A crise financeira de 2008: os discursos e as estratégias do governo e dos fundos de pensão

This article focuses on the financial crisis beginning in 2008. Drawing on the work of Lebaron (2010; 2011) and (Grün 2010), the study seeks to grasp the cognitive dimension of the crisis through the discourses produced (and reproduced) by members of the Brazilian government involved in controlling the crisis and by the pension fund sector and its strategies. The method was based on analysis of documents produced by the pension fund sector and the Lula Administration in 2008 and the spinoffs of the discourses and strategies. The text indicates the construction of a discourse emphasizing the importance of state regulation (as opposed to market self-regulation) and the central role of pension funds during the process, since they partially abandoned government bonds and migrated to productive investment, in alliance with the private equity sector, especially in financing construction works under the Growth Acceleration Program.

Letramentos acadêmicos e multimodalidade em contexto de EaD semipresencial

From a theorethical enunciative-discursive perspective, this article aims at discussing the process of the text consistency in digital context, in a particular manner, by means of problematic semiotic modes and resources updated in the academic production of the student who uses internet access computers in the semi-present Distant Learning (DL) process. It’s of interest to investigate how the academic literacies model may be linked to the multimodality study, considering, in theory, that in an electronic environment, the student has “unlimited” access to every and any kind of text, not just the “verbal” (name generally attributed to the graphic component) one. The collected material contains texts which were produced by the semi-present Pedagogy Course students from the Virtual University of São Paulo (UNIVESP), in 2010.

Memórias Obscuras: o terror nos contos de Henry Evaristo

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Creativite langagiere et contact de langues: Le cas du langage sms et chat chez les jeunes camerounais

Résumé L’apparition de l’internet au Cameroun offre une réelle occasion d’échange, surtout pour les jeunes. Les innovations de la toile sont à considérer à plusieurs niveaux, les linguistes sous tous les cieux ont actuellement à débattre du langage SMS et CHAT, qui est, d’après (Dejond ,2002) « un mélange d’anglicisme, d’abréviation, de sigles et de rebus d’écriture phonétique. On écrit comme on parle. » Cette forme d’écriture facile à transcrire est éloignée des normes orthographiques et grammaticales du français standard. En effet, le langage SMS et CHAT des jeunes camerounais n’obéit qu’à la norme dictée par l’imagination de ses adeptes. Il se caractérise par des phénomènes comme la troncation, l’élision vocalique et consonantique ou l’agglutination à l’intérieur des mots. L’un des phénomènes les plus marquants est l’introduction des chiffres allant de 1 à 9 dans la graphie de certains mots. Ces écritures simplifiées nécessitent souvent l’intuition ou la compétence linguistique des lecteurs pour décrypter le message, le but étant l’interprétation du contenu. De plus, le type de message est strictement communicatif ou expressif et non normatif. Ainsi, l’essentiel est de faire passer un message. Les règles, les principes ou les contraintes qui gouvernent la transcription orthographique d’un mot français sont relégués au second plan. L’écriture texto employé par les jeunes camerounais cherche parcimonieusement à en dire le plus avec un minimum de caractère. Pour cela, on chatte entre amis, parents ou avec des connaissances éparpillée de part le monde qui naissent de ces rencontres virtuelles.

Vending Machines avanzate basate su principi di Physical Web e Internet of Things

La costante evoluzione tecnologica sta portando alla luce nuove possibilità, che un tempo non erano nemmeno immaginabili. Uno dei settori che si è rivoluzionato maggiormente negli ultimi anni è quello delle telecomunicazioni e questo ha portato sia a una riduzione dei costi per le connessioni a Internet, sia ad un aumento delle loro capacità e prestazioni; di conseguenza queste connessioni sono diventate più accessibili e affidabili permettendo alle persone e alle cose di accedere a Internet quasi ininterrottamente. Questo sviluppo sta portando innumerevoli benefici, ma come ciascuna innovazione tecnologica, tuttavia, i benefici si accompagnano a nuove sfide. In questo elaborato viene dapprima analizzato lo stato dell’arte, i benefici, le problematiche e gli attuali interessi da parte di alcuni dei maggiori player verso l’Internet of Things. Vengono poi prese in considerazione due problematiche: l'individuazione e l'interazione con gli oggetti connessi a Internet, portando come esempio l'utilizzo e la ricerca di una vending machine, un distributore automatico. Proponendo una soluzione, in primo luogo è stato effettuato lo sviluppo di un ecosistema che sfrutta le potenzialità del Physical Web, implementando ad hoc ogni componente, dall'emissione del beacon Eddystone-URL alla visualizzazione della pagina ad esso associata. In secondo luogo questa è stata creata un'applicazione Android che sfrutta l'altro tipo di frame offerto dalla piattaforma beacon di Google, l'Eddystone-UID. Queste due applicazioni vengono quindi analizzate e messe a confronto, per individuare i punti forti e le mancanze delle rispettive piattaforme.

