A single epidermal stem cell strategy for safe ex vivo gene therapy.

There is a widespread agreement from patient and professional organisations alike that the safety of stem cell therapeutics is of paramount importance, particularly for ex vivo autologous gene therapy. Yet current technology makes it difficult to thoroughly evaluate the behaviour of genetically corrected stem cells before they are transplanted. To address this, we have developed a strategy that permits transplantation of a clonal population of genetically corrected autologous stem cells that meet stringent selection criteria and the principle of precaution. As a proof of concept, we have stably transduced epidermal stem cells (holoclones) obtained from a patient suffering from recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Holoclones were infected with self-inactivating retroviruses bearing a COL7A1 cDNA and cloned before the progeny of individual stem cells were characterised using a number of criteria. Clonal analysis revealed a great deal of heterogeneity among transduced stem cells in their capacity to produce functional type VII collagen (COLVII). Selected transduced stem cells transplanted onto immunodeficient mice regenerated a non-blistering epidermis for months and produced a functional COLVII. Safety was assessed by determining the sites of proviral integration, rearrangements and hit genes and by whole-genome sequencing. The progeny of the selected stem cells also had a diploid karyotype, was not tumorigenic and did not disseminate after long-term transplantation onto immunodeficient mice. In conclusion, a clonal strategy is a powerful and efficient means of by-passing the heterogeneity of a transduced stem cell population. It guarantees a safe and homogenous medicinal product, fulfilling the principle of precaution and the requirements of regulatory affairs. Furthermore, a clonal strategy makes it possible to envision exciting gene-editing technologies like zinc finger nucleases, TALENs and homologous recombination for next-generation gene therapy.

El proceso electoral en España y Cataluña según la Constitución de 1812

En el presente trabajo se analiza la normativa electoral y su aplicación incluida en el articulado de la Constitución de 1812. Para ello en primer lugar se estudia el espíritu del proyecto electoral constitucional. Posteriormente se analiza su aplicación en los comicios para elegir las Cortes Ordinarias de 1813 en las dos realidades que contempla: los territorios de la metrópoli y los de ultramar. Analizada la normativa electoral, establecemos el Parlamento teórico resultante y su aplicación real. Finalmente, realizamos un análisis prosopográfico de los diputados elegidos en España y Cataluña, establecemos la morfología del parlamentario tipo y lo comparamos con los resultados de las dos realidades electorales apuntadas.

El exilio leridano de los canónigos y diputados a Cortes liberales Francisco Martínez Marina y José Espiga Gadea

En el presente trabajo vamos a analizar la trayectoria política de dos canónigos, Francisco Martínez Marina y José Espiga y Gadea, partidarios del liberalismo en una época de cambios en la cual, cada uno a su manera, contribuyó a la construcción del Estado liberal constitucional español. Tras las Cortes de Cádiz, estos importantes pensadores fueron perseguidos por el absolutismo y compartieron estancia en la Catedral de Lérida, el seno de la cual abandonaron para participar en las Cortes del Trienio Liberal (1820­-1823)

Estados expulsores y semipersonas en la Unión Europea

La aprobación en junio de 2008 por el Parlamento Europeo de la Directiva de retorno —denominada también Directiva de la infamia o Directiva de expulsión— consolida el proceso de involución que sobre los derechos humanos se viene produciendo en la Unión Europea desde que el miedo a la inmigración irregular se incardinó en sus instituciones. Si bien las legislaciones de extranjería de los años ochenta contenían normas que regulaban el internamiento y la expulsión no es hasta la Directiva 2001/40/CE que comienza a tomar forma una política comunitaria centrada en la inmigración irregular y las expulsiones de migrantes. Las medidas de retorno son, dice la Comisión europea, “una piedra angular de la política de migración de la UE”. Desde entonces, la barbarie de los centros de retención e internamiento, el socavamiento de los derechos y la exclusión y criminalización de los migrantes extranjeros se han convertido en el caballo de batalla de las asociaciones defensoras de los derechos humanos. La erosión que las legislaciones y medidas de expulsión están provocado en los derechos y libertades y en las instituciones del Estado de derecho es inmensa. El retroceso y la erosión en los derechos y libertades es tan grande que ya no es posible continuar hablando sin más de Estados de derecho en la UE, sino más bien de máquinas administrativas para el internamiento y la expulsión, de “Estados expulsores”(1), donde las personas extranjeras son tratadas como semipersonas (2) e incluso como“no-personas” (3).

