Les esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques et les dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitués : synthèses et applications

Les cyclopropanes sont des motifs d’une grande importance puisqu’ils sont présents dans plusieurs molécules biologiquement actives en plus d’être de puissants intermédiaires dans la synthèse de molécules complexes. Au cours de cet ouvrage, nous avons développé une nouvelle méthode générale pour la synthèse d’ylures d’iodonium de malonates, soit d’importants précurseurs d’esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques. Ainsi, à l’aide de ces ylures, une méthode très efficace pour la synthèse d’esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques racémiques a été développée. Des travaux ont aussi été entrepris pour la synthèse énantiosélective de ces composés. Par ailleurs, les esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques ont été utilisés dans le développement de deux nouvelles méthodologies, soit dans une réaction de cycloaddition (3+3) avec des imines d’azométhines et dans la formation d’allènes par l’addition-1,7 de cuprates. Nous avons aussi poursuivi l’étude synthétique du cylindrocyclophane F impliquant l’utilisation de cyclopropanes pour le contrôle des centres chiraux. Ainsi l’addition-1,5 d’un cuprate sur un ester cyclopropane-1,1-dicarboxylique a été utilisée comme l’une des étapes clés de notre synthèse. L’autre centre chiral a pu être contrôlé par l’hydrogénolyse sélective d’un cyclopropylméthanol. Ces études ont, par ailleurs, mené au développement d’une nouvelle réaction d’arylcyclopropanation énantiosélective utilisant des carbénoïdes de zinc générés in situ à partir de réactifs diazoïques. Cette méthode permet d’accéder très efficacement aux cyclopropanes 1,2,3-substitués. De plus, nous avons développé la première réaction de Simmons-Smith catalytique en zinc menant à un produit énantioenrichi.

Programme d'intervention visant l'augmentation des habiletés sociales et la réduction des comportements perturbateurs auprès d'adolescents à risque de vivre le décrochage scolaire

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation

Impact de l’évolution du statut nutritionnel durant l’attente d’une transplantation pulmonaire sur la mortalité postopératoire

Cette étude vise à évaluer l’impact de l’état nutritionnel et de son évolution durant l’attente d’une transplantation pulmonaire sur la mortalité et la morbidité postopératoire. Nous avons examiné les 209 dossiers de patients greffés pulmonaires au Programme de Transplantation Pulmonaire du CHUM entre 2000 et 2007 et regardé la mortalité et les complications post-transplantation en fonction de l’IMC, des apports protéino-énergétiques, de certains paramètres biochimiques et selon l’évolution pondérale durant la période d’attente. Les résultats montrent que la mortalité augmente en fonction de l’augmentation des strates d’IMC avec un risque relatif de décès au cours du séjour hospitalier de 3,31 (IC95% 1,19-9,26) pour un IMC 25-29,9 et de 8,83 (IC95% 2,98-26,18) pour un IMC ≥ 30 avec une issue postopératoire plus sombre en terme de complications chirurgicales (p=0,003), de durée de séjour aux soins intensifs (p=0,031) et de durée de séjour à l’hôpital (p<0,001) chez les patients avec IMC ≥ 30 comparativement aux patients de poids normal. Les patients ayant présenté une évolution inadéquate de l’IMC durant la période d’attente ont connu une durée de séjour hospitalier prolongée (p=0,015). Ceux dont les apports nutritionnels étaient sous-optimaux en pré-greffe ont aussi connu une durée de séjour hospitalier prolongée (p=0,002) et davantage de complications infectieuses (p=0,038), digestives (p=0,003) et chirurgicales (p=0,029) mais sans impact détectable sur la mortalité. Nos résultats suggèrent que l’obésité et l’embonpoint ainsi qu’une évolution inadéquate de l’IMC durant la période d’attente de même que des apports protéino-énergétiques sous-optimaux affectent négativement l’issue d’une transplantation pulmonaire.