Das Internet als Forschungsinstrument für die Afrikanistik

L’internet est reconnue de manière générale comme un instrument de recherche valable. Bien que les langues africaines ne soient pas bien représentées sur internet il y a assez d’informations qui peuvent être découvertes dans la recherche sur terrain virtuel. Des petits vocabulaires et des descriptions de plusieurs langues africaines sont écrits par des auteurs individuels, des départements d’universités et des agences de voyages. Des textes en langues africaines sont en majorité publiés par des missionaries ou des ONGs. Ces données tendent à refléter les variantes standards des langues utilisées. Ce sont des contributions dans des forums qui sont témoins d’un langage proche de la langue parlée. On recherche les données linguistiques en utilisant les noms des langues respectives combinés avec des termes tels que “langue”, “grammaire”, “cours” ou le nom d’un auteur comme terme de recherche. Des chaînes de mots (en guillemets) qui sont très courantes dans le langage parlé et/ou écrit peuvent constituer de bons termes de recherche pour trouver des textes ou des contributions dans des forums.

[Smoking and digestive tract: a complex relationship. Part 2: Intestinal microblota and cigarette smoking]

The digestive tract is colonized from birth by a bacterial population called the microbiota which influences the development of the immune system. Modifications in its composition are associated with problems such as obesity or inflammatory bowel diseases. Antibiotics are known to influence the intestinal microbiota but other environmental factors such as cigarette smoking also seem to have an impact on its composition. This influence might partly explain weight gain which is observed after smoking cessation. Indeed there is a modification of the gut microbiota which becomes similar to that of obese people with a microbiotical profile which is more efficient to extract calories from ingested food. These new findings open new fields of diagnostic and therapeutic approaches through the regulation of the microbiota.

Biochemical and functional characterization of the tumor suppressors BRCA1 and BAP1

L’ubiquitination est une modification post-traductionnelle qui joue un rôle majeur dans la régulation d’une multitude de processus cellulaires. Dans cette thèse, je discuterai de la caractérisation de deux protéines, BRCA1 et BAP1, soit deux suppresseurs de tumeurs fonctionnellement reliés. BRCA1, une ubiquitine ligase qui catalyse la liaison de l’ubiquitine à une protéine cible, est mutée dans les cancers du sein et de l'ovaire. Il est bien établi que cette protéine aide à maintenir la stabilité génomique suite à un bris double brin de l’ADN (BDB), et ce, à l’aide d’un mécanisme de réparation bien caractérisé appelé recombinaison homologue. Cependant, les mécanismes de régulation de BRCA1 suite à des stresses génotoxiques n’impliquant pas directement un BDB ne sont pas pleinement élucidés. Nous avons démontré que BRCA1 est régulée par dégradation protéasomale suite à une exposition des cellules à deux agents génotoxiques reconnus pour ne pas directement générer des BDBs, soit les rayons UV, qui provoquent la distorsion de l’hélice d’ADN, et le méthyle méthanesulfonate (MMS), qui entraîne l’alkylation de l’ADN. La dégradation de BRCA1 est réversible et indépendante des kinases associées à la voie des PI3 kinase, soit ATM, ATR et DNA-PK, protéines qui sont rapidement activées par les dommages à l’ADN. Nous proposons que la dégradation de BRCA1 prévienne son recrutement intempestif, ainsi que celui des facteurs qui lui sont associés, à des sites de dommages d’ADN qui ne sont pas des BDBs, et que cette régulation coordonne la réparation de l’ADN. L’enzyme de déubiquitination BAP1 a initialement été identifiée comme une protéine capable d’interagir avec BRCA1 et de réguler sa fonction. Elle est également connue pour sa capacité à se lier avec les protéines du groupe Polycomb, ASXL1 et ASXL2. Cependant, l’importance de ces interactions n’a toujours pas été établie. Nous avons démontré que BAP1 forme deux complexes protéiques mutuellement exclusifs avec ASXL1 et ASXL2. Ces interactions sont critiques pour la liaison de BAP1 à l’ubiquitine ainsi que pour la stimulation de son activité enzymatique envers l’histone H2A. Nous avons également identifié des mutations de BAP1 dérivées de cancers qui empêchent à la fois son interaction avec ASXL1 et AXSL2, et son activité de déubiquitinase, ce qui fournit un lien mécanistique direct entre la déubiquitination de H2A et la tumorigenèse. Élucider les mécanismes de régulation de BRCA1 et BAP1 menera à une meilleure compréhension de leurs rôles de suppresseurs de tumeurs, permettant ainsi d’établir de nouvelles stratégies de diagnostic et traitement du cancer.

