Psychotropic drug prescriptions in hospitalized ederly psychiatric patients: comparison with adult psychiatric patients

RÉSUMÉ Comparaison dés habitudes de prescription de médicaments psychotropes dans des cliniques de psychiatrie adulte et de psychogériatrie Afin de pouvoir comparer l'utilisation de médicaments psychotropes et non psychotropes, la proportion des nouveaux et celle des anciens antidépresseurs ou antipsychotiques, ce travail a eu pour but d'étudier les prescriptions médicamenteuses dans deux groupes de patients hospitalisés, l'un en milieu psychiatrique adulte (de 18 à 64 ans), l'autre en milieu psychogériatrique (plus de 64 ans). Lors d'un jour de référence en Mai 2000, toutes les prescriptions médicamenteuses dans deux hôpitaux psychiatriques universitaires abritant l'un une population adulte, l'autre gériatrique, ont été relevées chez tous les patients. Le coût financier total par patient a été comparé en tenant compte de la proportion des médicaments non psychotropes. La médication de 61 patients adultes et de 82 patients gériatriques a ainsi été analysée. Le nombre moyen de médicaments non psychotropes par patient était plus élevé dans la population âgée (p< 0.001), ce qui se reflète également par une prescription totale de médicaments par patient en moyenne plus élevée dans cette population (p<0.001). L'utilisation de benzodiazépines était inférieure dans là population psychogériatrique (p<0.001), même si l'on y additionne celle en association avec les antidépresseurs (p<0.001). Le coût financier du traitement pharmacologique quotidien d'un patient adulte était significativement inférieur à celui d'un patient gériatrique dont la comédication somatique est nécessairement plus importante (9.3 ± 7.2 CHF/patient contre 14.1 ± 9.5 CHF/patient) (p<0.009). En conclusion, cette étude confirme l'importance des habitudes locales dans la prescription médicamenteuse par les médecins, à l'exception de l'utilisation des benzodiazépines pour lesquelles les psychogériâtres semblent moins favorables.

Haemodialysis acutely reduces the plasma levels of ADMA without reversing impaired NO-dependent vasodilation

Rapport de synthèse : Introduction: la prévalence de l'insuffisance rénale chronique (IRC) augmente et malgré les traitements de remplacement rénal telle que la transplantation ou la dialyse, la mortalité chez des patients atteints d'une IRC reste très élevée. Les maladies cardiovasculaires sont la cause principale de mortalité chez ces patients, et le risque de décès dú à une complication cardiovasculaire est chez eux accru de 10 à 20 fois par rapport à la population générale. Méme si les facteurs de risque cardiovasculaires «traditionnels », principalement l'hypertension artérielle et le diabète sont très prévalents chez les patients avec IRC, ils sont insuffisants pour expliquer l'excès de mortalité cardiovasculaire. D'autres facteurs de risques « nontraditionnels » comme l'accumulation du diméthylarginine asymétrique (ADMA), un inhibiteur endogène de la synthase d'oxyde d'azote (NO), semblent aussi être importants. Chez les patients avec IRC, des taux élevés d'ADMA sont un puissant facteur prédictif indépendant de la mortalité cardiovasculaire. Il a également été démontré chez des souris que l'ADMA peut étre une cause directe de dysfonction endothéliale. Cette dernière joue un rôle primordial dans le développement de l'athérosclérose, cause principale des complications cardiovasculaires. Le but du présent travail est de tester l'hypothèse qu'une réduction du taux d'ADMA après une séance unique d'hémodialyse améliore la dysfonction endothéliale. Méthodes: la dysfonction endothéliale peut être évaluée dans les microvaisseaux de la péan de façon non invasive par fluxmétrie laser Doppler. La vasodilatation cutanée induite par un échauffement local de 34° à 41 °C (hyperémie thermique) est connue pour être dépendante de la production endothéliale de NO et a été utilisée dans plusieurs études cliniques pour évaluer la dysfonction endothéliale. Nous avons recruté 24 patients traités par hémodialyse chronique et également 24 sujets contrôles du même âge et sexe. Chez les patients dialysés, l'hyperémie thermique est mesuré une fois directement avant une séance d'hémodialyse, et une fois directement après une autre séance, toutes deux distantes de 2 à 7 jours. En même temps, les taux plasmatiques d'ADMA sont mesurés par la méthode de spectrométrie de masse en tandem. Chez les sujets contrôle, l'hyperémie thermique est également mesurée à deux reprises, à un intervalle de 2 à 7 jours comme chez les patients dialysés et les taux d'ADMA sont déterminés qu'une seule fois. Résultats: chez les patients dialysés, les réactions d'hyperémie thermique étaient superposables avant et après dialyse, mais moindre que chez les sujets contrôles. Par contre, les taux d'ADMA étaient plus élevés avant qu'après dialysé. Les taux d'ADMA après dialyse étaient similaires aux taux chez les sujets contrôles. Conclusion: cette étude montre que la vasodilatation dépendante de la production endothéliale de NO dans la microcirculation cutanée n'est pas influencée par les taux plasmatiques d'ADMA chez les patients dialysés. Ces résultats suggèrent que d'autres mécanismes sont responsables de la dysfonction endothéliale chez ces patients. Ceci met en question le concept que l'accumulation d'ADMA est un facteur causal du risque cardiovasculaire élevé et suggère que l'ADMA est juste un marqueur du milieu très athérogénique causé par l'IRC.

Prix des arts proposés par l'Académie des Sciences, Belles-lettres et arts de la ville de Besançon pour l'année 1755

Ancien possesseur : Argenson, Antoine-René de Voyer (1722-1787 ; marquis de Paulmy d')