Évaluation et contrôle de l'irrégularité de la prise médicamenteuse : proposition et développement de stratégies rationnelles fondées sur une démarche de modélisations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

L'hétérogénéité de réponses dans un groupe de patients soumis à un même régime thérapeutique doit être réduite au cours d'un traitement ou d'un essai clinique. Deux approches sont habituellement utilisées pour atteindre cet objectif. L'une vise essentiellement à construire une observance active. Cette approche se veut interactive et fondée sur l'échange ``médecin-patient '', ``pharmacien-patient'' ou ``vétérinaire-éleveurs''. L'autre plutôt passive et basée sur les caractéristiques du médicament, vise à contrôler en amont cette irrégularité. L'objectif principal de cette thèse était de développer de nouvelles stratégies d'évaluation et de contrôle de l'impact de l'irrégularité de la prise du médicament sur l'issue thérapeutique. Plus spécifiquement, le premier volet de cette recherche consistait à proposer des algorithmes mathématiques permettant d'estimer efficacement l'effet des médicaments dans un contexte de variabilité interindividuelle de profils pharmacocinétiques (PK). Cette nouvelle méthode est fondée sur l'utilisation concommitante de données \textit{in vitro} et \textit{in vivo}. Il s'agit de quantifier l'efficience ( c-à-dire efficacité plus fluctuation de concentrations \textit{in vivo}) de chaque profil PK en incorporant dans les modèles actuels d'estimation de l'efficacité \textit{in vivo}, la fonction qui relie la concentration du médicament de façon \textit{in vitro} à l'effet pharmacodynamique. Comparativement aux approches traditionnelles, cette combinaison de fonction capte de manière explicite la fluctuation des concentrations plasmatiques \textit{in vivo} due à la fonction dynamique de prise médicamenteuse. De plus, elle soulève, à travers quelques exemples, des questions sur la pertinence de l'utilisation des indices statiques traditionnels ($C_{max}$, $AUC$, etc.) d'efficacité comme outil de contrôle de l'antibiorésistance. Le deuxième volet de ce travail de doctorat était d'estimer les meilleurs temps d'échantillonnage sanguin dans une thérapie collective initiée chez les porcs. Pour ce faire, nous avons développé un modèle du comportement alimentaire collectif qui a été par la suite couplé à un modèle classique PK. À l'aide de ce modèle combiné, il a été possible de générer un profil PK typique à chaque stratégie alimentaire particulière. Les données ainsi générées, ont été utilisées pour estimer les temps d'échantillonnage appropriés afin de réduire les incertitudes dues à l'irrégularité de la prise médicamenteuse dans l'estimation des paramètres PK et PD . Parmi les algorithmes proposés à cet effet, la méthode des médianes semble donner des temps d'échantillonnage convenables à la fois pour l'employé et pour les animaux. Enfin, le dernier volet du projet de recherche a consisté à proposer une approche rationnelle de caractérisation et de classification des médicaments selon leur capacité à tolérer des oublis sporadiques. Méthodologiquement, nous avons, à travers une analyse globale de sensibilité, quantifié la corrélation entre les paramètres PK/PD d'un médicament et l'effet d'irrégularité de la prise médicamenteuse. Cette approche a consisté à évaluer de façon concomitante l'influence de tous les paramètres PK/PD et à prendre en compte, par la même occasion, les relations complexes pouvant exister entre ces différents paramètres. Cette étude a été réalisée pour les inhibiteurs calciques qui sont des antihypertenseurs agissant selon un modèle indirect d'effet. En prenant en compte les valeurs des corrélations ainsi calculées, nous avons estimé et proposé un indice comparatif propre à chaque médicament. Cet indice est apte à caractériser et à classer les médicaments agissant par un même mécanisme pharmacodynamique en terme d'indulgence à des oublis de prises médicamenteuses. Il a été appliqué à quatre inhibiteurs calciques. Les résultats obtenus étaient en accord avec les données expérimentales, traduisant ainsi la pertinence et la robustesse de cette nouvelle approche. Les stratégies développées dans ce projet de doctorat sont essentiellement fondées sur l'analyse des relations complexes entre l'histoire de la prise médicamenteuse, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. De cette analyse, elles sont capables d'évaluer et de contrôler l'impact de l'irrégularité de la prise médicamenteuse avec une précision acceptable. De façon générale, les algorithmes qui sous-tendent ces démarches constitueront sans aucun doute, des outils efficients dans le suivi et le traitement des patients. En outre, ils contribueront à contrôler les effets néfastes de la non-observance au traitement par la mise au point de médicaments indulgents aux oublis

Les manifestations orales de la maladie de Crohn chez les enfants et les adolescents