Optimisation du promoteur CR5 inductible au cumate

Les produits biologiques représentent une avenue thérapeutique très prometteuse pour diverses maladies actuellement sans traitement, dont le cancer. La demande pour ces produits est donc très forte et des bioprocédés industriels efficaces et fiables doivent être mis en place pour y répondre. Le système inductible au cumate (CR5) développé par le groupe de Bernard Massie permet d’exprimer des protéines d’intérêt de façon finement régulable et à haut niveau dans les cellules CHO. Un travail d’optimisation est toutefois nécessaire afin de maximiser l’expression tout en améliorant l’étanchéité du système. Dans cette optique, diverses constructions du promoteur comportant des configurations différentes d’espacement entre ses constituants, des transactivateurs comportant des domaines d’activation différents, et une séquence opératrice synthétique ont été testées pour évaluer leur capacité à améliorer le rendement et l’étanchéité du CR5. Ainsi, un protomoteur comportant trois séquences opératrices avec six paires de bases entre chacune de ces dernières s’est montré plus efficace en termes de rendement et d’étanchéité que la configuration actuelle du CR5. De plus, une nouvelle configuration du CR5 où le transactivateur est régulé par le système inductible à la coumermycine a été étudiée et a montré une régulation très fine. Le travail d’optimisation effectué dans ce projet s’applique seulement dans le but d’optimiser un procédé dans des conditions spécifiques. Son application à d’autres lignées cellulaires et d’autres promoteurs reste à démontrer.

La tagatose-1,6-bisphosphate aldolase et la fructose-1,6-bisphosphate aldolase de classe I : mécanisme et stéréospécificité