Pollution stress on aquatic microbial communities

Thousands of chemical compounds enter the natural environment but many have unknown effects and consequences, in particular at low concentrations. This thesis work contributes to our understanding of pollution effects by using bacteria as test organisms. Bacteria are important for this question because some of them degrade and transform pollutants into less harmful compounds, but secondly because they themselves can be inhibited in their reproduction by exposure to toxic compounds. When inhibitory effects occur this may change the composition of the microbial com¬munity in the long run, leading to altered or diminished ecosystem services by those communities. As a result chemicals of anthropogenic origin may accumulate and per¬sist in the environment, and finally, affect higher organisms as well. In addition to acquiring basic understanding of pollutant effects at low concentrations on bacterial communities an applied goal of this thesis work was to develop bacteria-based tests to screen new organic chemicals for toxicity and biodégradation. In the first part of this work we developed a flow cytometry-based assay on SYT09 plus ethidium-bromide or propidium-iodide stained cells of Pseudomonas ûuorescens exposed or not to a variety of pollutants under oligotrophic growth conditions. Flow cytometry (FC) allows fast and accurate counting of bacterial cells under simul¬taneous assessment of their physiological state, in particular in combination with different fluorescent dyes. Here we employed FC and fluorescent dyes to monitor the effect that pollutants may exert on Pseudomonas ûuorescens SV3. First we designed an oligotrophic growth test, which enabled us to follow population growth at low densities (104 - 10 7 cells per ml) using 0.1 mM sodium acetate as carbon source. Cells in the oligotrophic milieu were then exposed or not to a variety of common pollutants, such as 2-chlorobiphenyl (2CBP), naphthalene (NAH), 4-chlorophenol (4CP), tetradecane (TD), mercury chloride (HgCl2) or benzene, in different dosages. Exposed culture samples were stained with SYT09 (green fluorescent dye binding nucleic acids, generally staining all cells) in combination with propidium iodide (PI) or ethidium bromide (EB), both dyes being membrane integrity indicators. We ob- served that most of the tested compounds decreased population growth in a dosage- dependent manner. SYT09/PI or SYT09/EB staining then revealed that chemical exposure led to arisal of subpopulations of live and injured or dead cells. By modeling population growth on the total cell numbers in population or only the subpopulation of live cells we inferred that even in stressed populations live cells multiply at rates no different to unexposed controls. The net decrease in population growth would thus be a consequence of more and more cells being not able to multiply at all, rather than all cells multiplying at slower rates. In addition, the proportion of injured cells correlated to the compound dosage. We concluded that the oligotrophic test may be useful to asses toxicity of unknown chemicals on a variety of model bacteria. Mul¬tiple tests can be run in parallel and effects are rapidly measured within a period of 8 hours. Interestingly, in the same exposure tests with P. fluorescens SV3 we observed that some chemicals which did not lead to a reduction of net population growth rates did cause measurable effects on live cells. This was mainly observed in cells within the live subpopulation as an increase of the EB fluorescence signal. We showed that SYT09/EB is a more useful combination of dyes than SYT09/PI because PI fluorescence tend to increase only when cells are effectively dead, but not so much in live cells (less then twofold). In contrast, EB geometric mean fluorescence in live cells increased up to eightfold after exposure to toxic compounds. All compounds even at the lowest concentration caused a measurable increase in EB geometric mean fluorescence especially after 2 h incubation time. This effect was found to be transient for cells exposed to 2CBP and 4CP, but chronic for cells incubated with TD and NAH (ultimately leading to cell death). In order to understand the mechanism underlying the observed effects we used known membrane or energy uncouplers. The pattern of EB signal increase in chemical-exposed populations resembled mostly that of EDTA, although EB fluorescence in EDTA-treated or pasteurized cells was even higher than after exposure to the four test chemicals. We conclude that the ability of cells to efflux EB under equilibrium conditions is an appropriate measure for the potential of a chemical to exert toxicity. Since most bacterial species possess efflux systems for EB that all require cellular energy, our test should be more widely relevant to infer toxicity effects of chemical exposure on the physiological status of the bacterial cell. To better understand the effect of toxicant exposure on efflux defense systems, we studied 2-hydroxybiphenyl toxicity to Pseudomonas azeiaica HBP1. We showed that 2-HBP exerts toxicity even to P. azelaica HBP1, but only at concentrations higher than 0.5 mM. Above this concentration transient loss of membrane polarization and integrity occurred, which we conclude from staining of growing cells with fluorescent dyes. Cells finally recover and resume growth on 2HBP. The high resistance of P. azelaica HBP1 to 2-HBP was found to be the result of an efficient MexABOprM- type efflux pump system counteracting passive influx of this compound into the membrane and cellular interior. Mutants with disrupted mexA, mexB and oprM genes did no longer grow on 2-HBP at concentrations above 100 μΜ, whereas below this concentration we found 2-HBP-concentration dependent decrease of growth rate. The MexAB-OprM system in P. azeiaica HBP1 is indeed an efflux pump for ethidium bromide as well. By introducing gfp reporter fusions responsive to intracellular 2- HBP concentrations into HBP1 wild-type or the mutants we demonstrated that 2HBP enters into the cells in a similar way. In contrast, the reporter system in the wild-type cells does not react to 2-HBP at an outside concentration of 2.4 μΜ, whereas in mutant cells it does. This suggests that wild-type cells pump 2-HBP to the outside very effectively preventing accumulation of 2-HBP. 2HBP metabolism, therefore, is not efficient enough to lower the intracellular concentration and prevent toxicity. We conclude that P. azelaica HBP1 resistance to 2-HBP is mainly due to an efficient efflux system and that 2HBP in high concentrations exerts narcotic effects on the bacterial membrane. In the part of this thesis, we investigated the possibilities of bacteria to degrade pollutants at low concentrations (1 mg per L and below). As test components we used 2-hydroxybiphenyl, antibiotics and a variety of fragrances, many of which are known to be difficult to biodegrade. By using accurate counting of low numbers of bacterial cells we could demonstrate that specific growth on these compounds is possible. We demonstrated the accuracy of FC counting at low cell numbers (down to 103 bacterial cells per ml). Then we tested whether bacterial population growth could be specifically monitored at the expense of low substrate concentrations, us¬ing P. azelaica HBP1. A perfect relationship was found between growth rate, yield and 2-HBP concentrations in the range of 0.1 up to 5 mg per L. Mixing P. azelaica within sludge, however, suggested that growth yields in a mixed community can be much lower than in pure culture, perhaps because of loss of metabolic intermediates. We then isolated new strains from activated sludge using 2-HBP or antibiotics (Nal, AMP, SMX) at low concentrations (0.1-1 mg per L) as sole carbon and energy sub¬strate and PAO microdishes. The purified strains were then examined for growth on their respective substrate, which interestingly, showed that all strains can not with¬stand higher than 1 or 10 mg per L concentrations of target substrate. Thus, bacteria must exist that contribute to compound degradation at low pollutant concentrations but are inhibited at higher concentrations. Finally we tested whether specific biomass growth (in number of cells) at the expense of pollutants can also be detected with communities as starting material. Hereto, we focused on a number of fragrance chemicals and measured community biomass increase by flow cytometry cell counting on two distinct starter communities: (i) diluted Lake Geneva water, and dilute activated sludge from a wastewater treatment plant. We observed that most of the test compounds indeed resulted in significant biomass increase in the starter community compared to a no-carbon added control, but activated sludge and lake Geneva water strongly differed (almost mutually ex¬clusive) in their capacity to degrade the test chemicals. In two cases for activated sludge the same type of microbial community developed upon compound exposure, as concluded from transcription fragment length polymorphism analysis on community purified and PCR amplified 16S rRNA gene fragments. To properly test compound biodegradability it is thus important to use starter communities of different origin. We conclude that FC counting can be a valuable tool to screen chemicals for their biodegradability and toxicity. - Des milliers de produits chimiques sont libérés dans l'environnement mais beaucoup ont des effets inconnus, en particulier à basses concentrations. Ce travail de thèse contribue à notre comprehension des effets de la pollution en utilisant des bacteries comme des organismes-tests. Les bacteries sont importantes pour etudier cette ques¬tion car certaines d'entre elles peuvent degrader ou transformer les polluants, mais également parce qu'elles-mmes peuvent tre inhibees dans leur reproduction après avoit ete exposees à ces composes toxiques. Quand des effets inhibiteurs ont lieu, la composition de la communauté microbienne peut tre changee à long terme, ce qui mène à une reduction du service d'ecosystème offert par ces communautés. En consequence, après leur liberation dans l'environnement, les produits chimiques d'origine anthropogenique peuvent soit s'y accumuler et per¬sister, exerant ainsi des effets encore inconnus sur les organismes vivants. En plus d'acquérir des connaissances de base sur