Attenuation of skeletal muscle atrophy in cancer cachexia by d-myo-inositol 1,2,6-triphosphate

PURPOSE: To determine the effectiveness of the polyanionic, metal binding agent D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate (alpha trinositol, AT), and its hexanoyl ester (HAT), in tissue wasting in cancer cachexia. METHODS: The anti-cachexic effect was evaluated in the MAC16 tumour model. RESULTS: Both AT and HAT attenuated the loss of body weight through an increase in the nonfat carcass mass due to an increase in protein synthesis and a decrease in protein degradation in skeletal muscle. The decrease in protein degradation was associated with a decrease in activity of the ubiquitin-proteasome proteolytic pathway and caspase-3 and -8. Protein synthesis was increased due to attenuation of the elevated autophosphorylation of double-stranded RNA-dependent protein kinase, and of eukaryotic initiation factor 2alpha together with hyperphosphorylation of eIF4E-binding protein 1 and decreased phosphorylation of eukaryotic elongation factor 2. In vitro, AT completely attenuated the protein degradation in murine myotubes induced by both proteolysis-inducing factor and angiotensin II. CONCLUSION: These results show that AT is a novel therapeutic agent with the potential to alleviate muscle wasting in cancer patients.

Role of the dsRNA-dependent protein kinase (PKR) in the attenuation of protein loss from muscle by insulin and insulin-like growth factor-I (IGF-I)

Proteolysis-inducing factor (PIF), a tumour-produced cachectic factor, induced a dose-dependent decrease in protein synthesis in murine myotubes, together with an increase in phosphorylation of eucaryotic initiation factor 2 (eIF2) on the alpha-subunit. Both insulin (1 nM) and insulin-like growth factor I (IGF-I) (13.2 nM) attenuated the depression of protein synthesis by PIF and the increased phosphorylation of eIF2alpha, by inhibiting the activation (autophosphorylation) of the dsRNA-dependent protein kinase (PKR) by induction of protein phosphatase 1. A low-molecular weight inhibitor of PKR also reversed the depression of protein synthesis by PIF to the same extent, as did insulin and IGF-I. Both insulin and IGF-I-stimulated protein synthesis in the presence of PIF, and this was attenuated by Salubrinal, an inhibitor of phospho eIF2alpha phosphatase, suggesting that at least part of this action was due to their ability to inhibit phosphorylation of eIF2alpha. Both insulin and IGF-I also attenuated the induction of protein degradation in myotubes induced by PIF, this effect was also attenuated by Salubrinal. These results suggest an alternative mechanism involving PKR to explain the effect of insulin and IGF-I on protein synthesis and degradation in skeletal muscle in the presence of catabolic factors.

Attenuation of muscle atrophy in a murine model of cachexia by inhibition of the dsRNA-dependent protein kinase

Atrophy of skeletal muscle is due to a depression in protein synthesis and an increase in degradation. Studies in vitro have suggested that activation of the dsRNA-dependent protein kinase (PKR) may be responsible for these changes in protein synthesis and degradation. In order to evaluate whether this is also applicable to cancer cachexia the action of a PKR inhibitor on the development of cachexia has been studied in mice bearing the MAC16 tumour. Treatment of animals with the PKR inhibitor (5 mg kg-1) significantly reduced levels of phospho-PKR in muscle down to that found in non-tumour-bearing mice, and effectively attenuated the depression of body weight, with increased muscle mass, and also inhibited tumour growth. There was an increase in protein synthesis in skeletal muscle, which paralleled a decrease in eukaryotic initiation factor 2α phosphorylation. Protein degradation rates in skeletal muscle were also significantly decreased, as was proteasome activity levels and expression. Myosin levels were increased up to values found in non-tumour-bearing animals. Proteasome expression correlated with a decreased nuclear accumulation of nuclear factor-κB (NF-κB). The PKR inhibitor also significantly inhibited tumour growth, although this appeared to be a separate event from the effect on muscle wasting. These results suggest that inhibition of the autophosphorylation of PKR may represent an appropriate target for the attenuation of muscle atrophy in cancer cachexia. © 2007 Cancer Research UK.

