements de recombinaison chez les enfants leucémiques. Le gène PRDM9, principal déterminant de la localisation des recombinaisons chez l’humain, présente des formes alléliques rares dans ces familles. Finalement, en utilisant un large spectre de variants génétiques identifiés dans les transcriptomes d’individus Canadiens Français, nous avons étudié et comparé le fardeau génétique présent dans les régions génomiques à haut et à faible taux de recombinaison. Le fardeau génétique est substantiellement plus élevé dans les régions à faible taux de recombinaison et nous démontrons qu’au niveau individuel, ce fardeau varie selon la population humaine. Grâce à l’utilisation de données génomiques de pointe pour étudier la recombinaison dans des cohortes populationnelles et médicales, ce travail démontre de quelle façon la recombinaison peut affecter la santé des individus.

Neuron-Derived Semaphorin 3A is an Early Inducer of Vascular Permeability in Diabetic Retinopathy

La détérioration de la barrière hémato rétinienne et l'oedème maculaire consécutif est une manifestation cardinale de la rétinopathie diabétique (RD) et la caractéristique clinique la plus étroitement associée à la perte de la vue. Alors que l'oedème maculaire affecte plus de 25% des patients souffrant de diabète, les modalités de traitement actuellement disponibles tels que les corticostéroïdes administrés localement et les thérapies anti-VEGF récemment approuvés présentent plusieurs inconvénients. Bien que le lien entre une rupture de l’unité neuro-vasculaire et la pathogénèse de la RD ait récemment été établi, l’influence de la signalisation neuro-vasculaire sur la vasculopathie oculaire diabetique a jusqu’à présent reçu peu d’attention. Ici, à l’aide d’ètudes humaines et animales, nous fournissons la première preuve du rôle essentiel de la molécule de guidage neuronale classique Sémaphorine 3A dans l’instigation de la perméabilité vasculaire maculaire pathologique dans le diabète de type 1. L’étude de la dynamique d’expression de Sémaphorine 3A révèle que cette dernière est induite dans les phases précoces hyperglycèmiques du diabète dans la rétine neuronale et participe à la rupture initiale de la fonction de barrière endothéliale. En utilisant le modèle de souris streptozotocine pour simuler la rétinopathie diabétique humaine, nous avons démontré par une série d’approches analogue que la neutralisation de Sémaphorine 3A empêche de façon efficace une fuite vasculaire rétinienne. Nos résultats identifient une nouvelle cible thérapeutique pour l’oedème maculaire diabétique en plus de fournir d’autres preuves de communication neuro-vasculaire dans la pathogènese de la RD.

Aménagement intérieur des milieux de santé : exploration de trois approches théoriques

La présente étude concerne le rôle de l’aménagement intérieur dans les centres de santé, dans une perspective thérapeutique. Il s’agit d’une recherche théorique exploratoire. Le cadre théorique à l’intérieur duquel elle s’effectue comprend la Biopolitique de Michel Foucault, du Sens de cohérence d’Aaron Antonovsky, ainsi que de La théorie des environnements reconstituants de Kaplan & Kaplan. Chacune de ces approches vise à mieux saisir le problème de la thérapeutique dans son rapport avec la santé, ainsi qu’à dégager des éléments permettant d’enrichir et d’apporter un regard autre sur le thème à l’étude, à savoir, celui des environnements thérapeutiques. C’est ainsi que nous proposons six concepts que sont l’exclusion/l’isolement, le pouvoir, les interactions sociales, le soutien social, le plaisir et la réflexion. Une étude de cas effectuée au Centre de réadaptation Estrie vise à vérifier leur validité. Cet établissement, qui fait partie du Réseau de la santé et des services sociaux du Québec, est également un membre désigné du Réseau Planetree, dont la mission est vouée au développement de pratiques gestionnaires respectueuses de la dimension humaine dans les centres de santé. La qualité de l’environnement physique étant l’une des dix composantes du modèle promu par cette organisation, l’analyse, en vue de la validation ou du rejet des concepts issus du cadre théorique, concerne leur articulation dans le concret. Nous retenons des quatre concepts que sont les interactions sociales, le soutien social, le plaisir et la réflexion, qu’ils sont valides, et rejetons l’exclusion/isolement et le pouvoir. Des propositions de remplacement pour ces deux derniers sont soumises, soit, les limites/l’’intimité et l’emprise. La principale piste de sujet de recherches futures est le développement de la notion « d’accueil », où l’aménagement intérieur joue, à ce titre, un rôle dans les milieux de santé.