Les manifestations orales de la maladie de Crohn sont bien établies chez les adultes. Toutefois, aucune étude ne s’est concentrée sur les manifestations orales pathologiques chez la population infantile. En ce qui concerne la santé dentaire, très peu d’études ont évalué la prévalence de carie chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Les objectifs de cette étude sont de décrire les manifestations orales des enfants et des adolescents atteints de la maladie de Crohn et tout lien possible avec le stade de la maladie (active ou rémission) ainsi que de déterminer s’il existe un lien entre la prévalence de carie et le score de potentiel cariogène de la diète des patients. Hypothèses • Les manifestations buccodentaires décrites chez les adultes sont présentes chez les enfants et adolescents du groupe de Ste-Justine. • Il existe différentes manifestations propres à la population infantile. • L’indice carieux des enfants atteints de la maladie de Crohn est supérieur à celui des enfants en bonne santé. • L’indice de potentiel cariogène est élevé chez les patients atteints de la maladie de Crohn • Le stade de la maladie influence la prévalence des manifestations. Méthodologie Un certificat d’éthique à la recherche fut obtenu de l’hôpital Ste-Justine. Sur 40 patients recrutés, 21 sujets (9 filles, 12 garçons) âgés de 5,1 à 17,3 ans ont participé à l’étude de type transversale. Un questionnaire médical, un examen buccal complet, l’analyse des journaux alimentaires ainsi qu’une revue des dossiers médicaux a permis d’établir la prévalence des lésions pathologiques, la prévalence de carie (indice CAO) et le score de potentiel cariogène (SPC) selon la méthode du Dre Monique Julien. Résultats Les analyses statistiques démontrent: • Aucune différence significative entre le CAO des patients atteints de la maladie et celui du groupe contrôle. • Aucune manifestation orale autre que celles présentées dans la littérature. • 57% des patients ont rapporté avoir eu des ulcères buccaux au cours de la maladie. • Les patients en phase active ne sont pas différents de ceux en rémission en ce qui concerne les manifestations orales, le CAO et le SPC. • Les enfants qui prennent du méthotrexate ont un CAO plus élevé. • Les patients qui ont plus de caries n’ont pas nécessairement une diète plus cariogène. Conclusion Selon les résultats de notre étude, nous n’avons pas observé de manifestations orales propre à la population infantile. De plus, les enfants atteints de la maladie ne semblent pas être un groupe à risque de carie dentaire. Davantage d’études sont nécessaires sur les manifestations orales de la maladie de Crohn chez la population pédiatrique.

Littératie et autogestion du diabète : impact à court terme d’un programme de formation de 4 jours versus un programme de 2 jours sur le développement des compétences chez les patients diabétiques de type 2

Réalisé en collaboration avec l'équipe de l'Unité de jour de diabète de l'Hôtel-Dieu du CHUM: Hortensia Mircescu M.D., Françoise Desrochers, Michelle Messier et Stéphanie Chanel Lefort.