La tagatose-1,6-biphosphate aldolase de Streptococcus pyogenes est une aldolase qui fait preuve d'un remarquable manque de spécificité vis à vis de ses substrats. En effet, elle catalyse le clivage réversible du tagatose-1,6-bisphosphate (TBP), mais également du fructose-1,6-bisphosphate (FBP), du sorbose-1,6-bisphosphate et du psicose-1,6-bisphosphate, quatre stéréoisomères, en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et en glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Aldolase de classe I, qui donc catalyse sa réaction en formant un intermédiaire covalent obligatoire, ou base de Schiff, avec son susbtrat, la TBP aldolase de S. pyogenes partage 14 % d’identité avec l’enzyme modèle de cette famille, la FBP aldolase de muscle de mammifère. Bien que le mécanime catalytique de la FBP aldolase des mammifères ait été examiné en détails et qu’il soit approprié d’en tirer des renseignements quant à celui de la TBP aldolase, le manque singulier de stéréospécificité de cette dernière tant dans le sens du clivage que celui de la condensation n’est toujours pas éclairci. Afin de mettre à jour les caractéristiques du mécanisme enzymatique, une étude structurale de la TBP aldolase de S. pyogenes, un pathogène humain extrêmement versatile, a été entreprise. Elle a permis la résolution des structures de l’enzyme native et mutée, en complexe avec des subtrats et des inhibiteurs compétitifs, à des résolutions comprises entre 1.8 Å et 2.5 Å. Le trempage des cristaux de TBP aldolase native et mutante dans une solution saturante de FBP ou TBP a en outre permis de piéger un authentique intermédiaire covalent lié à la Lys205, la lysine catalytique. La determination des profils pH de la TBP aldolase native et mutée, entreprise afin d'évaluer l’influence du pH sur la réaction de clivage du FBP et TBP et ìdentifier le(s) résidu(s) impliqué(s), en conjonction avec les données structurales apportées par la cristallographie, ont permis d’identifier sans équivoque Glu163 comme résidu responsable du clivage. En effet, le mode de liaison sensiblement différent des ligands utilisés selon la stéréochimie en leur C3 et C4 permet à Glu163, équivalent à Glu187 dans la FBP aldolase de classe I, d’abstraire le proton sur l’hydroxyle du C4 et ainsi d’amorcer le clivage du lien C3-C4. L’étude du mécanimse inverse, celui de la condensation, grâce par exemple à la structure de l’enzyme native en complexe avec ses substrats à trois carbones le DHAP et le G3P, a en outre permis d’identifier un isomérisme du substrat G3P comme possible cause de la synthèse des isomères en C4 par cette enzyme. Ce résultat, ainsi que la decouverte d’un possible isomérisme cis-trans autour du lien C2-C3 de la base de Schiff formée avec le DHAP, identifié précedemment, permet de cerner presque complètement les particularités du mécanisme de cette enzyme et d’expliquer comment elle est capable de synthétiser les quatres stéréoisomères 3(S/R), 4(S/R). De plus, la résolution de ces structures a permis de mettre en évidence trois régions très mobiles de la protéine, ce qui pourrait être relié au rôle postulé de son isozyme chez S. pyogenes dans la régulation de l’expression génétique et de la virulence de la bactérie. Enfin, la résolution de la structure du mutant Lys229→Met de la FBP aldolase de muscle en complexe avec la forme cyclique du FBP, de même que des études cristallographiques sur le mutant équivalent Lys205→Met de la TBP aldolase de S. pyogenes et des expériences de calorimétrie ont permis d’identifier deux résidus particuliers, Ala31 et Asp33 chez la FBP aldolase, comme possible cause de la discrimination de cette enzyme contre les substrats 3(R) et 4(S), et ce par encombrement stérique des substrats cycliques. La cristallographie par rayons X et la cinétique enzymatique ont ainsi permis d'avancer dans l'élucidation du mécanisme et des propriétés structurales de cette enzyme aux caractéristiques particulières.

Implications physiopathologiques de la Nestine lors du remodelage pulmonaire et cardiaque à la suite de l’infarctus du myocarde, du diabète et de l’hypertension pulmonaire