Direct to consumer advertising : the case for greater consumer control

A nyone traveling to the United States from countries other than New Zealand will be surprised by the prevalence of health-related advertisements on television, including ads for drugs. Typically, these TV ads follow a pattern: an ad for a burger at only 99 cents, followed by one for a proton-pump inhibitor, then an ad on healthy home-cooked food delivered directly to your home and an ad for a home-based abdominal workout DVD, followed by an ad for a lipid-lowering drug. There are, however, nuances. After 8 pm, the visitor might encounter an ad for the "little blue pill." This sequence sometimes includes an ad featuring antihistamines for allergic rhinitis in spring and one promoting antidepressants in the winter. Such direct-to-consumer advertising (DTCA) of prescription drugs is usual business in the United States and New Zealand but is prohibited in the rest of the world. Why? Because DTCA for prescribing drugs has pros and cons (discussed elsewhere,1-3 including in JGIM4) that are balanced differently in different countries. Constitutional factors-such as the First Amendment protections on speech, including commercial speech, in the United States5 -as well as patient and population safety considerations, which all differ across countries, modulate reactions to DTCA. Additionally, lack of robust data on the impact of DTCA on prescription drug use adds to the confusion. Evidence, though limited, suggests that DTCA increases drug sales. However, whether the increase in sales corrects existing underuse or encourages over/misuse is not clear.

Hienopaperimassojen lujuusominaisuudet nopeassa vetokuormituksessa

Työssä verrattiin koivu-, akaasia- ja eucalyptussellujen käyttökelpoisuutta hienopapereiden kuituraaka-aineena. Kirjallisuusosassa todettiin radan hallinnan paperikoneiden avoimissa vienneissä riippuvan käytetyn geometrian lisäksi lujuus- ja relaksaatio-ominaisuuksista. Kuituverkoston käyttäytymiseen jännityksen alaisena vaikuttavat kuitudimensiot, kosteus ja lämpötila sekä kuituverkostoon kohdistetun jännityksen nopeus ja määrä. Relaksaationopeus ja vetolujuus kasvavat kuivilla papereilla vetonopeuden lisääntyessä. Kosteuspitoisuuden kasvattaminen alentaa puukuiduissa olevien polymeerien lasisiirtymälämpötilaa, jonka seurauksena vetolujuus ja relaksaatiokireys laskevat voimakkaasti. Kosteuspitoisuuden kasvaessa murtovenymä kasvaa lähes lineaarisesti ja repäisylujuus sekä murtotyö saavuttavat maksiminsa tietyssä kosteuspitoisuudessa. Kokeellisessa osassa keskityttiin hienopaperimassojen lujuus- ja relaksaatiokäyttäytymisen selvittämiseen nopeassa vetokuormituksessa. Lisäksi määritettiin laatu-, massa- ja rakenneominaisuuksia valituille koepisteille. Muuttujina kokeissa olivat massojen kuiva-ainepitoisuudet ja jauhatusolosuhteet sekä havusellun osuus hienopaperimassoissa.CSF-tasoon 350 ml jauhetuista näytteistä parhaat lujuus ja relaksaatio-ominaisuudet olivat koivulla ja heikoimmat akaasialla. Erot koepisteiden välillä korostuivat pienellä havusellun määrällä, mutta kaventuivat huomattavasti havusellun määrää lisättäessä. Samaan vetolujuuteen jauhettaessa massojen erot poistuvat kokonaan. Kuivilla näytteillä löydettiin erinomainen korrelaatio myötölujuuden ja relaksaatiokireyden välille. Puristinkuivien näytteiden relaksaatiokireyksiä voidaan kokeiden valossa ennustaa parhaiten kuivien näytteiden vetolujuuksista. Myös elastisten venymien osuuksille ja kuituseinämien paksuuksille löydettiin selvä yhteys.Eucalyptus- ja akaasiamassojen erinomaisuus hienopapereiden raaka-aineena korostui niiden optisissa ominaisuuksissa, erityisesti korkeana valonsirontana. Verrattaessa samassa vetolujuudessa ja relaksaatiokireydessä valonsirontakertoimien arvoja havaittiin akaasian olevan paras koivun jäädessä heikoimmaksi. Lisäksi akaasian ja eucalyptuksen kapeat kuitujakaumat ovat edullisia painokoneessa värin tasaisen imeytymisen kannalta. Akaasian pienet ja taipuisat kuidut antavat paperille tasaisen pinnan ja siten painatuksessa tasaisen painoalustan.