L’intégration professionnelle : perception des médecins immigrants

RÉSUMÉ : Problématique : En dépit du nombre croissant de médecins immigrants qui choisissent de s’installer au Québec, et de la pénurie de ces professionnels de la santé, beaucoup d’entre eux ne parviendront pas à exercer leur profession au Québec. Les études réalisées auparavant n’étaient souvent pas spécifiques à l’intégration professionnelle des médecins immigrants au Québec. Et de nouvelles barrières émergeaient à chaque étude, justifiant la nécessité d’une démarche exploratoire pour mieux comprendre le sujet. Objectifs : L’objectif de cette étude est d’identifier et analyser les barrières à l’intégration professionnelle ainsi que les facteurs facilitants perçus par les médecins immigrants diplômés hors Canada et États-Unis qui choisissent de s’installer au Québec. Méthodologie : La stratégie retenue est la recherche synthétique de type étude de cas. C’est une recherche qualitative principalement basée sur l’analyse de 22 entrevues semi-structurées, réalisées avec des médecins immigrants diplômés hors Canada et États-Unis, originaires de 15 pays différents. L’échantillon est de type variation maximale, selon le pays d’origine, la formation initiale, l’expérience professionnelle et selon le parcours personnel au Québec. Le recrutement a été réalisé principalement à l’aide de la collaboration du Centre d'évaluation des sciences de la santé de l’Université Laval, de l’organisme « l’Hirondelle » et du département d’administration de la santé de l’Université de Montréal. Le cadre théorique est celui de Diaz (1993) et les différents thèmes qui ont été abordés dans l’entrevue sont inspirés de la synthèse des barrières et des perceptions citées dans la littérature dont la plupart ne sont pas spécifiques aux médecins immigrants. Ces thèmes généraux sont représentés par les contraintes linguistiques, socioculturelles, informationnelles, financières, procédurales et discriminatoires. Pour ce qui est des thèmes des facteurs facilitants, ce sont : les facteurs financiers, informationnels, d’aide et de support à l’intégration professionnelle. Résultats : Les 22 participants étaient composés de 13 hommes et de 9 femmes, âgés de 29 à 53 ans, originaires de 15 pays différents et ayant une durée de séjour au Québec de 2 à 15 ans. Lors des entrevues, les émergences recueillies grâce aux questions ouvertes ont permis d’appréhender les difficultés spécifiques perçues par les médecins immigrants qui n’ont pas été soulevées ii par la littérature. Les barrières à l’intégration professionnelle perçues par les médecins immigrants sont surtout de nature procédurale, mais également institutionnelles, et dans une moindre mesure, socioculturelles. Les principales barrières procédurales sont relatives aux facteurs informationnels, à l’évaluation des connaissances et des compétences médicales, mais surtout à l’absence de garantie de l’octroi des postes de résidence même après la réussite des examens exigés. Les facteurs facilitants les plus importants sont l’harmonisation des procédures provinciales et fédérales, l’amélioration relative de l’information, le soutien linguistique pour les nonfrancophones et la pénurie des médecins. Conclusion : La réduction des nombreuses barrières identifiées dans cette recherche, permettra non seulement de faciliter l’intégration professionnelle des médecins immigrants, mais également de contribuer à réduire la pénurie de ces professionnels de la santé au Québec.

Réactions d’ouverture d’aziridines Troc-protégées

Ce mémoire a comme sujet principal les réactions d’ouvertures d’aziridines et leur application synthétique. Notre groupe de recherche a récemment mis au point une méthode d’aziridination énantiosélective catalysée au cuivre à partir de N-tosyloxycarbamates qui permet d’obtenir une grande variété d’arylaziridines protégées avec un groupement carbamate. Or, même si le motif aziridine se retrouve dans certains produits naturels, l’intérêt de sa synthèse provient en partie de l’accès facile à différents composés contenant une fonction amine protégée qui peuvent être obtenus suite à l’ouverture d’aziridines par différents nucléophiles. L’ouverture nucléophile des aziridines fut largement explorée pour une variété de nucléophiles et d’aziridines. Toutefois, puisque les arylaziridines protégées par un groupement carbamate n’étaient auparavant pas disponibles, leur régio- et stéréosélectivité est encore méconnue. Nous présentons ici dans un premier temps, les résultats obtenus lors de l’ouverture de la p-nitrophénylaziridine protégée par un groupement Troc avec différents nucléophiles. Puis, suite à l’obtention de bonnes diastéréosélectivités lors de la synthèse d’aziridines avec le dérivé chiral PhTrocNHOTs, des réactions d’ouvertures ont été tentées avec la p-nitrophénylaziridine protégée avec un groupement PhTroc. Les conditions optimisées d’ouverture impliquent l’acide de Lewis BF3∙OEt2 (10 mol%) à 23 °C avec une variété de nucléophiles. Ces conditions ont été appliquées à l’ouverture d’une gamme d’aziridines protégées par le groupement PhTroc dont les résultats sont décrits dans cet ouvrage. Finalement, le dernier chapitre de ce mémoire rapporte l’utilisation de ces conditions dans la synthèse du (R)-Nifenalol, un agent beta-bloquant qui a démontré une activité en tant qu’antiangineux et antiarythmique.

Polyoxométallates hybrides : vers des systèmes covalents photoactifs dans le visible

Réalisé en cotutelle, sous la direction du Pr. Bernold Hasenknopf, à l'Institut Parisien de Chimie Moléculaire, Université Pierre et Marie Curie (Paris VI, France) et dans le cadre de l'Ecole Doctorale "Physique et Chimie des Matériaux" - Spécialité Chimie Inorganique (ED397).