Mechanism of attenuation of protein loss in murine C2C12 myotubes by d-myo-inositol 1,2,6-triphosphate

d-Myo-inositol 1,2,6-triphosphate (alpha trinositol, AT) has been shown to attenuate muscle atrophy in a murine cachexia model through an increase in protein synthesis and a decrease in degradation. The mechanism of this effect has been investigated in murine myotubes using a range of catabolic stimuli, including proteolysis-inducing factor (PIF), angiotensin II (Ang II), lipopolysaccharide, and tumor necrosis factor-α/interferon-γ. At a concentration of 100 μM AT was found to attenuate both the induction of protein degradation and depression of protein synthesis in response to all stimuli. The effect on protein degradation was accompanied by attenuation of the increased expression and activity of the ubiquitin-proteasome pathway. This suggests that AT inhibits a signalling step common to all four agents. This target has been shown to be activation (autophosphorylation) of the dsRNA-dependent protein kinase (PKR) and the subsequent phosphorylation of eukaryotic initiation factor 2 on the α-subunit, together with downstream signalling pathways leading to protein degradation. AT also inhibited activation of caspase-3/-8, which is thought to lead to activation of PKR. The mechanism of this effect may be related to the ability of AT to chelate divalent metal ions, since the attenuation of the increased activity of the ubiquitin-proteasome pathway by PIF and Ang II, as well as the depression of protein synthesis by PIF, were reversed by increasing concentrations of Zn2+. The ability of AT to attenuate muscle atrophy by a range of stimuli suggests that it may be effective in several catabolic conditions. © 2009 Elsevier Inc. All rights reserved.

The Nrf2-ARE activation protect neurones against oxidative stress

Oxidative stress has been implicated in the pathogenesis of many neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease. The transcription factor, Nrf2 (nuclear factor E2-related factor 2) that binds to the antioxidant responsive element (ARE) activates a battery of genes encoding enzymes and factors essential for neuronal survival. We have investigated the hypothesis that a downstream product of cyclooxygenase(COX-2), 15-deoxy-delta (12, 14)-prostagland in J2 (15d-PGJ2) has protective effects by activating the Nrf2 pathway during oxidative stress.Human neuroblastoma cells (SHSY5Y) were differentiated intoneuronal-like cells as described previously (Gimenez-Cassina et al.,2006). SHSY5Y cells were co-treated with 10 mM buthionine sulfoximine (BSO) 7 10 mM 15d-PGJ2. Cell viability was measured by MTT assay and cellular glutathione (GSH) levels were measured after treating cells for0.5-24 hours by GSH recycling assay. Cellular Nrf2 levels were determined by immunoblotting. IL-6 levels were measured by ELISA.15d-PGJ2 alone lowered GSH levels 30min after the treatment(12.870.64 nmol/mg protein) and returned to untreated control levels at 16hours (28.173.6 nmol/mg protein; Po0.01). Compared to intracellular GSH levels in untreated cells (27.871.8 nmol/mg protein) BSO treatment alone significantly decreased GSH (9.672.1 nmol/mg protein;Po0.001) but co-incubation with 15d-PGJ2 for 24 hours prevented the depletion elicited by BSO(21.372.7 nmol/mg protein). Compared to untreated cells BSO treatment decrease dIL-6 secretion (from 0.941.6ng/ml to 0.6971.3ng/ml) and total Nrf2 protein levels (by21%). Co-incubation with15d-PGJ2 for 24 hours with BSO did not change IL-6(0.6771.4ng/ml) or total Nrf2 level at any time point. This study suggests that neuronal toxicity resulting from glutathione depletion canbere stored by the induction of Nrf2-ARE pathway and the role of the Nrf2 signalling merits further investigation in neurodegenerative diseases.

A Q factor analysis of college undergraduate students' study behaviors

The purpose of this study was to better understand the study behaviors and habits of university undergraduate students. It was designed to determine whether undergraduate students could be grouped based on their self-reported study behaviors and if any grouping system could be determined, whether group membership was related to students’ academic achievement. A total of 152 undergraduate students voluntarily participated in the current study by completing the Study Behavior Inventory instrument. All participants were enrolled in fall semester of 2010 at Florida International University. The Q factor analysis technique using principal components extraction and a varimax rotation was used in order to examine the participants in relation to each other and to detect a pattern of intercorrelations among participants based on their self-reported study behaviors. The Q factor analysis yielded a two factor structure representing two distinct student types among participants regarding their study behaviors. The first student type (i.e., Factor 1) describes proactive learners who organize both their study materials and study time well. Type 1 students are labeled “Proactive Learners with Well-Organized Study Behaviors”. The second type (i.e., Factor 2) represents students who are poorly organized as well as being very likely to procrastinate. Type 2 students are labeled Disorganized Procrastinators. Hierarchical linear regression was employed to examine the relationship between student type and academic achievement as measured by current grade point averages (GPAs). The results showed significant differences in GPAs between Type 1 and Type 2 students at the .05 significance level. Furthermore, student type was found to be a significant predictor of academic achievement beyond and above students’ attribute variables including sex, age, major, and enrollment status. The study has several implications for educational researchers, practitioners, and policy makers in terms of improving college students' learning behaviors and outcomes.