les effets des polluants à basses concentra¬tions sur les communautés microbiennes, un but applique de cette thèse était de développer des tests bases sur les bacteries afin d'identifier de nouveau composes pour leur toxicité ou leur biodégradation. Dans la première partie de ce travail, nous avons developpe un test base sur la cytometrie de flux (FC) sur des cellules de Pseudomonas fluorescens colorees par du bromure d'ethidium ou de l'iodure de propidium et exposees ou non à une palette de polluants sous des conditions de croissance oligotrophique. La cytometrie de flux est une technique qui connaît de nombreuses applications dans la microbiologie environ¬nementale. Cela est principalement du au fait qu'elle permet un comptage rapide et precis ainsi que l'évaluation de l'état physiologique, en particulier lorsqu'elle est combinée h des colorations fluorescentes. Ici, nous avons utilise la technique FC et des colorants fluorescents afin de mesurer l'effet que peuvent exercer certains pollu¬ants sur Pseudomonas ûuorescens SV3 . D'abord nous avons conu des tests oligo- trophiques qui nous permettent de suivre la croissance complète de cellules en culture h des densites faibles (104 -10 7 cellules par ml), sur de l'acetate de sodium à 0.1 mM, en presence ou absence de produits chimiques (2-chlorobiphenyl (2CBP), naphthalène (NAH), 4-chlorophenol (4CP), tetradecane (TD), chlorure de mercure(II) (HgCl2)) à différentes concentrations. Afin de montrer le devenir des bacteries tant au niveau de la cellule individuelle que celui de la population globale, après exposition à des series de composes chimiques, nous avons compte les cellules colorees avec du SYT09 (col¬orant fluorescent vert des acides nucléiques pour la discrimination des cellules par rapport au bruit de fond) en combinaison avec l'iodure de propidium (PI) ou le bromure d'ethidium (EB), indicateurs de l'intégrité de la membrane cellulaire avec FC. Nous avons observe que de nombreux composes testes avaient un effet sur la croissance bacterienne, resultant en une baisse du taux de reproduction de la pop¬ulation. En outre, la double coloration que nous avons utilisee dans cette etude SYT09/PI ou SYT09/EB a montre que les produits chimiques testes induisaient une reponse heterogène des cellules dans la population, divisant celle-ci en sous- populations "saine", "endommagee" ou "morte". Les nombres de cellules à partir du comptage et de la proportion de celles "saines" et "endommagees/mortes" ont ensuite ete utilises pour modeliser la croissance de P. ûuorescens SV3 exposee aux produits chimiques. La reduction nette dans la croissance de population est une consequence du fait que de plus en plus de cellules sont incapables de se reproduire, plutt que du fait d'une croissance plus lente de l'ensemble de la population. De plus, la proportion de cellules endommagees est correllee au dosage du compose chimique. Les résultats obtenus nous ont permis de conclure que le test oligotrophique que nous avons developpe peut tre utilise pour l'évaluation de la toxicité de produits chimiques sur différents modèles bacteriens. Des tests multiples peuvent tre lances en parallèle et les effets sont mesures en l'espace de huit heures. Par ailleurs, nous en déduisons que les produits chimiques exercént un effet sur la croissance des cellules de P. ûuorescens SV3, qui est heterogène parmi les cellules dans la population et depend du produit chimique. Il est intéressant de noter que dans les mmes tests d'exposition avec P. ûuorescens SV3, nous avons observe que certains composes qui n'ont pas conduit à une reduction du taux de la croissance nette de la population, ont cause des effets mesurables sur les cellule saines. Ceci a ete essentiellement observe dans la portion "saine" des cellules en tant qu'augmentation du signal de la fluorescence de 1ΈΒ. D'abord nous avons montre que SYT09/EB était une com¬binaison de colorants plus utile que celle de SYT09/PI parce que la fluorescence du PI a tendance à augmenter uniquement lorsque les cellules sont effectivement mortes, et non pas dans les cellules saines (moins de deux fois plus). Par opposi¬tion, la fluorescence moyenne de l'EB dans les cellules saines augmente jusqu'à huit fois plus après exposition aux composes toxiques. Tous les composes, mme aux plus basses concentrations, induisent une augmentation mesurable de la fluorescence moy¬enne de 1ΈΒ, plus particulièrement après deux heures d'incubation. Cet effet s'est revele tre transitoire pour les cellules exposees aux 2CNP et 4CP, mais est chro¬nique pour les cellules incubees avec le TD et le NAH (entranant la mort cellulaire). Afin de comprendre les mécanismes qui sous-tendent les effets observes, nous avons utilise des decoupleurs d'energie ou de membrane. L'augmentation du signal EB dans les populations causee par des produits chimiques ressemblait à celle exerce par le chelateur des ions divalents EDTA. Cependant, les intensités du signal EB des cellules exposees aux produits chimiques testees n'ont jamais atteint les valeurs des cellules traitees avec l'EDTA ou pasteurises. Nous en concluons que le test oli- gotrophique utilisant la coloration (SYT09/)EB des cellules exposees ou non à un produit chimique est utile afin d'evaluer l'effet toxique exerce par les polluants sur la physiologie bacterienne. Afin de mieux comprendre la reaction d'un système de defense par pompe à efflux après exposition à une toxine, nous avons étudié la toxicité du 2-hydroxybiphenyl (2-HBP) sur Pseudomonas azeiaica HBP1. Nous avons montre que le 2-HBP exerce une toxicité mme sur HBP1, mais uniquement à des concentrations supérieures à 0.5 mM. Au-dessus de cette concentration, des pertes transitoires d'intégrité et de polarization membranaire ont lieu, comme cela nous a ete montre par coloration des cellules en croissance. Les cellules sont finalement capables de se rétablir et de reprendre leur croissance sur 2-HBP. La forte resistance de P. azeiaica HBP1 h 2-HBP physiologie bacterienne s'est revele tre le résultat d'un système de pompe h efflux de type MexABOprM qui contre-balance l'influx passif de ce compose h travers la membrane. Nous avons montre, en construisant des mutants avec des insertions dans les gènes mexA, mexB and oprM et des fusions avec le gène rapporteur gfp, que l'altération de n'importe quelle partie du système d'efflux conduisait à accroître l'accumulation de 2-HBP dans la cellule, en comparaison avec la souche sauvage HBP1, provoquant une diminution de la resistance au 2-HBP ainsi qu'une baisse du taux de reproduction des cellules. Des systèmes d'efflux similaires sont répandus chez de nombreuses espèces bactériennes. Ils seraient responsables de la resistance aux produits chimiques tels que les colorants fluorescents (bromure d'ethidium) et des antibiotiques. Nous concluons que la resistance de P. azelaica HBP1 à 2-HBP est principalement due à un système d'efflux efficace et que 2-HBP, à des concentrations elevees, exerce un effet deletère sur la membrane bacterienne. En se basant sur le comptage des cellules avec la FC, nous avons developpe ensuite une methode pour evaluer la biodegradabilite de polluants tels que le 2-HBP ainsi que les antibiotiques (acide nalidixique (Nal), ampicilline (AMP) ou sulfamethoxazole (SMX)) à de faibles concentrations lmg par L et moins), par le suivi de la croissance spécifique sur le compose de cultures microbiennes pures et mixtes. En utilisant un comptage precis de faibles quantités de cellules nous avons pu demontrer que la croissance spécifique sur ces composes est possible. Nous avons pu illustrer la precision du comptage par cytometrie de flux à faible quantité de cellules (jusqu'à 10 3 cellules par ml). Ensuite, nous avons teste s'il était possible de suivre dynamiquement la croissance de la population de cellules sur faibles concentrations de substrats, en utilisant P. azelaica HBP1. Une relation parfaite a ete trouvee entre le taux de croissance, le rendement et les concentrations de 2-HBP (entre 0.1 et 5 mg par L). En mélangeant HBP1 à de la boue active, nous avons pu montrer que le rendement en communauté mixtes pouvait tre bien inférieur qu'en culture pure. Ceci étant peut tre le résultat d'une perte d'intermédiaires métaboliques. Nous avons ensuite isole de nouvelles souches à partir de la boue active en utilisant le 2-HBP ou des antibiotiques (Nal, AMP, SMX) h basses concentrations (0.1-1 mg par L) comme seules sources de carbone et d'energie. En combinaison avec ceci, nous avons également utilise des microplaques PAO. Les souches purifiees ont ensuite ete examinees pour leurs croissances sur leurs substrats respectifs. De faon intéressante, toutes ces souches ont montre qu'elles ne pouvaient pas survivre à des concentrations de substrats supérieures à 1 ou 10 mg par L. Ainsi, il existe des bacteries qui contribuent à la degradation de composes à basses concentrations de polluant mais sont inhibes lorsque ces concentrations deviennent plus hautes. Finalement, nous avons cherche à savoir s'il est possible de detecter une croissance spécifique à une biomasse au depend d'un polluant, en partant d'une communauté microbienne. Ainsi, nous nous sommes concentre sur certains composes et avons mesure l'augmentation de la biomasse d'une communauté grce à la cytometrie de flux. Nous avons compte deux communautés de depart distinctes: (i) une dilution d'eau du Lac Léman, et une dilution de boue active d'une station d'épuration. Nous avons observe que la plupart des composes testes ont entrane une augmentation de la biomasse de depart par rapport au control sans addition de source de carbone. Néanmoins, les échantillons du lac Léman et de la station d'épuration différaient largement (s'excluant mutuellement l'un l'autre) dans leur capacité à degrader les composes chimiques. Dans deux cas provenant de la station d'épuration, le mme type de communauté microbienne s'est developpe après exposition aux composes, comme l'a démontré l'analyse TRFLP sur les fragments d'ARN 16S purifie de la communauté et amplifie par PCR. Afin de tester correctement la biodegradabilite d'un compose, il est donc important d'utiliser des communautés de depart de différentes origines Nous en concluons que le comptage par cytometrie de flux peut tre un outil de grande utilité pour mettre en valeur la biodegradabillite et la toxicité des composes chimiques.