The institutional choices of politicians : how and why legislators shape Lower Chambers

Cette thèse s’intéresse aux choix institutionnels des législateurs. Elle propose une analyse diachronique et comparative du développement des Chambre Nationale des Députés argentines et chiliennes des années 1940 aux années 2000. Inspiré de la théorie du Cartel (Cox et McCubbins, 1993), ce travail se concentre sur le rôle des partis politiques dans ce développement institutionnel. Il montre qu’en dépit de leurs différences, les partis uniques, coalitions, forces majoritaires ou minoritaires qui ont dirigé ces chambres ont adopté un large éventail de règles et de normes organisationnelles qui les avantagent. Ils se sont, en un mot, comportés comme des coalitions procédurales. L’analyse des modifications des règles de fonctionnement de ces chambres et de leurs systèmes de direction et de commissions montre que les partis et coalitions au pouvoir ont, pendant cette période, renforcé leur pouvoir, contrôlé l’agenda législatif, structuré les systèmes de commission et adopté des règles qui leur ont profité. Les résultats obtenus suggèrent en particulier que les coalitions qui ont dirigé la chambre Chilienne ont installé certains de leurs membres à plusieurs postes comme les présidences d’assemblée et de commissions. Ils montrent l’existence d’un pouvoir de véto sur l’agenda législative plus importante au Chili qu’en Argentine. L’étude du cas argentin montre que les partis au pouvoir ont, en particulier depuis les années 1960, conservé le contrôle de la chambre, non seulement en modifiant les règles et les structures du système de commissions, mais également en créant et distribuant à l’opposition des postes permanents mais sans réel pouvoir. Cette analyse confirme également les résultats obtenus par de récentes études concernant ce champ de recherche, notamment le professionnalisme du système de commission chilien et le caractère amateur des législateurs argentins. A l’inverse, elle met à jour des différences, négligées jusqu’alors, entre l’Argentine et le Chili concernant le contrôle de l’agenda législatif. Cette thèse est divisée en sept chapitres. Le premier introduit le sujet, l’hypothèse générale et les questions posées par la thèse, en expliquant également pourquoi les choix institutionnels des législateurs importent. Le chapitre II présente la théorie et la méthodologie. Il propose une définition du développement institutionnel et explicite les prédictions et critères permettant de tester l’hypothèse générale. Les chapitre III et IV, qui concernent respectivement l’Argentine et le Chili, décrivent le système politique de chaque pays et l’organisation des chambres durant la période étudiée. Les chapitre IV et VI, respectivement pour l’Argentine et le Chili, analysent les réformes des règles régissant les chambres, l’évolution de l’autorité qui les dirige et celle du système de commission. Ces chapitres se concluent par un résumé des différents schémas mis en évidence et une évaluation préliminaire de l’hypothèse générale. En conclusion, le chapitre VII résume les découvertes, donne un verdict global sur la fécondité de la théorie et suggère de nouvelles pistes de recherche.

Évaluation d’indices de comparaison pour la substitution des solvants en milieu de travail