Hernia perineal canina: reconstrucción del diafragma pélvico con malla de polipropileno a través de doble abordaje

La hernia perineal es una patología que se presenta en el macho de la especie canina de forma casi exclusiva, apareciendo de forma muy esporádica en la hembra y el gato, pero no se presenta en las otras especies domésticas. Se ha descrito en la especie humana sobre todo asociada a cirugías agresivas del abdomen caudal y siempre en relación a trastornos del suelo pélvico. En el perro la hernia perineal se produce por un fallo del diafragma pélvico, en el que destaca la atrofia y a veces la total desaparición del M. elevador de ano de forma uni- o bilateral. La debilidad-ausencia-desaparición de este músculo conduce a un posicionamiento más caudal de todos los órganos contenidos en el canal pélvico, vejiga, próstata, uretra post prostática, grasa periprostática y recto. Aparece en un rango muy amplio de edades aunque su tendencia más frecuente es alrededor de los 7-8 años de edad. Las manifestaciones clínicas de la hernia varían en función de la gravedad y antigüedad del proceso; el síntoma más frecuente es el estreñimiento y la deformación (tumefacción) de la fosa isquiática, pero se han descrito también la diarrea paradójica, vómitos y hasta la anuria obstructiva. La etiología de la hernia perineal esta poco clara, aunque existen diferentes hipótesis relacionadas con fenómenos que producen estreñimiento como hipertrofia prostática, o la existencia de quistes prostáticos y/o paraprostáticos. También se ha relacionado con saculitis o con la existencia de hernias inguinales. Otras teorías han relacionado la hernia con trastornos hormonales, desequilibrios entre receptores de andrógenos/estrógenos. Recientemente se la ha relacionado con la producción de relaxina en los quistes prostáticos y por último se la ha relacionado con alteraciones neurológicas del plexo pudendo. Pero lo cierto es que los porcentajes de perros con enfermedad prostática son muy altos sobre todo a partir de los 7- 8 años de edad y la incidencia de la hernia es muy baja. Tampoco todos los animales que padecen la hernia tienen quistes prostáticos y existen muchos animales con grandes quistes que no la desarrollan. En resumen, esta afección parece ser multifactorial aunque la lesión es siempre la misma, la debilidad progresiva del diafragma y la falta de funcionalismo hace el resto. Respecto a la cirugía ofrece también dificultades, se han descrito varias técnicas y las que mejores resultados ofrecen son las basadas en la elevación del obturador interno. No obstante en ocasiones este músculo también se encuentra atrofiado y la restauración del plano anatómico no es todo lo sólida que se desearía por lo cual se añade a la elevación del obturador, la utilización de mallas de polipropileno, la sobreposición del m. glúteo caudal, del músculo semitendinoso o la fijación intrabdominal de la vejiga, colon y conductos deferentes. A pesar de todo las recidivas siguen presentándose, aunque cada vez en menor porcentaje según las técnicas desarrolladas con posterioridad.