Role of Notch signaling in epidermis and appendages

Résumé Dans la peau, il a été montré que Notch1 induit l'arrêt de la prolifération et la différentiation des keratinocytes. L'inactivation de Notch1 cause une hyperplasie de l'épiderme et la formation de carcinomes basaux cellulaires. Notre groupe a principalement identifié deux voies de signalisations, la voie Shh et la voie Wnt, qui sont dérégulées en conséquence de l'inactivation de Notch1 dans la peau. Nous avons démontré l'habilité de Notch1 à réprimer la voie Wnt induite par ß-catenin dans les keratinocytes primaires ainsi que dans d'autres types de cellules épithéliales humaines. De plus, nous avons pu déterminer que Notch1 régule cette voie, probablement en favorisant la phosphorylation de ß-catenin par le complexe axin/APC/GSK-3ß. La protéine faisant partie de la voie Wnt, ou la protéine affectant la voie Wnt, qui est régulée par Notch1 est sujette à de plus amples investigations. Un autre but de cette étude a été l'identification de potentiels gènes cibles de Notch1 autres que ceux faisant partie des voies de signalisation Shh et Wnt précédemment évoquées. Ce projet fut abordé par l'analyse de puces à ADN (ISREC et Affymetrix) qui ont été utilisées pour des expériences de gain et de perte de fonction de Notch1 dans des keratinocytes prúmaires. En plus de l'hyperplasie épidermale, les souris Notch1 déficiente ont une perte importante de poils. Nous avons montré que Notch1 est nécessaire pour le développement et l'homéostasie des follicules pileux. En effet, l'inactivation du gène Notch1 mediée par l'activation des kératines 5 ou 14 dans l'épiderme, cause des défauts du cycle ainsi que de la structure des poils. De plus, d'autres appendices de la peau, comme les glandes sudoripares et de Meibomius, ont une structure anormale et sont non fonctionnelles dans les souris Notch1 déficiente. Finalement, nous avons observé que la déficience de Notch1 dans l'épithélium cornéen mène à la formation d'une plaque épidermale opaque sur la cornée. Basé sur l'hypothèse que le défaut des glandes de Meibomius des souris Notch1 déficientes cause des lésions de la surface oculaire, nous avons montré que Notch1 est essentiel pour la cicatrisation de la cornée. Lorsque Notch1 est absent, les cellules souches de l'épithélium cornéen ne sont plus capables de se différentier en cellules cornéennes, mais réparent la blessure en se différentiant en épiderme. Ce résultat indique que Notch1 est essentiel pour la différentiation de cellules souches de la cornée qui sont spécifiquement impliquées dans la réparation de la cornée. De plus, nous avons montré que l'expression de CRBP1 dans l'épithélium cornéen est diminuée en l'absence de Notch1, ceci étant possiblement à l'origine de la formation de la plaque épidermale. Abstract: In the skin, Notch1 has been shown to trigger cell growth arrest and differentiation of keratinocytes. Notch1 inactivation results in epidermal hyperplasia and subsequent formation of basal cell carcinoma-like (BCC-like) tumors. So far our group has identified two main pathways, the Shh and the Wnt pathway, that are deregulated as a consequence of Notch1 inactivation in the skin. We showed the ability of Notch1 to represses ß-catenin-mediated Wnt signaling in primary keratinocytes as well as in other types of human epithelial cells. In addition we were able to determine that Notch1 regulates this pathway possibly by enhancing ß-catenin phosphorylation by the axin/APC/GSK-3ß complex. The exact target protein of the Wnt pathway or target protein that affects the Wnt pathway, and that is regulated by Notch1, is subject of current investigation. Another aim of this study was the identification of possible Notch1 target genes in addition to those of the Shh and Wnt signaling pathways. This was addressed by gene chip analysis using ISREC as well as Affymetrix microarrays for gain and loss of function of Notch1 in mouse primary keratinocytes. In addition to epidermal hyperplasia, Notch1 deficient mice show an important hair loss. We showed that Notch1 is required for postnatal development and homeostasis of hair follicles. Indeed, keratin5 or keratinl4-driven Cre recombinase-mediated inactivation of the Notch1 gene in the epidermis causes perturbations of the hair cycle and structural defects of the hair follicle. Moreover, other skin appendages, like the sweat and Meibomian glands show abnormal morphology and are not functional in the Notch 1 deficient mice. Finally, we observed that Notch1 deficiency in the corneal epithelium leads to the formation of an epidermal corneal plaque. Based on the hypothesis that the Meiboinian gland defect in the Notch1 deficient mice results in lesions of the eye surface, we showed that Notch1 is essential for wound-healing of the cornea. In absence of Notch1 the stem cells of the corneal epithelium are no longer able to differentiate in the corneal fate but instead repair the wound by differentiating into skin-like epidermis. This result indicated that Notch1 is essential for the differentiation of corneal stem cells specifically implicated in corneal wound-healing. Moreover, we showed that CRBP1 expression in the corneal epithelium was lost in the absence of Notch1, possibly being at the origin of plaque formation.