La collaboration entre l'oncogène E2A-PBX1 et Hoxa9 lors de l'induction de B-ALL implique l'activation de Flt3

La protéine de fusion E2A-PBX1 induit une leucémie lymphoblastique aigüe des cellules B pédiatrique chez l’humain. E2A-PBX1 possède de puissantes propriétés de trans-activation et peut se lier à l’ADN ainsi qu’aux protéines homéotiques (HOX) via des domaines conservés dans sa portion PBX1, ce qui suggère qu’une dérégulation des gènes cibles de HOX/PBX1 contribue à la leucémogénèse. Précédemment, Bijl et al. (2008) ont démontré que certains gènes Hox collaborent de manière oncogénique avec E2A-PBX1, et que ces interactions sont cellules-spécifiques et varient en fonction du gène Hox impliqué. Une mutagénèse d’insertion provirale suggère et supporte la collaboration des gènes Hoxa et E2A-PBX1 lors de la leucémogénèse des cellules B. La présence de ces interactions dans les cellules B et leur implication dans l’induction des B-ALL est pertinente pour la compréhension de la maladie humaine, et reste encore mal comprise. Notre étude démontre qu’Hoxa9 confère un avantage prolifératif aux cellules B E2A-PBX1. Des expériences de transplantation à l’aide de cellules B E2A-PBX1/Hoxa9 positives isolées de chimères de moelle osseuse démontrent qu’Hoxa9 collabore avec E2A-PBX1 en contribuant à la transformation oncogénique des cellules, et qu’Hoxa9 seul n’induit aucune transformation. Une analyse par Q-RT-PCR nous a permis de démontrer une forte inhibition de gènes spécifiques aux cellules B dans les leucémies co-exprimant Hoxa9 et E2A-PBX1, en plus d’une activation de Flt3, suggérant une inhibition de la différenciation des cellules B accompagnée d’une augmentation de la prolifération. De plus, la surexpression de Hoxa9 dans des cellules leucémiques de souris transgéniques E2A-PBX1, confère aussi un avantage prolifératif aux cellules in vitro, qui semblent être influencé par une augmentation de l’expression de Flt3 et Pdgfδ. En conclusion, nous démontrons pour la première fois à l’aide d’un modèle murin qu’Hoxa9 collabore avec E2A-PBX1 lors de la transformation oncogénique des cellules B et que la signalisation via Flt3 est impliquée, ce qui est potentiellement pertinent pour la maladie humaine.

Cohorte de patients avec le VIH/SIDA : échecs virologiques et effets de thérapies antirétrovirales sur la fonction rénale et l'hyperbilirubinémie

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux.

Entre ville complexe et projet urbain durable, l’exemple de l’Agence d’Écologie Urbaine de Barcelone.

Le projet urbain est une occasion de revitalisation locale et globale, à condition qu’il s’inscrive dans une vision écosystémique durable, réfléchie en amont et basée sur l’équilibre complexe et résilient de l’organisation humaine et naturelle. Or, la pratique demande des balises claires et quantifiables laissant peu de place à l’incertitude. Ainsi, comment opérationnaliser l’écologie urbaine, sans effectuer des simplifications réductionnistes ni rester bloqué par l’ampleur de la tâche? En tissant un fils conducteur entre le développement durable, la complexité, l’écologie urbaine et la ville durable, nous mettrons en perspective le processus élargi de projet urbain durable. Puis, sur la base de l’étude de cas de l’Agence d’Écologie Urbaine de Barcelone, nous suggérons que la vision écosystémique d’un contexte urbain peut être utilisée comme un modèle intentionnel de durabilité décliné en indicateurs et opérationnalisé à travers un processus itératif, intégrateur et multidisciplinaire de projet urbain durable.