Governance by Contract? The impact of the International Finance Corporation's Social Conditionality on Worker Organization and Social Dialogue

This study considers the question of the relationship between private labour regulation and workers' capacity to take collective action through the lens of an empirical study of the International Finance Corporation's (IFC) 'performance standards' system of social and environmental conditionality. The study covered some 150 IFC client businesses in four world regions, drawing on data made public by the IFC as well as the results of a dedicated field survey that gathered information directly from workers, managers and union representatives. The study found that the application of the performance standards system has had remarkably little impact on union membership and social dialogue. In those few cases where change could be causally linked to the standards, the effect depended on the presence of workers' organizations that already had the capacity to take effective action on behalf of their members. The study also uncovered some prima facie evidence of breaches of freedom of association rights occurring with no reaction from IFC. The study concludes that the lack of impact is largely due to the private contractual structure that supposedly guarantees standards compliance.

The proportional distribution in a cooperative model with external opportunities

[cat] En aquest article es considera un problema de cooperació entre agents on cada agent realitza una contribució (diners, capital, treball, esforç) per tal d'obtenir un benefici comú a repartir. El repartiment proporcional respecte a les contribucions és una distribució que pertany al nucli del joc cooperatiu associat. A partir d'aquest model bàsic s'introdueix un agent extern que pot realitzar una determinada aportació que serveix per avaluar el potencial benefici de cada subcoalició d'agents si aquest nou agent finalment entrés. Aquesta anàlisi pot produir que el poder relatiu dels agents hagi variat. en concret s'avalua si la distribució proporcional és encara robusta des del punt de vista de la seva pertinença al conjunt de negociació. Amb aquest objectiu, analitzem el problema utilitzant el model de joc cooperatius amb estructura de coalició. Donat que, en general, la distribució proporcional, no pertany al conjunt de negociació, s'estudia una condició suficient per a que així sigui. També enunciem una condició necessària, i finalment es proposa una condició suficient que garanteix que el repartiment proporcional és la única distribució existent dins del conjunt de negociació.

The proportional distribution in a cooperative model with external opportunities

[cat] En aquest article es considera un problema de cooperació entre agents on cada agent realitza una contribució (diners, capital, treball, esforç) per tal d'obtenir un benefici comú a repartir. El repartiment proporcional respecte a les contribucions és una distribució que pertany al nucli del joc cooperatiu associat. A partir d'aquest model bàsic s'introdueix un agent extern que pot realitzar una determinada aportació que serveix per avaluar el potencial benefici de cada subcoalició d'agents si aquest nou agent finalment entrés. Aquesta anàlisi pot produir que el poder relatiu dels agents hagi variat. en concret s'avalua si la distribució proporcional és encara robusta des del punt de vista de la seva pertinença al conjunt de negociació. Amb aquest objectiu, analitzem el problema utilitzant el model de joc cooperatius amb estructura de coalició. Donat que, en general, la distribució proporcional, no pertany al conjunt de negociació, s'estudia una condició suficient per a que així sigui. També enunciem una condició necessària, i finalment es proposa una condició suficient que garanteix que el repartiment proporcional és la única distribució existent dins del conjunt de negociació.