Il est reconnu que la protéine filamenteuse intermédiaire Nestine est exprimée lors du processus de cicatrisation et du remodelage fibrotique. De plus, nous avons identifié l’expression de la Nestine au sein de deux populations distinctes qui sont directement impliquées dans les réponses de fibroses réparative et réactive. Ainsi, une population de cellules souches neurales progénitrices résidentes du coeur de rat adulte exprime la Nestine et a été identifiée à titre de substrat de l’angiogenèse et de la neurogenèse cardiaque. Également, la Nestine est exprimée par les myofibroblastes cicatriciels cardiaques et il a été établi que la protéine filamenteuse intermédiaire joue un rôle dans la prolifération de ces cellules. Ainsi, l’objectif général de cette thèse était de mieux comprendre les évènements cellulaires impliqués dans la réponse neurogénique des cellules souches neurales progénitrices résidentes cardiaques Nestine(+) (CSNPRCN(+)) lors de la fibrose réparative cardiaque et d’explorer si l’apparition de fibroblastes Nestine(+) est associée avec la réponse de fibrose réactive secondaire du remodelage pulmonaire. Une première publication nous a permis d’établir qu’il existe une régulation à la hausse de l’expression de la GAP43 (growth associated protein 43) et que cet événement transitoire précède l’acquisition d’un phénotype neuronal par les CSNPRCN(+) lors du processus de cicatrisation cardiaque chez le rat ayant subi un infarctus du myocarde. De plus, la surimposition de la condition diabétique de type 1, via l’injection unique de Streptozotocine chez le rat, abolit la réponse neurogénique des CSNPRCN(+), qui est normalement induite à la suite de l’ischémie cardiaque ou de l’administration de 6-hydroxydopamine. Le second article a démontré que le développement aigu de la fibrose pulmonaire secondaire de l’infarctus du myocarde chez le rat est associé avec une augmentation de l’expression protéique de la Nestine et de l’apparition de myofibroblastes pulmonaires Nestine(+). Également, le traitement de fibroblastes pulmonaires avec des facteurs de croissances peptidiques pro-fibrotiques a augmenté l’expression de la Nestine par ces cellules. Enfin, le développement initial de la condition diabétique de type 1 chez le rat est associé avec une absence de fibrose réactive pulmonaire et à une réduction significative des niveaux protéiques et d’ARN messager de la Nestine pulmonaire. Finalement, la troisième étude représentait quant à elle un prolongement de la deuxième étude et a alors examiné le remodelage pulmonaire chronique chez un modèle établi d’hypertension pulmonaire. Ainsi, les poumons de rats adultes mâles soumis à l’hypoxie hypobarique durant 3 semaines présentent un remodelage vasculaire, une fibrose réactive et une augmentation des niveaux d’ARN messager et de la protéine Nestine. De plus, nos résultats ont démontré que la Nestine, plutôt que l’alpha-actine du muscle lisse, est un marqueur plus approprié des diverses populations de fibroblastes pulmonaires activés. Également, nos données suggèrent que les fibroblastes pulmonaires activés proviendraient en partie de fibroblastes résidents, ainsi que des processus de transition épithélio-mésenchymateuse et de transition endothélio-mésenchymateuse. Collectivement, ces études ont démontré que des populations distinctes de cellules Nestine(+) jouent un rôle majeur dans la fibrose réparative cardiaque et la fibrose réactive pulmonaire.

Rôles de la protéine tyrosine phosphatase DEP-1 dans l'angiogenèse, la perméabilité vasculaire et la progression tumorale

L’angiogenèse et l’augmentation de la perméabilité vasculaire sont des éléments clés pour la croissance et la progression tumorale. Par conséquent, de nombreux efforts sont déployés à comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation et le remodelage des vaisseaux sanguins de manière à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. De cette optique, les travaux de cette thèse se sont concentrés sur la protéine tyrosine phosphatase DEP-1, initialement identifiée comme un régulateur négatif de la prolifération et de la phosphorylation du VEGFR2 lorsque fortement exprimée dans les cellules endothéliales. Toutefois, en utilisant une approche d’ARNi, il a été démontré que via sa capacité à déphosphoryler la tyrosine inhibitrice de Src (Y529), DEP-1 était également un régulateur positif de l’activation de Src dans les cellules endothéliales stimulées au VEGF. Puisque Src joue un rôle central dans la promotion de l’angiogenèse et la perméabilité vasculaire, nous avons en plus démontré que DEP-1 était un promoteur de ces fonctions in vitro et que la tyrosine phosphorylation de sa queue C-terminale, permettant l’interaction et l’activation de Src, était requise. Les travaux de recherche présentés dans cette thèse démontrent dans un premier temps à partir d’une souris Dep1 KO, dont le développement ne présente aucun phénotype apparent, que la perte de l’expression de DEP-1 se traduit en une inhibition de l’activation de Src et de l’un de ses substrats, la VE-Cadherine, en réponse au VEGF chez la souris adulte. Nos résultats démontrent donc, pour la première fois, le rôle primordial de DEP-1 dans l’induction de la perméabilité vasculaire et de la formation de capillaires in vivo. Conséquemment, la croissance tumorale et la formation de métastases aux poumons sont réduites due à une inhibition de leur vascularisation ce qui se traduit par une diminution de la prolifération et une augmentation de l’apoptose des cellules cancéreuses. De façon intéressante, l’expression élevée de DEP-1 dans les vaisseaux sanguins tumoraux de patientes atteintes du cancer du sein corrèle avec une vascularisation accrue de la tumeur. En plus du rôle de DEP-1 dans la réponse angiogénqiue à l’âge adulte, nos travaux ont également démontré le rôle important de DEP-1 lors de la vascularisation de la rétine, un modèle in vivo d’angiogenèse développementale. Dans ce contexte, DEP-1 inhibe la prolifération des cellules endothéliales et limite leur bourgeonnement et la complexification du réseau vasculaire rétinien en permettant l’expression adéquate du Dll4, un régulateur crucial de l’organisation de la vascularisation développementale. Cette expression du Dll4 découlerait de la stabilisation de la β-caténine par l’inactivation de la GSK3β, un régulateur important de la dégradation de la β-caténine, en réponse au VEGF selon la voie de signalisation VEGFR2-Src-PI3K-Akt-GSK3β. Ainsi, ces travaux identifient DEP-1 comme un régulateur important de l’organisation vasculaire rétinienne. Les rôles positifs de DEP-1 dans les cellules endothéliales découlent principalement de sa capacité à lier et activer la kinase Src. En plus de contribuer à la réponse angiogénique, Src est également un oncogène bien caractérisé notamment pour sa contribution au programme invasif des cellules cancéreuses mammaires. Les travaux de cette thèse illustrent que DEP-1 est préférentiellement exprimée dans les cellules cancéreuses mammaires invasives et qu’il régule l’activation de Src, de voies de signalisation invasives et, par le fait même, de l’invasivité de ces cellules in vitro et in vivo. De façon intéressante, ces observations corrèlent avec des données cliniques où l’expression modérée de DEP-1 est associée à un mauvais pronostic de survie et de rechute. Ces résultats démontrent donc, pour la première fois, le rôle positif de DEP-1 dans l’activation de Src au niveau des cellules endothéliales et des cellules cancéreuses mammaires ce qui permet la régulation du bourgeonnement endothélial, de la perméabilité vasculaire, de l’angiogenèse normale et pathologique en plus de l’invasion tumorale.