Génération de résumés par abstraction

Cette thèse présente le résultat de plusieurs années de recherche dans le domaine de la génération automatique de résumés. Trois contributions majeures, présentées sous la forme d'articles publiés ou soumis pour publication, en forment le coeur. Elles retracent un cheminement qui part des méthodes par extraction en résumé jusqu'aux méthodes par abstraction. L'expérience HexTac, sujet du premier article, a d'abord été menée pour évaluer le niveau de performance des êtres humains dans la rédaction de résumés par extraction de phrases. Les résultats montrent un écart important entre la performance humaine sous la contrainte d'extraire des phrases du texte source par rapport à la rédaction de résumés sans contrainte. Cette limite à la rédaction de résumés par extraction de phrases, observée empiriquement, démontre l'intérêt de développer d'autres approches automatiques pour le résumé. Nous avons ensuite développé un premier système selon l'approche Fully Abstractive Summarization, qui se situe dans la catégorie des approches semi-extractives, comme la compression de phrases et la fusion de phrases. Le développement et l'évaluation du système, décrits dans le second article, ont permis de constater le grand défi de générer un résumé facile à lire sans faire de l'extraction de phrases. Dans cette approche, le niveau de compréhension du contenu du texte source demeure insuffisant pour guider le processus de sélection du contenu pour le résumé, comme dans les approches par extraction de phrases. Enfin, l'approche par abstraction basée sur des connaissances nommée K-BABS est proposée dans un troisième article. Un repérage des éléments d'information pertinents est effectué, menant directement à la génération de phrases pour le résumé. Cette approche a été implémentée dans le système ABSUM, qui produit des résumés très courts mais riches en contenu. Ils ont été évalués selon les standards d'aujourd'hui et cette évaluation montre que des résumés hybrides formés à la fois de la sortie d'ABSUM et de phrases extraites ont un contenu informatif significativement plus élevé qu'un système provenant de l'état de l'art en extraction de phrases.

La chose en soi comme concept «critique» : le problème de la limitation de la connaissance dans la Critique de la raison pure de Kant

Dans ce mémoire, nous nous proposons de montrer que le concept kantien de chose en soi est à la fois un concept métaphysique et un concept critique. En ce sens, la chose en soi doit être comprise comme un objet transcendantal réel qui existe à titre de cause des phénomènes. Si, contrairement à ce que soutenaient F.H. Jacobi (1787) et G.E. Schulze (1791), cela ne suppose pas de sortir du criticisme, c'est qu'une telle affirmation prend la forme d'une connaissance analogique qui respecte les limites de la connaissance humaine. De fait, la connaissance analogique permet de pointer en direction de quelque chose dont la nature (Beschaffenheit) peut demeurer problématique, tout en permettant d'affirmer son existence (Dasein). Nous serons dès lors conduite à montrer que la Critique de la raison pure fournit bel et bien les outils nécessaires permettant de rendre compte de l’existence des choses en soi à titre de causes des phénomènes.

Évaluation des niveaux d’éthanolémie résultant de l’exposition à l’éthanol par inhalation : études chez des volontaires et modélisation toxicocinétique