Les commentaires paratextuels des Kinder- und Hausmärchen, gesammelt durch die Brüder Grimm

Il y a deux cents ans, en 1812, parut le premier volume des Contes pour les enfants et la maison collectés par les Frères Grimm. Un second lui succéda en 1815. Depuis lors, l'ouvrage a constamment été réédité et traduit. Les auteurs eux-mêmes l'ont profondément remanié, l'augmentant d'une édition à l'autre, et finalement, d'un troisième volume contenant des annotations, des « Témoignages » (Zeugnisse) et une section « Littérature » (Literatur). L'intérêt de cet apparat paratextuel pour la recherche sur le conte est inestimable. Le but de cette contribution est de rendre plus accessible une partie de ces paratextes : les « Témoignages » et la section « Littérature ». La première partie de cette étude, consacrée aux « Témoignages », s'intéresse à leur emplacement au sein de l'oeuvre et à leur présentation chronologique. Une attention particulière est prêtée à la sélection des sphères linguistiques et culturelles que les Grimm ont effectuée ainsi qu'au vocabulaire étranger choisi pour définir par équivalence leur concept de Märchen. On analyse aussi les mises en scène narratives que les Grimm ont élaborées, leur maniement des citations et des sources des « Témoignages ». On montre comment ils ont utilisé et fonctionnalisé ces derniers pour légitimer la « scénographie » et le projet des Kinder- und Hausmärchen gesammelt durch die Brüder Grimm. La deuxième partie propose une traduction française inédite du début de la section « Littérature ». Les Grimm y ont traité des recueils de contes italiens (Straparola, Basile), des Gesta Romanorum, et de l'Espagne, ainsi que des auteurs de contes français, dont Perrault et Madame d'Aulnoy. Cette section offre donc un intérêt particulier pour la recherche sur les littératures et cultures européennes.

Traductions scientifiques et transferts culturels 1 : Acte du colloque de relève organisé à l'Université de Lausanne le 14 mars 2008

Que se passe-t-il quand un texte de type scientifique est transposé d'un contexte (national, linguistique, académique) à un autre? Les articles réunis dans ce volume, issus d'un colloque de relève organisé à l'Université de Lausanne le 14 mars 2008, traitent cette question en se focalisant notamment sur les sujets suivants: - Retraduire Bakhtine et Voloshinov en français aujourd'hui; problèmes conceptuels; l'importation des courants critiques. - Traduire les Russes: «la grande Lumière qui vient de l'Est» et le filtre du marxisme occidental. - La traduction comme réinvention d'un texte. L'anachronisme comme effet de sens, le malentendu comme effet de reconnaissance. - La traduction scientifique comme pratique: questions de traductologie; les débats historiques sur la traduction; les polémiques autour des traductions; la comparaison des traductions. - La traduction comme échange (inégal) entre les nations; enjeux scientifiques et culturels des traductions; constitution de corpus transnationaux; mondialisation des savoirs et dépassement des catégories nationales de la pensée académique.

Functional diversity of CD8+ T-cell subsets in chronic infection

Certains pathogènes tels que le virus de l'hépatite C ainsi que le virus de l'immunodéficience humaine sont capables de détourner les mécanismes de défense du système immunitaire adaptatif afin d'établir des infections chroniques chez l'homme. La souche clone-13 du virus de la chorioméningite lymphocytaire est utilisée comme modèle d'études d'infection virale chronique chez la souris. Les raisons qui expliqueraient la persistance de certains virus ne sont pas encore bien définies. Toutefois, il a été montré qu'une exposition prolongée à un environnement inflammatoire ainsi que la présence prolongée de l'antigène sont des facteurs qui vont déclencher un procédé de différentiation particulier des lymphocytes T CD8+. Ces cellules sur-expriment alors des récepteurs inhibiteurs tels que PD-1 tandis que leur capacité à produire des cytokines diminue. Ce procédé de différentiation est appelé « exhaustion » et serait à l'origine de la génération de réponses lymphocytaires non ou peu fonctionnelles entraînant de ce fait la persistance de l'infection. Néanmoins, il a également été démontré que ces lymphocytes maintiennent des fonctions effectrices et qu'ils permettent de limiter la réplication du virus. Afin d'étudier la fonction effectrice résiduelle de ces lymphocytes T, nous avons transféré des cellules provenant de souris infectées chroniquement dans des souris receveuses naïves qui ont à leur tour été infectées avec le virus. Grâce à ces expériences, nous avons démontré que les cellules transférées contiennent des cellules qui sont capables de i) re-proliférer, ii) de protéger les souris contre une infection virale, et de iii) survivre en l'absence d'antigène. Nous avons remarqué que les cellules stimulées de façon chronique maintiennent le même phénotype lorsqu'elles sont transférées dans des souris naïves soumises à une infection virale aiguë. Nous avons de ce fait conclu que les cellules stimulées chroniquement contiennent une sous-population de cellules qui comporte des attributs de cellules T mémoire. D'autre part, nous avons pu identifier le facteur de transcription Tcf-1 comme l'élément essential pour la génération des cellules T ressemblant à des cellules mémoires. D'autre part, nous avons étudié l'impact du niveau de stimulation via le récepteur des cellules T (TCR) sur le phénotype adopté par les lymphocytes T au cours d'une infection chronique. Dans ce but, nous avons généré des souches de virus recombinants qui expriment un épitope modifié de manière à réduire le niveau de stimulation via le TCR. D'autre part, nous avons utilisé un mélange de deux souches virales de manière à moduler spécifiquement la quantité d'un épitope tout en conservant la même charge virale. Nous avons montré que la quantité d'antigène avait plus d'influence sur le phénotype des lymphocytes T que la force d'interaction entre le complexe peptide-CMH et le TCR. De plus, l'apparition de ce phénotype ne semble pas avoir d'impact sur la prolifération des cellules en réponse à une infection primaire ou secondaire. Ainsi, nous proposons un modèle par lequel le procédé d'« exhaustion » des cellules T correspond à une différentiation cellulaire particulière qui est indépendante de la capacité de prolifération des cellules. De manière générale, ces découvertes apportent de nouvelles connaissances sur les sous-catégories de lymphocytes T CD8+ qui sont générés pendant une infection virale chronique. Nous pensons que la réponse effectrice du système immunitaire est maintenue pendant de longues périodes grâce à la présence de cellules par partagent certaines caractéristiques avec des cellules mémoires. L'étude approfondie de ces cellules peut avoir des implications importantes sur l'optimisation des stratégies utilisant l'immunothérapie pour combattre les infections chroniques et cancers.