Pk - yrityksen vakuustarpeet ja niiden vaikutus yrityksen kasvuun

Yritystoiminnan alkuvaiheessa vakuuksia sitoutuu usein investointien ja käyttöpääoman rahoittamiseen vieraalla pääomalla. Tilaustyyppistä tuotantoa harjoittavien yritysten vakuusresursseja sitoutuu usein myös toimitussopimusten edellyttämiin vastuusitoumuksiin. Näin vakuustarpeet saattavat kasvaa liiketoiminnan kasvaessa. Pk - yrityksille vakuuspula tulee ongelmaksi silloin, jos yrityksen vakuustarpeet ylittävät yrityksen omaisuuden vakuusarvon. Tämä taas vaikeuttaa yrityksen kasvupyrkimyksiä, jos sen tulorahoitus ei riitä liiketoiminnan kasvattamiseen. Tämän pro gradu - tutkielman tavoitteena oli selvittää, miten toimitussopimuksien ja vieraan pääoman edellyttämät vakuustarpeet vaikuttavat pk - yrityksen kasvuun. Toimitussopimusten ja vieraan pääoman edellyttämien vakuustarpeiden vaikutusta pk - yrityksen kasvuun tarkasteltiin Finnvera Oyj:n asiakkaina olevien koneita ja laitteita valmistavien pk - yritysten kohdalta. Hypoteesina esitettiin, että vakuustarpeet vaikeuttavat pk - yrityksen kasvua. Lisäksi tutkielmassa kartoitettiin esimerkkien avulla erilaisia toimitus- ja hankintasopimustyyppejä ja käytiin läpi sopimuksen sisältöä ja syntytapaa. Tutkielmassa tarkasteltiin esimerkkien avulla lähemmin metalliteollisuudessa käytettyjä toimitussopimuksia. Edellisten lisäksi tutkielmassa käsiteltiin tarkemmin toimituksiin liittyviä vakuuksia, lähinnä takauksia. Tutkielman viitekehyksen tavoitteena, kirjallisuus ja artikkelikatsauksen avulla, oli hahmottaa sitä kontekstia, johon toimitussopimusten ja vieraan pääoman edellyttämät vakuudet liittyvät. Tutkielma oli laadultaan survey - tutkimus. Yrityksen kasvua tarkasteltiin mm. tilinpäätöksistä saatujen tunnuslukujen avulla. Yrityksiin lähetettiin kyselylomake, jonka avulla haettiin vastauksia yrityksen käyttämistä toimitussopimuksista, vakuuksista, yrityksen kasvusta ja tulevaisuuden näkymistä. Toimitussopimuksissa käytettiin usein yksilöllisesti laadittuja sopimuksia, vakiosopimuksia tai näiden yhdistelmiä. Tutkielman tuloksena saatiin selville, että vakuustarpeet eivät ole yrityksille suurin kasvun este. Yritykset näkivät suurimpina kasvun esteinä omarahoituksen puutteen, työvoiman kustannukset ja työvoiman saatavuuden sekä kireän kilpailutilanteen

Sukupolvenvaihdos perheyrityksessä - menestystarinoita

Tutkielman tavoitteena oli selvittää perheyrittäjien kokemusten kautta menestyksellisen sukupolvenvaihdoksen keskeisiä teemoja. Tämä toteutettiin käyttämällä kvalitatiivista tapaustutkimusta. Tutkimuksen tarkoituksena on pyrkiä auttamaan sekä yrittäjiä että vaihdoksessa mukana toimivia ulkopuolisia asiantuntijoita ymmärtämään perheyrityksestä luopumiseen ja vastaavasti sen jatkamiseen liittyviä haasteita ja monimuotoista päätöksentekoprosessia. Tapaustutkimus toteutettiin teemahaastattelujen avulla. Teema-haastattelujen perusteella muodostettiin neljä yrityskohtaista tarinaa, joita analysoimalla löydettiin eräitä sukupolvenvaihdoksen avaintekijöitä ja teemoja. Tärkeimmät tekijät liittyvät sukupolvenvaihdosprosessin ajalliseen sidonnaisuuteen ja dynaamisuuteen, sekä luopujan ja jatkajan sosiaalisen todellisuuden merkitykseen. Olennaista on myös erilaisen ulkopuolisen tuen tarve. Lisäksi tutkimuksessa havaittiin, että paraskaan suunnitelma ei ole automaattinen tae sukupolvenvaihdoksen onnistumisesta, vaan vaihdos edellyttää panostusta myös seurantaan ennen vaihdosta, sen aikana ja jälkeen.

Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism-pathogenesis, diagnosis and treatment.

Congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) is a rare disorder caused by the deficient production, secretion or action of gonadotropin-releasing hormone (GnRH), which is the master hormone regulating the reproductive axis. CHH is clinically and genetically heterogeneous, with >25 different causal genes identified to date. Clinically, the disorder is characterized by an absence of puberty and infertility. The association of CHH with a defective sense of smell (anosmia or hyposmia), which is found in ∼50% of patients with CHH is termed Kallmann syndrome and results from incomplete embryonic migration of GnRH-synthesizing neurons. CHH can be challenging to diagnose, particularly when attempting to differentiate it from constitutional delay of puberty. A timely diagnosis and treatment to induce puberty can be beneficial for sexual, bone and metabolic health, and might help minimize some of the psychological effects of CHH. In most cases, fertility can be induced using specialized treatment regimens and several predictors of outcome have been identified. Patients typically require lifelong treatment, yet ∼10-20% of patients exhibit a spontaneous recovery of reproductive function. This Consensus Statement summarizes approaches for the diagnosis and treatment of CHH and discusses important unanswered questions in the field.