Un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) d’exposition par inhalation à l’éthanol a antérieurement été développé en se basant sur des données provenant d’une étude chez des volontaires exposés par inhalation à plus de 5000 ppm. Cependant, une incertitude persiste sur la capacité du modèle PBPK à prédire les niveaux d’éthanolémie pour des expositions à de faibles concentrations. Ces niveaux sont fréquemment rencontrés par une large partie de la population et des travailleurs suite à l’utilisation de produits tels que les vernis et les solutions hydroalcooliques (SHA). Il est ainsi nécessaire de vérifier la validité du modèle existant et de déterminer l’exposition interne à l’éthanol dans de telles conditions. Les objectifs du mémoire sont donc 1) de documenter les niveaux d’éthanolémie résultant de l’exposition par inhalation à de faibles concentrations d’éthanol (i.e., ≤ 1000 ppm) et de valider/raffiner le modèle PBPK existant pour ces concentrations ; et 2) de déterminer les concentrations d’éthanol atmosphérique provenant d’utilisation de SHA et de vernis et de prédire les niveaux d’éthanolémie découlant de leur utilisation. Les données toxicocinétiques récoltées chez des volontaires nous suggèrent qu’il est insuffisant de limiter au foie la clairance métabolique de l’éthanol lors d’exposition à de faibles niveaux d’éthanol, contrairement aux expositions à de plus forts niveaux. De plus, il a clairement été démontré qu’un effort physique léger (50 W) influençait à la hausse (2-3 fois) l’éthanolémie des volontaires exposés à 750 ppm. L’ajout au modèle PBPK d’une clairance métabolique de haute affinité et de faible capacité associée aux tissus richement perfusés a permis de simuler plus adéquatement la cinétique de l’éthanolémie pour des expositions à des concentrations inférieures à 1000 ppm. Des mesures de concentrations d’éthanol dans l’air inhalé générées lors d’utilisation de SHA et de vernis ont permis de simuler des expositions lors de l’utilisation de ces produits. Pour l’utilisation de 1,5 g et 3 g de SHA dans un local peu ventilé, des concentrations sanguines maximales (Cmax) de 0.383 et 0.366 mg.L-1 ont été respectivement simulées. Dans un local bien ventilé, les Cmax simulées étaient de 0.264 et 0.414 mg.L-1. Selon les simulations, une application de vernis résulterait en une Cmax respectivement de 0.719 mg.L-1 et de 0.729 mg.L-1, chez les hommes et femmes. Les Cmax sanguines d’éthanol estimées suites aux différentes simulations sont inférieures à la concentration toxique pour les humains (100 mg.L-1). Ainsi, de telles expositions ne semblent pas être un danger pour la santé. Les résultats de cette étude ont permis de mieux décrire et comprendre les processus d’élimination de l’éthanol à faibles doses et permettront de raffiner l’évaluation du risque associé à l’inhalation chronique de faibles niveaux d’éthanol pour la population, particulièrement chez les travailleurs.

Les pratiques communautaires de lutte au VIH et le droit à la santé : une exploration de l’effectivité internormative du droit