La substitution est une méthode de prévention primaire qui permet l’élimination à la source des dangers pour les travailleurs. Une des étapes de la démarche est la comparaison des options afin de procéder au choix final. Divers indices de comparaison, basés sur des paramètres physicochimiques, sanitaires et environnementaux des substances, permettent de guider ce choix. Toutefois, aucune évaluation de ces indices n’a été effectuée dans le cas de la substitution des solvants. Une recherche de développement a été entreprise afin de proposer une méthodologie améliorée de comparaison des solvants. La démarche d’analyse de substitution et la comparaison des options de remplacement à l’aide du rapport de danger de vapeur (« Vapour Hazard Ratio », VHR) ont été appliquées à un cas réel de substitution de solvants en entreprise. Trois indices de potentiel de surexposition (IPS) (VHR, « Måleteknisk Arbejdshygiejnisk Luftbehov » (MAL) et « SUBstitution FACtor » (SUBFAC)) et trois indices globaux de hiérarchisation des dangers (indice air (ψiair), « Indiana Relative Chemical Hazard Score » (IRCHS) et « Final Hazard Score » (FHS)) ont été évalués et comparés à partir de listes de 56 et 67 solvants respectivement. La problématique de la non-idéalité des mélanges a aussi été considérée par rapport aux IPS par l’évaluation et la comparaison de 50 mélanges de solvant. Une méthodologie d’établissement d’une valeur limite d’exposition (VLE), pour les solvants n’en possédant pas, a été développée par modélisation de type relations quantitatives propriété-propriété (QPPR). La modélisation QPPR des VLE, effectuée sur une liste de 88 solvants possédant une VLE, a été effectuée à partir des coefficients de partage octanol:air, octanol:eau, sang:air et des constantes métaboliques. L’étude de cas a montré que l’utilisation du VHR facilitait la comparaison des options, bien qu’elle puisse se heurter à l’absence de VLE. Les indices VHR et SUBFAC ont été identifiés comme des méthodes très proches, caractérisées par une forte corrélation (R=0,99) alors que l’indice MAL se distingue des deux autres IPS par une perte d’information sur la volatilité résultant en une corrélation plus faible avec le VHR (R=0,75). L’impact de la non idealité, évalué par le calcul de coefficients d’activité sur une série de 50 mélanges, a permis d’établir que les ratios entre les indices VHR corrigés et non corrigés variaient entre 0,57 et 2,7, suggérant un facteur de sécurité de cinq lors de la comparaison de mélanges. Les analyses de corrélation et de sensibilité ont montré que les indices de hiérarchisation des dangers différaient de façon importante sur leur prise en compte de paramètres comme la volatilité, les VLE, l’exposition cutanée, l’inflammabilité, la cancérogénicité et les divers paramètres environnementaux. Aucun de ces indices ne peut être recommandé pour la substitution des solvants. Deux modèles QPPR ont été développés afin de prédire des VLE et des VHR, et 61 % et 87 % des VHR prédits variaient respectivement d’un facteur maximal de deux et de cinq par rapport aux VHR calculés. Nos résultats mènent à proposer une démarche améliorée de comparaison en deux étapes. Après un tri selon des critères prioritaires de santé, de sécurité et d’environnement, la comparaison devrait se baser sur le calcul du VHR tout en considérant d’autres paramètres selon la situation concrète de l’entreprise ou du procédé. La comparaison devra tenir compte de la non-idéalité pour les mélanges, et de VLE estimées pour les solvants n’en possédant pas.

Le corps duel dans les Aveux non avenus de Claude Cahun : à la jonction du texte et de l'image

Dans ce mémoire, nous étudions la représentation du corps dans Aveux non avenus de Claude Cahun. Évoquant dans un premier temps quelques grands axes de l’histoire de la réflexion sur le corps et de sa représentation en Occident depuis l’Antiquité, en fonction de leur fécondité pour l’analyse de l’oeuvre de Cahun, nous procédons dans un deuxième temps à une analyse de la représentation du corps dans les fragments de texte qui composent Aveux non avenus, en insistant d’une part sur le rapport ambivalent au corps qui y est exprimé et d’autre part sur la relation étroite qui lie le corps à la problématique identitaire, centrale dans tout l’oeuvre cahunien. Nous étudions ensuite la façon dont le corps est représenté, en nous intéressant à l’écriture particulière que déploie Cahun dans les Aveux ainsi qu’à la démarche intermédiale qu’elle met en place à travers la présence des photomontages au sein du texte. Nous souhaitons ainsi démontrer que la représentation du corps est indissociable d’une réflexion sur l’identité et que le caractère double de cette représentation à travers le texte et l’image complexifie cette réflexion sans lui enlever sa cohérence.

Étude de la fonction anti-apoptotique de la sous-unité R1 de la ribonucléotide réductase des virus de l’herpès simplex