Les sociétés d'état industrielles et commerciales togolaises face aux mutations socio-économiques contemporaines : le cas de Togo Télécom

Résumé L'étude de l'adaptation d'une entreprise aux mutations socio-économiques affectant son environnement sociétal donc de sa régulation, requiert de prime abord de comprendre et de caractériser ces mutations. I1 importe ensuite de déterminer les actions et stratégies déployées par cette entreprise en réponse aux pressions environnementales, ainsi que leurs éventuelles retombées sur les caractéristiques de l'environnement qui ont suscité ces réponses. Pour prendre part à cette réflexion, nous nous concentrons sur les conditions d'adaptation de la société d'État Togolaise :Togo Télécom, et nous tentons de confronter la réalité de cette évolution aux différents modèles de l'adaptation élaborés par la théorie des organisations. Une analyse concrète des enjeux soulevés par l'environnement de Togo Télécom et de leurs implications pour la société et pour la Nation a été réalisée au sein de l'organisation. Elle a pris appui sur les documents écrits pertinents à la recherche et sur le recueil des avis et perceptions des acteurs politiques, économiques, syndicaux et institutionnels concernés par l'avenir de l'entreprise. Les résultats indiquent que la société a su globalement entreprendre une réforme interne bénéfique qui lui a permis de faire face aux nouvelles réalités de son environnement malgré le boulet de la dette, tout en s'assurant l'attachement et le support de ses parties prenantes. Cette réforme a pu être mise en place notamment grâce à la remarquable capacité d'adaptation de ces parties prenantes et elle a également été à l'origine de la création d'un "réseau "redéfinissant l'organisation du travail sur le marché ainsi que les rôles, les problèmes et les caractéristiques de l'environnement sociétal. Afin de replacer cette relation particulière dans la théorie des organisations, la présente recherche s'applique à montrer comment le modèle de l'entreprise dominée par son environnement permet d'enrichir notre compréhension des solutions déployées par l'entreprise pour s'adapter; il est ici question d'analyser les comportements et réponses de la société à la lumière des principaux modèles théoriques, afin d'une part de déterminer comment chacun se prête à l'analyse d'un cas pratique et d'autre part de faire ressortir les forces et faiblesses de chaque modèle afin de tendre vers un modèle plus intégratif des réalités de notre cas. Dans cet ordre d'idée, notre recherche à l'instar de Morin (i98z) et de Giddens (1987), nous indique entre autres qu'il est primordial de ne pas isoler la théorie des organisations, dans des visions trop unilatérales, avec des points de vue partiels, mais d'adhérer à la réalité linéaire de la récursivité de l'adaptation des sociétés d'État industrielles et commerciales Africaines car ces organisations possèdent des propriétés spécifiques qui dépassent l'univers des ressources, des compétences ou des jeux d'acteurs qui les composent (Morin (198?)).

A cell therapy approach for erythropoietin delivery using encapsulated human primary fibroblasts

Summary Cell therapy has emerged as a strategy for the treatment of various human diseases. Cells can be transplanted considering their morphological and functional properties to restore a tissue damage, as represented by blood transfusion, bone marrow or pancreatic islet cells transplantation. With the advent of the gene therapy, cells also were used as biological supports for the production of therapeutic molecules that can act either locally or at distance. This strategy represents the basis of ex vivo gene therapy characterized by the removal of cells from an organism, their genetic modification and their implantation into the same or another individual in a physiologically suitable location. The tissue or biological function damage dictates the type of cells chosen for implantation and the required function of the implanted cells. The general aim of this work was to develop an ex vivo gene therapy approach for the secretion of erythropoietin (Epo) in patients suffering from Epo-responsive anemia, thus extending to humans, studies previously performed with mouse cells transplanted in mice and rats. Considering the potential clinical application, allogeneic primary human cells were chosen for practical and safety reasons. In contrast to autologous cells, the use of allogeneic cells allows to characterize a cell lineage that can be further transplanted in many individuals. Furthermore allogeneic cells avoid the potential risk of zoonosis encountered with xenogeneic cells. Accordingly, the immune reaction against this allogeneic source was prevented by cell macro- encapsulation that prevents cell-to-cell contact with the host immune system and allows to easy retrieve the implanted device. The first step consisted in testing the survival of various human primary cells that were encapsulated and implanted for one month in the subcutaneous tissue of immunocompetent and naturally or therapeutically immunodepressed mice, assuming that xenogeneic applications constitute a stringent and representative screening before human transplantation. A fibroblast lineage from the foreskin of a young donor, DARC 3.1 cells, showed the highest mean survival score. We have then performed studies to optimize the manufacturing procedures of the encapsulation device for successful engraftment. The development of calcifications on the polyvinyl alcohol (PVA) matrix serving as a scaffold for enclosed cells into the hollow fiber devices was reported after one month in vivo. Various parameters, including matrix rinsing solutions, batches of PVA and cell lineages were assessed for their respective role in the development of the phenomenon. We observed that the calcifications could be totally prevented by using ultra-pure sterile water instead of phosphate buffer saline solution in the rinsing procedure of the PVA matrix. Moreover, a higher lactate dehydrogenase activity of the cells was found to decrease calcium depositions due to more acidic microenvironment, inhibiting the calcium precipitation. After the selection of the appropriate cell lineage and the optimization of encapsulation conditions, a retroviral-based approach was applied to DARC 3.1 fibroblasts for the transduction of the human Epo cDNA. Various modifications of the retroviral vector and the infection conditions were performed to obtain clinically relevant levels of human Epo. The insertion of a post-transcriptional regulatory element from the woodchuck hepatitis virus as well as of a Kozak consensus sequence led to a 7.5-fold increase in transgene expression. Human Epo production was further optimized by increasing the multiplicity of infection and by selecting high producer cells allowing to reach 200 IU hEpo/10E6 cells /day. These modified cells were encapsulated and implanted in vivo in the same conditions as previously described. All the mouse strains showed a sustained increase in their hematocrit and a high proportion of viable cells were observed after retrieval of the capsules. Finally, in the perspective of human application, a syngeneic model using encapsulated murine myoblasts transplanted in mice was realized to investigate the roles of both the host immune response and the cells metabolic requirements. Various loading densities and anti-inflammatory as well as immunosuppressive drugs were studied. The results showed that an immune process is responsible of cell death in capsules loaded at high cell density. A supporting matrix of PVA was shown to limit the cell density and to avoid early metabolic cell death, preventing therefore the immune reaction. This study has led to the development of encapsulated cells of human origin producing clinically relevant amounts of human EPO. This work resulted also to the optimization of cell encapsulation technical parameters allowing to begin a clinical application in end-stage renal failure patients. Résumé La thérapie cellulaire s'est imposée comme une stratégie de traitement potentiel pour diverses maladies. Si l'on considère leur morphologie et leur fonction, les cellules peuvent être transplantées dans le but de remplacer une perte tissulaire comme c'est le cas pour les transfusions sanguines ou les greffes de moelle osseuse ou de cellules pancréatiques. Avec le développement de la thérapie génique, les cellules sont également devenues des supports biologiques pour la production de molécules thérapeutiques. Cette stratégie représente le fondement de la thérapie génique ex vivo, caractérisée par le prélèvement de cellules d'un organisme, leur modification génétique et leur implantation dans le même individu ou dans un autre organisme. Le choix du type de cellule et la fonction qu'elle doit remplir pour un traitement spécifique dépend du tissu ou de la fonction biologique atteintes. Le but général de ce travail est de développer .une approche par thérapie génique ex vivo de sécrétion d'érythropoïétine (Epo) chez des patients souffrant d'anémie, prolongeant ainsi des travaux réalisés avec des cellules murines implantées chez des souris et des rats. Dans cette perpective, notre choix s'est porté sur des cellules humaines primaires allogéniques. En effet, contrairement aux cellules autologues, une caractérisation unique de cellules allogéniques peut déboucher sur de nombreuses applications. Par ailleurs, l'emploi de cellules allogéniques permet d'éviter les riques de zoonose que l'on peut rencontrer avec des cellules xénogéniques. Afin de protéger les cellules allogéniques soumises à une réaction immunitaire, leur confinement dans des macro-capsules cylindriques avant leur implantation permet d'éviter leur contact avec les cellules immunitaires de l'hôte, et de les retrouver sans difficulté en cas d'intolérance ou d'effet secondaire. Dans un premier temps, nous avons évalué la survie de différentes lignées cellulaires humaines primaires, une fois encapsulées et implantées dans le tissu sous-cutané de souris, soit immunocompétentes, soit immunodéprimées naturellement ou par l'intermédiaire d'un immunosuppresseur. Ce modèle in vivo correspond à des conditions xénogéniques et représente par conséquent un environnement de loin plus hostile pour les cellules qu'une transplantation allogénique. Une lignée fibroblastique issue du prépuce d'un jeune enfant, nommée DARC 3 .1, a montré une remarquable résistance avec un score de survie moyen le plus élevé parmi les lignées testées. Par la suite, nous nous sommes intéressés aux paramètres intervenant dans la réalisation du système d'implantation afin d'optimaliser les conditions pour une meilleure adaptation des cellules à ce nouvel environnement. En effet, en raison de l'apparition, après un mois in vivo, de calcifications au niveau de la matrice de polyvinyl alcohol (PVA) servant de support aux cellules encapsulées, différents paramètres ont été étudiés, tels que les procédures de fabrication, les lots de PVA ou encore les lignées cellulaires encapsulées, afin de mettre en évidence leur rôle respectif dans la survenue de ce processus. Nous avons montré que l'apparition des calcifications peut être totalement prévenue par l'utilisation d'eau pure au lieu de tampon phosphaté lors du rinçage des matrices de PVA. De plus, nous avons observe qu'un taux de lactate déshydrogénase cellulaire élevé était corrélé avec une diminution des dépôts de calcium au sein de la matrice en raison d'un micro-environnement plus acide inhibant la précipitation du calcium. Après sélection de la lignée cellulaire appropriée et de l'optimisation des conditions d'encapsulation, une modification génétique des fibroblastes DARC 3.1 a été réalisée par une approche rétrovirale, permettant l'insertion de l'ADN du gène de l'Epo dans le génome cellulaire. Diverses modifications, tant au niveau génétique qu'au niveau des conditions d'infection, ont été entreprises afin d'obtenir des taux de sécrétion d'Epo cliniquement appropriés. L'insertion dans la séquence d'ADN d'un élément de régulation post¬transcriptionnelle dérivé du virus de l'hépatite du rongeur (« woodchuck ») ainsi que d'une séquence consensus appelée « Kozak » ont abouti à une augmentation de sécrétion d'Epo 7.5 fois plus importante. De même, l'optimisation de la multiplicité d'infection et la sélection plus drastique des cellules hautement productrices ont permis finalement d'obtenir une sécrétion correspondant à 200 IU d'Epo/10E6 cells/jour. Ces cellules génétiquement modifiées ont été encapsulées et implantées in vivo dans les mêmes conditions que celles décrites plus haut. Toutes les souris transplantées ont montré une augmentation significative de leur hématocrite et une proportion importante de cellules présentait une survie conservée au moment de l'explantation des capsules. Finalement, dans la perspective d'une application humaine, un modèle syngénique a été proposé, basé sur l'implantation de myoblastes murins encapsulés dans des souris, afin d'investiguer les rôles respectifs de la réponse immunitaire du receveur et des besoins métaboliques cellulaires sur leur survie à long terme. Les cellules ont été encapsulées à différentes densités et les animaux transplantés se sont vus administrer des injections de molécules anti-inflammatoires ou immunosuppressives. Les résultats ont démontré qu'une réaction immunologique péri-capsulaire était à la base du rejet cellulaire dans le cas de capsules à haute densité cellulaire. Une matrice de PVA peut limiter cette densité et éviter une mort cellulaire précoce due à une insuffisance métabolique et par conséquent prévenir la réaction immunitaire. Ce travail a permis le développement de cellules encapsulées d'origine humaine sécrétant des taux d'Epo humaine adaptés à des traitements cliniques. De pair avec l'optimalisation des paramètres d'encapsulation, ces résultats ont abouti à l'initiation d'une application clinique destinée à des patients en insuffisance rénale terminale.