Cette thèse s’intéresse à la vie empirique du droit à la santé, à l’échelle locale, dans le contexte de la lutte au VIH au Québec. Ce sujet soulève des questions particulières au Québec en raison de l’absence d’intégration de ce droit, en tant que droit de la personne, au plan interne. En raison de cette situation, cette thèse propose une réflexion qui s’inscrit d’abord dans une analyse plus vaste du droit à la santé en tant que droit international des DESC. Ainsi, après avoir situé la réflexion dans le contexte de l’émergence d’une nouvelle ère des droits économiques, sociaux et culturels à l’échelle globale, l’analyse met en lumière les développements marquants du droit à la santé en droit international et en droit comparé, lesquels tranchent par rapport à l’absence de ce droit, au plan formel, dans les ordres juridiques constitutionnel et quasi constitutionnel. Dans un tel contexte de décalage juridique et alors que de nombreux obstacles à la réalisation du droit à la santé des personnes marginalisées et vulnérables au VIH traduisent de réelles violations des obligations internationales qu’impose le droit à la santé aux autorités gouvernementales, cette thèse nous amène en dehors des cadres prédéterminés, pour penser le droit à la santé en action. Ainsi, la réflexion est orientée en direction du travail des acteurs qui luttent contre les obstacles au droit à la santé, en agissant localement, en entretenant un lien social avec les personnes vulnérables au VIH/sida et en portant, par le biais de réseaux multiples, leurs revendications à une plus grande échelle. Au Québec, en matière de lutte au VIH, ces acteurs sont les organismes communautaires. Leur travail de terrain s’inscrit dans le paradigme de la santé et des droits humains, dont le postulat fondamental est de considérer que le respect des droits des personnes vivant avec le VIH et vulnérables au VIH est intimement lié à la lutte au VIH. Ainsi, de nombreuses stratégies de défense, de promotion et de protection des droits de la personne colorent leur approche de travail, le tout valorisé par les contributions expertes d’organismes non gouvernementaux québécois et canadiens et parfois, par les instances internationales, telle ONUSIDA. Cette posture place les organismes communautaires dans un rapport théorique privilégié avec le droit à la santé. Que ce soit en tant qu’acteurs de proximité offrant des soins et services de santé ou en tant qu’entité de transformation sociale, les organismes communautaires semblent en effet particulièrement bien placés pour concrétiser, via leurs services ou à travers leur plaidoyer, l’accès à des soins, services et facteurs déterminants de la santé adaptés, en l’absence de toute discrimination et en accordant une attention prioritaire aux besoins des personnes vulnérables. Mais qu’en est-il concrètement dans les faits ? Est-ce que leurs pratiques sont véritablement en adéquation avec le contenu normatif du droit à la santé ? Est-ce que leur engagement en faveur des droits de la personne englobe le droit à la santé, dans un État où ce droit n’est pas incorporé formellement ? Et en l’absence de relais par le droit interne, est-ce que le droit international du droit à la santé peut entraîner des effets chez ces acteurs ? Comment ces derniers se perçoivent-ils à l’égard de ce droit, dans un contexte de gouvernance décentralisée en santé ? Ce sont ces questions qui ont structuré la présente thèse et qui nous ont poussé à proposer une nouvelle approche théorique, se voulant complémentaire à la théorie de l’effectivité du droit. Partant du constat d’une pluralité de normes, provenant des paliers normatifs international, national et local, en co-existence dans le champ social de la lutte communautaire de lutte au VIH, nous avons proposé une rencontre entre l’effectivité du droit et le pluralisme normatif, pour explorer l’effectivité internormative du droit à la santé. Selon notre approche, l’effectivité internormative se concrétise à travers l’existence de zones d’adéquation entre des pratiques et le contenu normatif d’un droit lesquelles sont attribuables à la force normative d’une norme instituante autre que celle actualisée en pratiques. Dans ce schéma, les pratiques d’actualisation du droit, qui concrétisent le rapport internormatif, se comprennent à travers l’analyse d’affinités électives qui relient de manière dynamique la norme instituante à l’esprit de la norme instituée. Sur cette base, nous avons avancé, à titre d’hypothèse de recherche, qu’il existe, entre les pratiques de revendications et de services des organismes communautaires et, le droit à la santé, un phénomène d’effectivité internormative. Plus concrètement, nous avons suggéré qu’il existe une adéquation entre les pratiques et le droit à la santé et que celle-ci s’explique par l’existence d’une norme communautaire qui influence et oriente les pratiques et qui entretient avec l’esprit du droit à la santé, des affinités électives. Pour vérifier cette hypothèse, une étude empirique auprès des organismes communautaires québécois de lutte au VIH a été réalisée. L’analyse des données nuance quelque peu l’hypothèse de départ et offre une réponse en trois volets. C’est le premier volet de l’analyse qui nous invite à revenir sur l’hypothèse puisqu’il révèle l’existence d’une adéquation partielle entre les pratiques communautaires de lutte au VIH et le droit à la santé. Plus précisément, l’analyse qualitative révèle des zones de recouvrement entre les pratiques des organismes communautaires et les dimensions matérielle et procédurale du droit, laissant, en dehors de l’adéquation, les dimensions formelles et opératoires. Concrètement, cela signifie que les pratiques communautaires de lutte au VIH, tant à travers leurs services que leurs revendications, contribuent à rendre disponibles et accessibles des soins, services et facteurs déterminants de la santé de qualité, qui sont acceptables pour les personnes vulnérables au VIH. Ils réussissent à inscrire leurs pratiques dans ce spectre d’adéquation en raison des espaces de non jugement, de dignité et de respect des personnes qu’ils créent dans leurs milieux. Leurs approches de travail, ancrées dans les concepts de réduction des méfaits, de sexualité à risques réduits, de santé globale et de participation, leur souci constant de l’anonymat et de la confidentialité, les cliniques mobiles qu’ils mettent sur pied, l’information adaptées aux réalités et aux besoins qu’ils diffusent, leur conception large et englobante de la non-discrimination et leur prise en compte des besoins et des réalités des personnes les plus vulnérables de la société, sont les facteurs qui entraînent le plus haut niveau d’adéquation entre les pratiques et le droit à la santé. Ce rapport d’adéquation est toutefois fragilisé par les exigences liées au financement des organismes qui mettent en péril la disponibilité de leurs activités et, de manière plus pernicieuse, leur