Topologies on groups related to the theory of shape and generalized coverings

El presente trabajo consiste en dos partes diferenciadas: la principal de ellas (Cap tulos 1 y 2) est a dedicada a introducir estructura adicional en grupos que aparecen de manera natural en el contexto de la teor a de la forma. En la segunda parte (Cap tulo 3), se plantea c omo generalizar la teor a de espacios recubridores y, en particular, se propone una l nea de trabajo relacionada con la teor a de la forma. El punto de partida de esta tesis doctoral son los trabajos [25, 26, 68, 69, 70] en los que los autores introducen y utilizan algunas ultram etricas en el conjunto de los mor smos shape entre dos espacios topol ogicos punteados. En particular, si el dominio es (S1; 1); la construcci on realizada en [68] permite explicitar una ultram etrica en el grupo shape 1(X; x0) de un espacio m etrico compacto X; como ya fue observado en [69] y [80]. Si el espacio no es m etrico compacto, la construcci on nos lleva a utilizar el concepto de ultram etrica generalizada, en el sentido de Priess-Crampe y Ribenboim [78, 79]. En [7], D. K. Biss introduce la idea de topologizar el grupo fundamental de un espacio, de forma que la topolog a en 1(X; x0) sea una topolog a de grupo que permita detectar la (no) existencia de un recubridor universal para X: La forma de proceder sugerida es tomar en 1(X; x0)la toplog a cociente inducida por la topolog a compacto-abierta en el espacio de lazos (X; x0): Sin embargo, hay algunos errores en el art culo mencionado: en concreto, el error relacionado con el presente trabajo fue puesto de mani esto por P. Fabel en [33], mostrando que, en general, la operaci on de grupo en 1(X; x0)con la topolog a cociente no es continua. Utilizando un punto de vista similar, varios autores han tratado de dotar al grupo fundamental con una topolog a, de forma que 1(X; x0) sea un grupo topol ogico y la proyecci on q (X; x0){u100000} 1(X; x0)sea continua...

El lenguaje de la piedra y su pervivencia en la escultura actual

La piedra ha sobrevivido al paso del tiempo, aparece en todas las manifestaciones artísticas y culturales como un material irreemplazable en la representación tridimensional. Fue el primer aliado que tuvo el ser humano en su confrontación con el medio natural, dejando una profunda huella en nuestra memoria cultural y genética. Artistas de antes y de hoy continúan aprovechando sus propiedades físicas y simbólicas, de modo que su valor no ha llegado a disolverse del todo en la multidireccionalidad de la escultura actual y continúa siendo un material potencialmente significante. En esta investigación trataremos de desentrañar la dialéctica que tiene en el presente, cuál ha sido su evolución y qué mecanismos ratifican su validez. Analizando casos particulares y periodos generales de la historia para determinar unas constantes y unas variables. Nuestro estudio se inicia en un periodo anterior a la historia, recorriendo en el transcurso de casi 3.000 años los principales movimientos e hitos que han abonado la escultura del siglo XX y consiguientemente el devenir del siglo XXI, examinando la obra de diferentes artistas que cotidianamente se han relacionado con la piedra. Hemos estructurado el contenido en tres partes: • 1ª Parte: “Arte con fronteras” (El principio de un ciclo: un recorrido por el pasado histórico). • 2ª Parte: “Arte sin fronteras” (El final de un ciclo: la senda del presente histórico). • 3ª Parte: “Laboratorio de ideas” (Renovación y supervivencia de un clásico: revisión del panorama actual y valoración de la escultura realizada en piedra)...

Una aproximación a discursos y prácticas hegemónicas, contrahegemónicas y no hegemónicas en relación al aborto

Este trabajo es inicial y se inscribe en un proyecto de investigación que intenta dar cuenta de las formas en que se puede pensar la hegemonía. Antonio Gramsci fue quien extendió y reformuló el concepto de "hegemonía" fundando una tradición con escasos precedentes en la teoría marxista. Durante la segunda posguerra, los intelectuales y políticos intentaron definir el término y sus usos realizando una exégesis de Gramsci (intentado encontrar lo que "realmente había querido decir") o, desde una lectura crítica, señalando sus límites y proponiendo necesarios complementos. Varios autores destacados han vuelto sobre este tema, Perry Anderson, Laclau y Mouffe (1985/1987), Butler, Zizek y Laclau (200/2003), entre otros. En nuestra propuesta nos aproximaremos al concepto desde la perspectiva de Therborn y lo aplicaremos a la comprensión del debate actual sobre el aborto en nuestro país. El tema del aborto está relacionado con varios aspectos. Algunos de ellos han sido evidenciados por los debates actuales y otros, invisibilizados. Intentaremos precisar cuáles han sido estos elementos. A continuación desarrollaremos una propuesta de cómo pensamos la hegemonía a partir de las ideas de Therborn. Luego, señalaremos cómo puede comprenderse el tema del aborto y finalmente, reelaboraremos la propuesta atendiendo al cruce de ambos ejes

Una aproximación a discursos y prácticas hegemónicas, contrahegemónicas y no hegemónicas en relación al aborto