Traité de « ce qui concerne les honneurs et rengz des princes, pairs, prelatz, grandz vassaulx et officiers » du royaume, dédié par l'auteur, JEAN DU TILLET, Sr de La Bussière, greffier civil au parlement de Paris, au roi Charles IX. Exemplaire original.

Contient : Préface ; Traité

Transferts culturels, transferts politiques: l'impact des transmigrants sur les élections présidentielles et législatives au Sénégal, de 1994 à 2001

Les deux notions, migrations d'une part et développement d'autre part, sont en elles-mêmes complexes, les mettre en relation amplifie cette complexité. Il n'est pas dans notre intention d'introduire un débat sur leur histoire, l'évolution de leur approche et les multiples définitionss possibles, mais simplement de préciser un cadrage scientifique privilégiant une nouvelle catégorie d'acteurs. La formulation du titre du livre, émigrés/immigrés, n'avait pas pour seul objectif de rappeler le double regard porté sur les migrations internationales, celui du pays de départ ou celui du pays d'arrivée, mais d'énoncer une construction signifiant les évolutions récentes dans le champ des pratiques migratoires. Pays d'origine, d'arrivée ou d'installation, de transits et de rebond, font partie d'un même espace migratoire qu'il s'avère nécessaire d'appréhender dans sa globalité si l'on souhaite comprendre les mutations en cours. Ce livre s'est donc intéressé à l'ensemble de la réalité migratoire, le migrant étant à la fois émigré et immigré, ce qui signifie la prise en compte des effets de cette présence pour les pays d'acceuil et d'installation et les pays d'origine. Quant au développement, nous sommes dans le registre des "concepts valise" chacun le définissant à sa manière. Notion polysémique par excellence, une multitude de qualificatifs lui ont été accolés : il peut être rural ou urbain, endogène ou exogène, local ou global, durable ou soutenable. Il s'agirait d'un "concept magique", permettant pour des personnes et des espaces, de passer de moins de production à plus de production, de moins de souffrance à plus de confort, du "moins être"à un bien-être social, économique et politique...