autonomie, en dictant des objectifs déconnectés des besoins réels des personnes et des enjeux véritables du terrain. Dans la mesure où ces contraintes de financement proviennent des autorités gouvernementales provinciales et fédérales, ce constat vient formaliser l’idée qu’en restreignant l’autonomie des organismes communautaires, en limitant leur champ d’action, les gouvernements créent de nouveaux obstacles à la réalisation du droit à la santé des personnes vulnérables au VIH. Pour expliquer le phénomène d’adéquation des pratiques au droit à la santé, le deuxième volet de notre analyse met en lumière l’existence d’une norme, la norme du terrain, qui oriente les pratiques et ce, en l’absence de rapport (connaissance et usage) au droit à la santé, tel qu’il est posé en droit international des droits économiques, sociaux et culturels. Cela signifie qu’il existe, chez les organismes communautaires, une méconnaissance du droit à la santé au plan formel, plutôt en phase avec l’état du droit, au plan interne. Cette méconnaissance se présente en parallèle à une connaissance profane d’un droit moral à la santé qui surdétermine subtilement le travail des organismes et qui, par ailleurs, entretient certaines correspondances avec le contenu normatif du droit à la santé posé en droit international des droits économiques, sociaux et culturels. Cette situation de pluralisme normatif, inconsciente chez les acteurs eux-mêmes, suscite une certaine confusion, notamment quant aux modalités des obligations imposées par ce droit. En l’absence de rattachement du droit à une source formelle, et à un contenu normatif déterminé, le droit à la santé, en tant que valeur morale, apparaît comme un concept large qui semble davantage représenter, en soi, un objectif à atteindre plutôt qu’un outil juridique destiné à réaliser la dignité humaine. Ainsi, dans l’esprit des acteurs communautaires, leurs pratiques donnent effet au droit à la santé, en tant que concept moral dissocié de toute juridicité, mais ne peuvent être orientées en amont, par ses prescriptions juridiques puisqu’il ne s’agit pas, selon eux, d’une norme juridique. Cette situation démontre que la connaissance profane qu’ont les organismes du droit à la santé est influencée par l’état du droit interne québécois et est peu familière avec le droit international, et encore moins avec les spécificités du droit international des droits économiques sociaux et culturels. En demeurant innomé, cet état de fait contribue à entretenir un certain flou autour de l’idée du droit à la santé et n’est pas favorable au développement de stratégies ancrées dans la norme juridique. Cela n’altère en rien, chez les organismes communautaires, la force de la norme du terrain qui oriente de manière régulière les pratiques de lutte au VIH dans le sens de l’inclusion sociale. En tirant ses sources des besoins et réalités du terrain, cette norme, tributaire de la position d’acteurs de proximité des organismes, occupe une place prioritaire de l’univers normatif au moment de concevoir leurs pratiques. Bien qu’informelle, dans le sens où elle n’est pas exprimée de manière explicite, cette norme est intériorisée et partagée par l’ensemble des acteurs. Elle est structurée sur un axe bottom up et requiert un accès, une captation et un décodage des besoins et réalités du terrain pour catalyser les besoins des milieux. Elle s’avère également surdéterminée par des valeurs propres à la lutte au VIH, telles la justice sociale, la santé globale et l’autonomisation des personnes. Tout en ciblant les pratiques de services et de revendications des organismes, nous observons que cette norme du terrain est susceptible de transiter, du bas, vers le haut, en direction des institutions publiques ou des acteurs privés, le cas échéant. Dans de tels cas, les organismes communautaires revêtent les traits de véritables passeurs entre le monde du terrain et le monde institutionnel. Dans tous les cas, la norme prescrit l’élaboration de pratiques qui s’arriment véritablement aux enjeux et problématiques qui sont vécus sur le terrain, loin des pratiques standardisées. Le fait que cette norme du terrain oriente les pratiques des organismes dans la zone d’adéquation au droit à la santé témoigne d’un véritable phénomène d’effectivité internormative au sein du champ social de la lutte communautaire au VIH. Pour explorer plus profondément le rapport internormatif qui sous-tend les pratiques d’actualisation du droit à la santé, nous avons recours au concept d’affinités électives. Ce dernier est particulièrement pertinent, au plan heuristique, pour comprendre les relations dynamiques de convergence entre la norme instituante et la norme instituée. Dans le cadre de notre démarche, ces affinités électives sont repérables chez les organismes communautaires, entre la norme du terrain et la norme morale du droit à la santé. L’analyse des pratiques et des représentations des organismes nous amène en effet à constater qu’il existe, selon leur point de vue, des convergences réciproques entre la norme du terrain et l’esprit du droit à la santé. Ces affinités prennent forme à trois niveaux. D’abord, entre la structure bottom up de la norme du terrain et l’exigence de participation associé au droit moral à la santé. Ensuite, entre l’ancrage de la norme du terrain dans une conception globale de la santé et la place des facteurs déterminants dans la définition du droit moral à la santé. Et enfin, entre l’exigence de non-jugement de la norme du terrain et les composantes de la non-discrimination, de l’accès et de l’acceptabilité des soins, services et déterminants au cœur de l’esprit du droit à la santé. Tout en étant innomées et implicites, ces convergences naturelles entre la norme du terrain et l’esprit du droit à la santé se déploient de manière fluide et naturelle chez les organismes communautaires en traduisant à la fois, leur manière d’être et de faire. Ces attirances réciproques s’activent concrètement par le biais des pratiques qui prennent alors les traits de véritables pratiques d’actualisation du droit à la santé. En attirant l’attention sur ces dynamiques de parentés intimes, c’est à un réel travail de compréhension de la généalogie normative des pratiques d’actualisation du droit à la santé que nous convie le concept des affinités électives. Cet exercice nous invite alors à réintroduire, dans l’analyse, l’influence des structures et des systèmes dans la concrétisation de l’effectivité internormative. Sur cette base, notre analyse démontre que l’autonomie des organismes communautaires est la pierre angulaire du rapport de convergence mutuelle entre la norme du terrain et l’esprit du droit à la santé. Par conséquent, toute atteinte à cette autonomie, notamment par les exigences du financement, est susceptible de déséquilibrer les rapports dynamiques d’attirances réciproques et ainsi, de nuire à la concrétisation des pratiques d’actualisation du droit à la santé.