L’élimination des cellules infectées par apoptose constitue un mécanisme de défense antivirale. Les virus de l’herpès simplex (HSV) de type 1 et 2 encodent des facteurs qui inhibent l’apoptose induite par la réponse antivirale. La sous-unité R1 de la ribonucléotide réductase d’HSV-2 (ICP10) possède une fonction anti-apoptotique qui protège les cellules épithéliales de l’apoptose induite par les récepteurs de mort en agissant en amont ou au niveau de l’activation de la procaspase-8. Puisqu’une infection avec un mutant HSV-1 déficient pour la R1 diminue la résistance des cellules infectées vis à vis du TNFα, il a été suggéré que la R1 d’HSV-1 (ICP6) pourrait posséder une fonction anti-apoptotique. Le but principal de cette thèse est d’étudier le mécanisme et le potentiel de la fonction anti-apoptotique de la R1 d’HSV-1 et de la R1 d'HSV-2. Dans une première étude, nous avons investigué le mécanisme de la fonction anti-apoptotique de la R1 d’HSV en utilisant le TNFα et le FasL, deux inducteurs des récepteurs de mort impliqués dans la réponse immune anti-HSV. Cette étude a permis d’obtenir trois principaux résultats concernant la fonction anti-apoptotique de la R1 d’HSV. Premièrement, la R1 d’HSV-1 inhibe l’apoptose induite par le TNFα et par le FasL aussi efficacement que la R1 d’HSV-2. Deuxièmement, la R1 d’HSV-1 est essentielle à l’inhibition de l’apoptose induite par le FasL. Troisièmement, la R1 d’HSV interagit constitutivement avec la procaspase-8 d’une manière qui inhibe la dimérisation et donc l’activation de la caspase-8. Ces résultats suggèrent qu’en plus d’inhiber l’apoptose induite par les récepteurs de mort la R1 d’HSV peut prévenir l’activation de la caspase-8 induite par d’autres stimuli pro-apoptotiques. Les ARN double-brins (ARNdb) constituant un intermédiaire de la transcription du génome des HSV et activant l’apoptose par une voie dépendante de la caspase-8, nous avons testé dans une seconde étude l’impact de la R1 d’HSV sur l’apoptose induite par l’acide polyriboinosinique : polyribocytidylique (poly(I:C)), un analogue synthétique des ARNdb. Ces travaux ont montré qu’une infection avec les HSV protège les cellules épithéliales de l’apoptose induite par le poly(I:C). La R1 d’HSV-1 joue un rôle majeur dans l’inhibition de l’activation de la caspase-8 induite par le poly(I:C). La R1 d’HSV interagit non seulement avec la procaspase-8 mais aussi avec RIP1 (receptor interacting protein 1). En interagissant avec RIP1, la R1 d’HSV-2 inhibe l’interaction entre RIP1 et TRIF (Toll/interleukine-1 receptor-domain-containing adapter-inducing interferon β), l’adaptateur du Toll-like receptor 3 qui est un détecteur d’ARNdb , laquelle est essentielle pour signaler l’apoptose induite par le poly(I:C) extracellulaire et la surexpression de TRIF. Ces travaux démontrent la capacité de la R1 d’HSV à inhiber l’apoptose induite par divers stimuli et ils ont permis de déterminer le mécanisme de l’activité anti-apoptotique de la R1 d’HSV. Très tôt durant l’infection, cFLIP, un inhibiteur cellulaire de la caspase-8, est dégradé alors que la R1 d’HSV s’accumule de manière concomitante. En interagissant avec la procapsase-8 et RIP1, la R1 d’HSV se comporte comme un inhibiteur viral de l’activation de la procaspase-8 inhibant l’apoptose induite par les récepteurs de mort et les détecteurs aux ARNdb.

Addition stéréosélective de nucléophiles sur un centre acétal : synthèse de nucléosides 1’,2’-cis

Plusieurs analogues de nucléosides thérapeutiques (Ara-C, Clofarabine), utilisés pour le traitement de leucémies, présentent un arrangement 1’,2’-cis entre la nucléobase reliée au centre anomère et le substituant (électroattracteur) en C-2’. Récemment, notre laboratoire a développé une approche synthétique pour former sélectivement des analogues de nucléosides et de thionucléosides 1’,2’-trans et 1’,2’-cis à partir de précurseurs acycliques. Ce mémoire présente une nouvelle méthodologie pour accéder efficacement aux analogues de nucléosides 1’,2’-cis à partir de furanosides. Différents groupements en position anomérique ont été examinés, sous conditions cinétiques en utilisant le bromure de diméthylbore pour générer sélectivement des produits acycliques ou cycliques. Les intermédiaires cinétiques de différents furanosides de méthyle formés en présence de Me2BBr ont été piégés in situ par un thiol pour générer des thioacétals acycliques avec de bonnes voire d’excellentes diastéréosélectivités. Les produits générés sont en accord avec une rétention globale de l’information stéréochimique du centre acétal et deux déplacements SN2 consécutifs ont été suggérés pour rationaliser ces résultats. Toutefois, l’objectif de synthétiser des analogues de nucléosides à partir de furanosides de méthyle a échoué. Tel que démontré par le Dr Michel Prévost, l’activation par Me2BBr des lactols des quatres différents furanosides suivie d’une addition in situ d’une base silylée a permis de former diastéréosélectivement les analogues de nucléosides 1’,2’-cis correspondants avec d’excellents rendements. Nous avons démontré que d’autres substrats peuvent être employés et que l’induction stéréochimique est sous contrôle du substituant électroattracteur en C-2. D’autres acides de Lewis, tel que TMSBr, peuvent également être utilisés. Cette méthodologie a également été étendue à d’autres nucléophiles tels que des Grignards ou des éthers d’énols silylés, conduisant à de bonnes sélectivités.