Fusion weld metal solidification:Continuum from weld interface to centerline

We present a brief résumé of the history of solidification research and key factors affecting the solidification of fusion welds. There is a general agreement of the basic solidification theory, albeit differing - even confusing - nomenclatures do exist, and Cases 2 and 3 (the Chalmers' basic boundary conditions for solidification, categorized by Savage as Cases) are variably emphasized. Model Frame, a tool helping to model the continuum of fusion weld solidification from start to end, is proposed. It incorporates the general solidification models, of which the pertinent ones are selected for the actual modeling. The basic models are the main solidification Cases 1…4. These discrete Cases are joined with Sub-Cases: models of Pfann, Flemings and others, bringing needed Sub-Case variables into the model. Model Frame depicts a grain growing from the weld interface to its centerline. Besides modeling, the Model Frame supports education and academic debate. The new mathematical modeling techniques will extend its use into multi-dimensional modeling, introducing new variables and increasing the modeling accuracy. We propose a model: melting/solidification-model (M/S-model) - predicting the solute profile at the start of the solidification of a fusion weld. This Case 3-based Sub-Case takes into account the melting stage, the solute back-diffusion in the solid, and the growth rate acceleration typical to fusion welds. We propose - based on works of Rutter & Chalmers, David & Vitek and our experimental results on copper - that NEGS-EGS-transition is not associated only with cellular-dendritic-transition. Solidification is studied experimentally on pure and doped copper with welding speed range from 0 to 200 cm/min, with one test at 3000 cm/min. Found were only planar and cellular structures, no dendrites - columnar or equiaxed. Cell sub structures: rows of cubic elements we call "cubelettes", "cell-bands" and "micro-cells", as well as an anomalous crack morphology "crack-eye", were detected, as well as microscopic hot crack nucleus we call "grain-lag cracks", caused by a grain slightly lagging behind its neighbors in arrival to the weld centerline. Varestraint test and R-test revealed a change of crack morphologies from centerline cracks to grainand cell boundary cracks with an increasing welding speed. High speed made the cracks invisible to bare eye and hardly detectable with light microscope, while electron microscope often revealed networks of fine micro-cracks.

Doctrina del Conseil Constitutionnel francès sobre l'impost de solidaritat sobre la fortuna

Aquest treball analitza el contingut de la doctrina del Conseil Constitutionnel francès en relació amb les successives normes reguladores de l'Impost de solidaritat sobre la fortuna (ISF). Després de descriure els elements bàsics d'aquest impost i de la institució del Conseil Constitutionnel, s'analitzen els principis constitucionals en matèria tributària de capacitat econòmica i d'igualtat davant l'impost que són seleccionats per efectuar el control de constitucionalitat. Utilitzant aquests principis com a instrument d'habilitació, s'ha legitimat el patrimoni com a mostra de capacitat econòmica de les persones físiques, i la limitació de la quota de gravamen de l'ISF com a forma d'aplicar el principi de prohibició de confiscatorietat. Sobre la base de l'elaboració que s'ha fet del principi d'igualtat tributària, s'ha admès la introducció de beneficis fiscals a la regulació de l'ISF i les especificitats d'aquest impost que tributa respecte als elements personals.

La educación en valores democráticos en los manuales de la asignatura Educación para la Ciudadanía

Este artículo aporta los resultados de un estudio sobre legislación educativa y manuales de Educación para la Ciudadanía con el objeto de visibilizar la presencia de la educación en valores democráticos y su evolución en el contexto de los cambios sociales y políticos recientes. En la primera parte, nos adentramos en la reflexión sobre la moral y la vivencia de los valores en nuestras realidades, con el objeto de analizar la dimensión ética de la sociedad. Abordamos el debate de la crisis de valores y se realizan propuestas sobre la dimensión teleológica y axiológica de la educación en y para la democracia. En la segunda parte, se aporta la síntesis del estudio de la presencia de la educación en valores en algunas leyes educativas aprobadas a partir de la Constitución Española de 1978. Se describe cómo se ha incorporado la educación en valores a la normativa y qué formas ha ido adoptando. Se dedica especial atención al área de Educación para la Ciudadanía propuesta en la loe como espacio de formación ética y política. En el último apartado sobre educación en valores y manuales de ciudadanía se presentan, en primer lugar, diferentes significados y principios de ciudadanía para enmarcar teóricamente la investigación. A continuación, se visualizan los resultados del análisis de contenido de los valores presentes en una muestra de manuales de Educación para la Ciudadanía editados en el marco de desarrollo de la loe. Nuestro interés ha sido mostrar cómo los libros de texto traducen la legislación, qué valores de la democracia priorizan y cómo los conceptualizan. Se finaliza el artículo con las conclusiones que recogen un conjunto de apuntes en los que se considera la crisis como posibilidad y se propone seguir avanzando en proyectos de democracia, ciudadanía y educación en valores innovadores.