La fonction éthico-thérapeutique du discours philosophique : la contribution de Ludwig Wittgenstein à la lumière du modèle de la vie philosophique de Pierre Hadot

Réalisé en cotutelle avec L'École des hautes études en sciences sociales de Paris

Optimisation et évaluation d’un nouveau test PAMPA amélioré pour la prédiction de l’absorption intestinale de médicaments.

Ce mémoire rapporte l’optimisation et l’évaluation d’une nouvelle version du test PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) appelée Néo-PAMPA. Ce test qui permet la prédiction de l’absorption intestinale de médicaments consiste en l’utilisation d’une membrane modèle de la paroi intestinale composée d’une bicouche lipidique déposée sur un coussin de polydopamine recouvrant un filtre poreux. En effet, nous nous sommes intéressés lors de ce projet à la mise en place d’une membrane artificielle qui serait plus représentative de la paroi intestinale humaine. Nous avons pu déterminer, suite à une étude comparative des propriétés de huit médicaments ainsi que les coefficients de perméabilité obtenus, que les filtres en polycarbonate présentaient le meilleur choix de support solide pour la membrane. Nous avons également vérifié la déposition du coussin de polydopamine qui apporte le caractère fluide à la bicouche lipidique. Les résultats des tests de perméabilité ont démontré que le coussin de polymère n’obstrue pas les pores du filtre après un dépôt de 4h. Nous avons par la suite étudié la déposition de la bicouche lipidique sur le filtre recouvert de polydopamine. Pour ce faire, deux méthodes de préparation de liposomes ainsi que plusieurs tailles de liposomes ont été testées. Aussi, la composition en phospholipides a été sujette à plusieurs changements. Tous ces travaux d’optimisation ont permis d’aboutir à des liposomes préparés selon la méthode du « film lipidique » à partir d’un mélange de dioléoylphosphatidylcholine (DOPC) et de cholestérol. Une dernière étape d’optimisation de la déposition de la bicouche reste à améliorer. Enfin, le test standard Caco-2, qui consiste à évaluer la perméabilité des médicaments à travers une monocouche de cellules cancéreuses du colon humain, a été implémenté avec succès dans le but de comparer des données de perméabilité avec un test de référence.