Effects of fish oil on the neuro-endocrine responses to an endotoxin challenge in healthy volunteers

Résumé Introduction et hypothèse : Certains acides gras polyinsaturés de type n-3 PUFA, qui sont contenus dans l'huile de poisson, exercent des effets non-énergétiques (fluidité des membranes cellulaires, métabolisme énergétique et prostanoïdes, régulation génique de la réponse inflammatoire). Les mécanismes de la modulation de cette dernière sont encore mal connus. L'administration d'endotoxine (LPS) induit chez les volontaires sains une affection inflammatoire aiguë, comparable à un état grippal, associé à des modifications métaboliques et inflammatoires transitoires, similaires au sepsis. Ce modèle est utilisé de longue date pour l'investigation clinique expérimentale. Cette étude examine les effets d'une supplémentation orale d'huile de poisson sur la réponse inflammatoire (systémique et endocrinienne) de sujets sains soumis à une injection d'endotoxine. L'hypothèse était que la supplémentation d'huile de poisson réduirait les réponses physiologiques à l'endotoxine. Méthodes : Quinze volontaires masculins (âge 26.0±3.1 ans) ont participé à une étude randomisée, contrôlée. Les sujets sont désignés au hasard à recevoir ou non une supplémentation orale : 7.2 g d'huile de poisson par jour correspondant à un apport de 1.1 g/jour d'acides gras 20:5 (n-3, acide écosapentaénoïque) et 0.7 g/jour de 22:6 (n-3, acide docosahexaénoïque). Chaque sujet est investigué deux fois dans des conditions identiques : une fois il reçoit une injection de 2 ng par kg poids corporel de LPS intraveineuse, l'autre fois une injection de placebo. Les variables suivantes sont relevées avant l'intervention et durant les 360 min qui suivent l'injection :signes vitaux, dépense énergétique (EE) et utilisation nette des substrats (calorimétrie indirecte, cinétique du glucose (isotopes stables), taux plasmatique des triglycérides et FFA, du glucose, ainsi que des cytokines et hormones de stress (ACTH, cortisol, Adré, Nor-Adré). Analyses et statistiques :moyennes, déviations standards, analyse de variance (one way, test de Scheffé), différences significatives entre les groupes pour une valeur de p < 0.05. Résultats :L'injection de LPS provoque une augmentation de la température, de la fréquence cardiaque, de la dépense d'énergie et de l'oxydation nette des lipides. On observe une élévation des taux plasmatiques de TNF-a et IL-6, de la glycémie, ainsi qu'une élévation transitoire des concentrations plasmatiques des hormones de stress ACTH, cortisol, adrénaline et noradrénaline. L'huile de poisson atténue significativement la fièvre, la réponse neuro-endocrinienne (ACTH et cortisol) et sympathique (baisse de la noradrénaline plasmatique). Par contre, les taux des cytokines ne sont pas influencés par la supplémentation d'huile de poisson. Conclusion : La supplémentation d'huile de poisson atténue la réponse physiologique à l'endotoxine chez le sujet sain, en particulier la fièvre et la réponse endocrinienne, sans influencer la production des cytokines. Ces résultats soutiennent l'hypothèse que les effets bénéfiques de l'huile de poisson sont principalement caractérisés au niveau du système nerveux central, par des mécanismes non-inflammatoires qui restent encore à élucider.

Pas un iota ne passera de la Loi... (Mt 5,18). La Loi dans l'évangile de Matthieu

(Résumé de l'ouvrage) La loi occupe une place essentielle dans l'ensemble de la bibliothèque biblique. Quel rôle y joue-t-elle ? Quand et à quelles conditions fonctionne-t-elle comme bonne ou mauvaise nouvelle pour les acteurs et pour les lecteurs ?

Ripensare l'autonomia: fondamenti critici : per una critica della nozione di autonomia nella bioetica statunitense

Résumé de la thèseLe présent travail analyse la notion d'autonomie en éthique biomédicale et en propose unecompréhension à partir des théories de la délibération éthique. La thèse s'articule en deux parties.La première partie consiste en l'examen de la conception de l'autonomie développée en éthiquebiomédicale. Notamment, on retrace les origines de la notion de l'autonomie du patient dans lecontexte états-unien, on analyse l'élaboration de l'autonomie sous la forme de principe éthique, etl'on considère les critiques qui lui ont été adressées. Cette première partie débouche sur la thèsesuivante: en éthique biomédicale, l'autonomie est pensée comme un outil pour la légitimation deschoix, des pratiques, ou des politiques de santé, non pas comme réflexion critique sur les raisonspour agir ou sur les conditions des choix. Le risque est que l'autonomie se réduise à un dispositif dereproduction des normes et des conditions de l'interaction, sans pour autant remettre en discussionla rationalité médicale qui prédispose les options de choix et qui justifie les pratiques et lespolitiques dans le contexte du soin. Cette conception de l'autonomie présuppose une théorie de ladélibération éthique «en troisième personne». Selon cette théorie, la délibération consiste en uneprise de distance du point de vue subjectif de l'agent, pour assumer un point de vue plus objectif: lepoint de vue d'un «spectateur» impartial. Ainsi, le but de la délibération éthique est l'élaboration deraisons morales objectives, partageables par toute personne raisonnable, pouvant générer unconsensus sur la justification des actions. Cette théorie de la délibération a une implicationimportante pour la conception de l'autonomie en éthique biomédicale: l'autonomie est représentéecomme un principe moral partageable, comme le résultat d'un processus d'abstraction réflexive.Selon une théorie de la délibération éthique différente, que l'on appelle «en première personne», onpeut apprécier la valeur de l'autonomie seulement du point de vue de l'«agent». Ainsi, l'autonomieest la véritable modalité de la délibération éthique, dont le but est la constitution de soi-même, deson intégrité et identité morale. Dans ce travail, on s'est donc demandé si et comment cette manièrede concevoir la délibération du point de vue de l'agent peut apporter quelque chose à lacompréhension de la valeur de l'autonomie personnelle en éthique biomédicale.La deuxième partie de la thèse explore deux modèles de l'autonomie en première personnedéveloppés dans le débat philosophique plus récent: le modèle «hiérarchique» et le modèle«constructiviste kantien». Les deux modèles débouchent sur une compréhension «monologique» del'autonomie, qui est centrée sur l'agent et qui ne tient pas suffisamment compte du contexterelationnel du soin. Pour apprécier la valeur de l'autonomie dans les relations intersubjectives il fautadopter une perspective différente, que l'on appelle «en deuxième personne». Selon cette théorie, ladélibération est un dialogue entre les agents et l'autonomie est issue d'une relation de respect etreconnaissance réciproque. Comme l'autonomie est toujours issue d'une relation de réciprocité,comme elle est essentiellement relationnelle, elle n'est pas une entreprise simplement singulièremais toujours et inévitablement plurielle, collective. Ainsi, l'autonomie peut représenter un idéalnon seulement personnel mais aussi public. Il s'agit d'un idéal qu'on peut adopter dans nos relationsréciproques, un idéal normatif qui nous demande d'interroger la praticabilité de l'autonomie, c'est-àdired'identifier les sources de sa vulnérabilité. Cette vulnérabilité se situe à trois niveaux: au niveaudes relations interpersonnelles, au niveau des pratiques et des institutions, et au niveau des liensd'appartenance à des communautés culturelles ou à des groupes sociaux, qui contribuent à définirles relations réciproques et donc l'exercice de l'autonomie. Ces trois sources de vulnérabilité del'autonomie se retrouvent, toutes les trois, dans le contexte du soin. Selon cette conception del'autonomie, le but de la délibération n'est ni l'élaboration des raisons objectives, ni simplement laconstitution de sa propre identité ou intégrité, quant plutôt la construction de notre monde social.Ainsi, l'autonomie est quelque chose dont on est responsables, quelque chose qui nous engage àentrer en dialogue avec l'autre comme interlocuteurs dans une communauté morale.