Le rôle de la méthylation de l’ADN dans les fonctions cérébrales fronto-limbiques et la réactivité au stress quotidien

La sérotonine (5-HT) joue un rôle crucial dans l'étiologie des troubles mentaux comme la dépression majeure, les troubles de comportement et les troubles anxieux. Des études ont montré que des altérations précoces du système 5-HT peuvent potentiellement influencer le développement du cerveau et le fonctionnement du système fronto-limbique, engendrant des conséquences pour la régulation émotionnelle. Il existe aussi des évidences que le stress précoce peut affecter la méthylation de l'ADN résultant d'une altération de l'expression génique. Toutefois, le lien entre la méthylation de l'ADN et la réactivité comportementale à des facteurs de stress de la vie quotidienne est inconnu. La méthylation du gène transporteur 5-HT (SLC6A4) est d'un intérêt particulier, étant donné le rôle de SLC6A4 dans le développement du cerveau, les troubles mentaux et la régulation du stress. L'objectif de cette thèse est d'étudier l'association entre (1) les niveaux périphériques de méthylation de l'ADN dans le gène SLC6A4 et les réponses neurales aux stimuli émotionnels dans les circuits fronto-limbiques du cerveau, ainsi qu’entre (2) la méthylation périphérique de SLC6A4 et la réactivité comportementale au stress de la vie quotidienne. Nous explorons également l'association entre les réponses neuronales fronto-limbique à des stimuli émotionnels et la réactivité comportementale au stress de la vie quotidienne (3). À cette fin, vingt-deux personnes (11 femmes) d’âge moyen de 34,0 ans (SD : 1,5) avec différents niveaux de méthylation au gène SLC6A4 ont été recrutés à partir de deux études longitudinales. Les participants ont subi une analyse IRMf qui comprenait une tâche de traitement émotionnel. Un questionnaire en ligne sur la réactivité au stress quotidien de la vie a été réalisé pendant 5 jours consécutifs. Des analyses corrélationnelles et de régression ont été effectuées pour examiner les associations entre les variables primaires. Les résultats préliminaires de cette étude ont montré que la méthylation de l'ADN est associée à la désactivation significative du gyrus précentral et gyrus fusiforme respectivement face à des stimuli de peur et de tristesse. Aucune association significative n'a été observée entre les niveaux de méthylation et l'activation de l'amygdale. En outre, les scores obtenus aux variables de stress de la vie quotidienne tels que la détresse chronique ont été associées à la désactivation du précuneus et du cortex cingulaire postérieur face à la tristesse. Ces résultats suggèrent l'implication potentielle des processus épigénétiques dans l'activation cérébrale spécifique et la sensibilité au stress de la vie courante.