La loi mémorielle de 2005 et la réaction des historiens. Perspective sur la pédagogie de la mémoire dans les cours d'histoire.

La loi mémorielle du 23 février 2005 a créé une grande controverse en France. Les historiens furent le fer de lance de cette opposition, tant cette loi heurtait les fondements même de leur profession. En effet, la loi de 2005 préconisait l’obligation pour ceux-ci d’enseigner le rôle positif de la colonisation française, ce qui contrevient à la liberté de pensée indispensable à la fonction de l’historien. Le présent mémoire analyse la réaction des historiens afin de cerner leurs positions et leur compréhension de la crise. Il porte un nouveau regard sur la crise mémorielle de 2005 et évalue les écrits et actions des historiens. Il s’avère que la crise fut plus complexe que l’interprétation que lui ont donnée les historiens. À cet égard, l’étude souligne l’importance de l’espace public dans la relation entre les communautés mémorielles et les historiens. A ce titre, l’école symbolise ce lieu de rencontre entre histoire et mémoire. Le mémoire examine aussi l’enseignement de l’histoire dans un milieu scolaire affecté par les tensions mémorielles. En réponse à ces débordements de mémoire, l’historien a un devoir de rigueur intellectuelle autant à l’école que dans l’espace public en général.

Le Sentier d'Or : vision du destin dans Dune de Frank Herbert

Cette thèse prend pour objet le concept et les modalités du destin tel qu'il est articulé dans le Cycle de Dune de Frank Herbert. Le destin est une des interrogations les plus anciennes de l'humanité. Initiatrice des grands questionnements de l'être sur sa liberté et sur lui-même, la pensée sur le destin est intimement liée au développement des civilisations. Marque des chan- gements majeurs au cœur de l'être, l'évolution du concept de destin se lie également avec les grandes découvertes scientifiques: les nouveaux savoirs sur la nature et le monde changent la manière qu'a l'humain de se considérer lui-même dans cet environnement; il se redéfinit avec chaque découverte, devient restrictif ou expansif, offre l'idée d'une liberté humaine inexistante ou ne souffrant d'aucune limite autre que la mort. Penser le destin, c'est penser l'humain dans sa plus intime conception. Sur cette toile de fond, la première partie de cette étude porte sur l'évolution du concept de destin dans la pensée occidentale, de la civilisation grecque à l'épo- que moderne, en passant par les réflexions métaphysiques sur le rôle de la transcendance dans la vie de l'humain. Au travers de cette étude diachronique, le destin est analysé afin de mettre en avant l'idée que l'individu cherche toujours plus de liberté dans son existence. La deuxième partie aborde l'évolution de la science et l'impact de cette évolution dans la pensée de l'humain sur le monde et lui-même. Dans le contexte de cette deuxième partie, la thèse explicite le rôle joué par la science, ainsi que par le discours de la science-fiction, dans les efforts humains de prendre en main son destin, de devenir de plus en plus libre. Enfin, dans la dernière partie, l'analyse du Cycle de Dune sous l'angle des trois personnages que sont Paul, Alia et Leto 2 met en avant une vision transhistorique du concept de destin, afin de pouvoir aborder son évolution prochaine, qui ne le limite plus à l'individu, mais qui place l'humain dans l'univers.

Procès-verbal ; suivi de Filiation(s) rompue(s) : mémoire en pièces et tissus de parole dans Parents et amis sont invités à y assister d’Hervé Bouchard

La première partie du mémoire consiste en un court texte théâtral intitulé Procès-Verbal. Il met en scène un récit fragmentaire et explore les idées d’éclatement identitaire, de rupture de la mémoire et de mimétisme. Ces thèmes sont mis en relation avec des mécanismes de répétition, un traitement formel minimaliste et d’abondants silences, représentatifs de l’effacement identitaire des personnages. La seconde partie du mémoire, intitulée Filiation(s) rompue(s) : mémoire en pièces et tissus de parole, porte sur le traitement des thèmes de la mémoire et de l’héritage dans le roman Parents et amis sont invités à y assister d’Hervé Bouchard. L’analyse vise à mettre en lumière le lien entre la fragmentation textuelle et la rupture filiale, et s’attarde spécifiquement à la dislocation de la parole, qui témoigne d’une construction identitaire problématique.