Este trabajo es inicial y se inscribe en un proyecto de investigación que intenta dar cuenta de las formas en que se puede pensar la hegemonía. Antonio Gramsci fue quien extendió y reformuló el concepto de "hegemonía" fundando una tradición con escasos precedentes en la teoría marxista. Durante la segunda posguerra, los intelectuales y políticos intentaron definir el término y sus usos realizando una exégesis de Gramsci (intentado encontrar lo que "realmente había querido decir") o, desde una lectura crítica, señalando sus límites y proponiendo necesarios complementos. Varios autores destacados han vuelto sobre este tema, Perry Anderson, Laclau y Mouffe (1985/1987), Butler, Zizek y Laclau (200/2003), entre otros. En nuestra propuesta nos aproximaremos al concepto desde la perspectiva de Therborn y lo aplicaremos a la comprensión del debate actual sobre el aborto en nuestro país. El tema del aborto está relacionado con varios aspectos. Algunos de ellos han sido evidenciados por los debates actuales y otros, invisibilizados. Intentaremos precisar cuáles han sido estos elementos. A continuación desarrollaremos una propuesta de cómo pensamos la hegemonía a partir de las ideas de Therborn. Luego, señalaremos cómo puede comprenderse el tema del aborto y finalmente, reelaboraremos la propuesta atendiendo al cruce de ambos ejes

El mirto, la rosa y el álamo : El simbolismo del escenario en Pervigilium Veneris

Pervigilium Veneris, datado entre los siglos II y IV d.C., de autor anónimo, es un poema dedicado a la primavera como estación de Venus, al amor y a la deidad que lo patrocina. Describe el ritual de vigilia nocturna destinado a reactualizar el origen del mundo y su regeneración periódica, marcada por el devenir de las estaciones. El poema, dividido en dos grandes partes -canto a la llegada de la primavera y epílogo personal del autor- presenta dos escenarios construidos con diversos símbolos vinculados con la vegetación. Entre uno y otro hay un continuum espacial vinculado con la renovación-procreación y con la muerte-esterilidad. La diferencia entre ambos radica en el tipo de vegetación que acompaña a cada situación: el mirto (myrteo) y la rosa (rosa) en el escenario que narra la llegada de Venus y el álamo (p?p?lus) en el que se refiere al mito de Procne y Tereo. En esta ponencia analizaremos el simbolismo de las plantas antes mencionadas y de los términos utilizados para referirse al bosque -nemus, lucus, saltus y silva-, a las flores -flos, papilla y gemma purpura- y aquellos términos que los acompañan. Partimos de la propuesta de Mircea Elíade para la interpretación del simbolismo religioso en el marco procedimental de la ciencia de las religiones. Entendemos por símbolo una ?cifra? que conforma un ?sistema? y cuyo valor está relacionado con la existencia humana y la cósmica. Intentaremos demostrar que los escenarios creados por los símbolos de la vegetación coinciden con el tono de cada parte del poema, festivo o melancólico, respectivamente.

Una aproximación a discursos y prácticas hegemónicas, contrahegemónicas y no hegemónicas en relación al aborto

Este trabajo es inicial y se inscribe en un proyecto de investigación que intenta dar cuenta de las formas en que se puede pensar la hegemonía. Antonio Gramsci fue quien extendió y reformuló el concepto de "hegemonía" fundando una tradición con escasos precedentes en la teoría marxista. Durante la segunda posguerra, los intelectuales y políticos intentaron definir el término y sus usos realizando una exégesis de Gramsci (intentado encontrar lo que "realmente había querido decir") o, desde una lectura crítica, señalando sus límites y proponiendo necesarios complementos. Varios autores destacados han vuelto sobre este tema, Perry Anderson, Laclau y Mouffe (1985/1987), Butler, Zizek y Laclau (200/2003), entre otros. En nuestra propuesta nos aproximaremos al concepto desde la perspectiva de Therborn y lo aplicaremos a la comprensión del debate actual sobre el aborto en nuestro país. El tema del aborto está relacionado con varios aspectos. Algunos de ellos han sido evidenciados por los debates actuales y otros, invisibilizados. Intentaremos precisar cuáles han sido estos elementos. A continuación desarrollaremos una propuesta de cómo pensamos la hegemonía a partir de las ideas de Therborn. Luego, señalaremos cómo puede comprenderse el tema del aborto y finalmente, reelaboraremos la propuesta atendiendo al cruce de ambos ejes