Regulation of lipocalin prostaglandin-D synthase expression by interleukin-1β in human chondrocytes

L'arthrose est une maladie multifactorielle complexe. Parmi les facteurs impliqués dans sa pathogénie, les certains prostaglandines exercent un rôle inflammatoire et d’autres un rôle protecteur. La prostaglandine D2 (PGD2) est bien connue comme une PG anti-inflammatoire, qui est régulée par l’enzyme «Lipocalin prostaglandine D-synthase». Avec l’inflammation de l'arthrose, les chondrocytes essaient de protéger le cartilage en activant certaines voies de récupération dont l'induction du gène L-PGDS. Dans cette étude, nous étudions la voie de signalisation impliquée dans la régulation de l'expression du (L-PGDS) sur les chondrocytes traités avec différents médiateurs inflammatoires. Le but de projet: Nous souhaitons étudier la régulation de la L-PGDS dans le but de concevoir des approches thérapeutiques qui peuvent activer la voie intrinsèque anti-inflammatoire. Méthode et conclusions: In vivo, l'arthrose a été suivie en fonction de l’âge chez la souris ou chirurgicalement suivant une intervention au niveau des genoux de souris. Nous avons confirmé les niveaux d’expression de L-PGDS histologiquement et par immunohistochimie. In vitro, dans les chondrocytes humains qui ont été traités avec différents médiateurs de l'inflammation, nous avons observé une augmentation de l’expression de la L-PGDS dose et temps dépendante. Nous avons montré, in vivo et in vitro que l’inflammation induit une sécrétion chondrocytaire de la L-PGDS dans le milieu extracellulaire. Enfin, nous avons observé la production de différentes isoformes de la L-PGDS en réponse à l'inflammation.

Impact des cavines sur le phénotype invasif et inflammatoire des cellules souches mésenchymateuses

L’évolution d’une cellule tumorale initiée à une tumeur solide nécessite, à chaque étape, un microenvironnement favorable à sa survie et à sa croissance. Le microenvironnement tumoral est comparé à un foyer d’inflammation chronique dont la composition cellulaire et moléculaire est complexe. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) représentent l’un des principaux acteurs cellulaires présents. Elles migrent vers les sites tumoraux où elles soutiennent l’inflammation, l’angiogenèse et le développement tumoral en activant plusieurs voies de signalisation. Une des voies majeures qui contribuent à l’inflammation est la voie de signalisation NF-B. L’initiation de cette voie provient de la membrane cellulaire entre autres des cavéoles. Nous soumettons l’hypothèse que l’une des cavines, protéines associées aux cavéoles, modulerait le phénotype inflammatoire etou migratoire dans les CSM traitées à la cytokine TNF- (facteur de nécrose tumorale ) en modulant la voie de signalisation NF-B. En effet, nous avons observé une régulation à la hausse de l’expression de la COX-2 (cyclooxygénase-2) et une diminution de l’expression d’IκB qui sont synonymes de l’activation de la voie NF-B dans les CSM que nous avons traitées au TNF-. Nous avons trouvé que le TNF- induit la migration des CSM, et que la répression génique de la Cavine-2 augmente significativement la migration des CSM traitées par le TNF-. La répression génique de la Cavine-2 vient aussi amplifier la tubulogenèse dans les CSM en réponse au TNF-. D’un point de vue moléculaire, la répression génique de la Cavine-2 a montré une très forte amplification de l'expression protéique de la COX-2 dans les CSM en réponse au TNF-. Dans ces mêmes cellules où la Cavine-2 a été réprimée, et suite à un traitement au TNF-, le pic de phosphorylation est plus intense et la courbe de phosphorylation est plus prolongée dans le temps. Ces observations nous permettent d’affirmer que la Cavine-2 a un rôle répresseur sur l’expression de COX-2. Collectivement, nos résultats montrent que la Cavine-2 peut être proposée comme un gène suppresseur de tumeur et est de ce fait, une bonne cible thérapeutique dans les CSM qui permettraient d’agir à des stades précoces du développement tumoral.