La plasticité cérébrale dans le vieillissement normal : effet de l’éducation formelle et de l’entraînement cognitif sur les mesures de potentiels évoqués

Le vieillissement normal est souvent associé à des changements cognitifs négatifs, notamment sur les performances cognitives. Cependant, des changements comportementaux et cérébraux positifs ont aussi été observés. Ces modifications indiquent l’existence d’une plasticité cérébrale dans le vieillissement normal. Ainsi, plusieurs facteurs ont été étudiés afin de mieux connaitre les modulateurs de cette plasticité dite positive. La plupart des études évaluant ce phénomène ont utilisé la technique d’imagerie par résonance magnétique alors que la technique des potentiels évoqués a été beaucoup moins utilisée. Cette technique est basée sur les enregistrements de l’activité électrique cérébrale très sensible aux changements anatomiques associés au vieillissement et permet donc d’observer de manière précise les variations du décours temporel des ondes éléctrophysiologiques lors du traitement des informations. Les travaux de cette thèse visent à étudier les modifications de plasticité cérébrale induites par des facteurs protecteurs/préventifs du vieillissement normal et notamment lors de la réalisation de tâches impliquant le contrôle attentionnel, grâce à l’analyse de signaux électroencéphalographiques en potentiels évoqués. Dans un premier temps, une description de l’analyse des données EEG en potentiels évoqués sera fournie, suivie d’une revue de littérature sur le contrôle attentionnel et les facteurs de plasticité dans le vieillissement normal (Chapitre 1). Cette revue de littérature mettra en avant, d’une part la diminution des capacités de contrôle de l’attention dans le vieillissement et d’autre part, les facteurs protecteurs du vieillissement ainsi que la plasticité cérébrale qui leur est associée. Ces facteurs sont connus pour avoir un effet positif sur le déficit lié à l’âge. La première étude de ce projet (Chapitre 2) vise à définir l’effet d’un facteur de réserve cognitive, le niveau d’éducation, sur les composantes des potentiels évoqués chez les personnes âgées. Cette étude mettra en avant une composante des potentiels évoqués, la P200, comme indice de plasticité lorsqu’elle est liée au niveau d’éducation. Cet effet sera observé sur deux tâches expérimentales faisant intervenir des processus de contrôle attentionnel. De plus, une différence d’épaisseur corticale sera observée : les personnes âgées ayant un plus haut niveau d’éducation ont un cortex cingulaire antérieur plus épais. La deuxième étude (Chapitre 3) cherche à déterminer, chez les personnes âgées, les modifications comportementales et en potentiels évoqués induites par trois entraînements cognitifs, entrainements visant l’amélioration de processus attentionnels différents : l’attention focalisée, l’attention divisée, ainsi que la modulation de l’attention. Au niveau comportemental, les entraînements induisent tous une amélioration des performances. Cependant, l’entraînement en modulation de l’attention est le seul à induire une amélioration du contrôle attentionnel. Les résultats éléctrophysiologiques indiquent la N200 comme composante sensible à la plasticité cérébrale à la suite d’entraînements cognitifs. L’entraînement en modulation de l’attention est le seul à induire une modification de cette composante dans toutes les conditions des tests. Les résultats de ces études suggèrent que les facteurs protecteurs du vieillissement permettent des changements positifs observés en potentiels évoqués. En effet, nous mettons en évidence des phénomènes de plasticité cérébrale des personnes âgées qui diffèrent selon leurs origines. L’impact de ces résultats ainsi que les limites et perspectives futures seront présentés en fin de thèse (Chapitre 4).