Autonomic angiotensinergic fibres in the human heart with an efferent sympathetic cophenotype

AIM The autonomic innervation of the heart consists of sympathetic and parasympathetic nerve fibres, and fibres of the intrinsic ganglionated plexus with noradrenaline and acytylcholine as principal neurotransmitters. The fibres co-release neuropeptides to modulate intracardiac neurotransmission by specific presynaptic and postsynaptic receptors. The coexpression of angiotensin II in sympathetic fibres of the human heart and its role are not known so far. METHODS Autopsy specimens of human hearts were studied (n=3; ventricles). Using immunocytological methods, cryostat sections were stained by a murine monoclonal antibody (4B3) directed against angiotensin II and co-stained by polyclonal antibodies against tyrosine hydroxylase, a catecholaminergic marker. Visualisation of the antibodies was by confocal light microscopy or laser scanning microscopy. RESULTS Angiotensin II-positive autonomic fibres with and without a catecholaminergic cophenotype (hydroxylase-positive) were found in all parts of the human ventricles. In the epicardium, the fibres were grouped in larger bundles of up to 100 and more fibres. They followed the preformed anatomic septa and epicardial vessels towards the myocardium and endocardium where the bundles dissolved and the individual fibres spread between myocytes and within the endocardium. Generally, angiotensinergic fibres showed no synaptic enlargements or only a few if they were also catecholaminergic. The exclusively catechalominergic fibres were characterised by multiple beaded synapses. CONCLUSION The autonomic innervation of the human heart contains angiotensinergic fibres with a sympathetic efferent phenotype and exclusively angiotensinergic fibers representing probably afferents. Angiotensinergic neurotransmission may modulate intracardiac sympathetic and parasympathetic activity and thereby influence cardiac and circulatory function.

Propellantless de orbiting of space debris by bare electrodynamic tethers

A 3-year Project started on November 1 2010, financed by the European Commision within the FP-7 Space Program, and aimed at developing an efficient de-orbit system that could be carried on board by future spacecraft launched into LEO, will be presented. The operational system will deploy a thin uninsulated tape-tether to collect electrons as a giant Langmuir probe, using no propellant/no power supply, and generating power on board. This project will involve free-fall tests, and laboratory hypervelocity-impact and tether-current tests, and design/Manufacturing of subsystems: interface elements, electric control and driving module, electron-ejecting plasma contactor, tether-deployment mechanism/end-mass, and tape samples. Preliminary results to be presented involve: i) devising criteria for sizing the three disparate tape dimensions, affecting mass, resistance, current-collection, magnetic self-field, and survivability against debris itself; ii) assessing the dynamical relevance of tether parameters in implementing control laws to limit oscillations in /off the orbital plane, where passive stability may be marginal; iii) deriving a law for bare-tape current from numerical simulations and chamber tests, taking into account ambient magnetic field, ion ram motion, and adiabatic electron trapping; iv) determining requirements on a year-dormant hollow cathode under long times/broad emission-range operation, and trading-off against use of electron thermal emission; v) determining requirements on magnetic components and power semiconductors for a control module that faces high voltage/power operation under mass/volume limitations; vi) assessing strategies to passively deploy a wide conductive tape that needs no retrieval, while avoiding jamming and ending at minimum libration; vii) evaluating the tape structure as regards conductive and dielectric materials, both lengthwise and in its cross-section, in particular to prevent arcing in triple-point junctions.

The nuclear pore complex and its transporters : from virus-host interactors to subverting the innate antiviral immunity

Les virus ont besoin d’interagir avec des facteurs cellulaires pour se répliquer et se propager dans les cellules d’hôtes. Une étude de l'interactome des protéines du virus d'hépatite C (VHC) par Germain et al. (2014) a permis d'élucider de nouvelles interactions virus-hôte. L'étude a également démontré que la majorité des facteurs de l'hôte n'avaient pas d'effet sur la réplication du virus. Ces travaux suggèrent que la majorité des protéines ont un rôle dans d'autres processus cellulaires tel que la réponse innée antivirale et ciblées pas le virus dans des mécanismes d'évasion immune. Pour tester cette hypothèse, 132 interactant virus-hôtes ont été sélectionnés et évalués par silençage génique dans un criblage d'ARNi sur la production interferon-beta (IFNB1). Nous avons ainsi observé que les réductions de l'expression de 53 interactants virus-hôte modulent la réponse antivirale innée. Une étude dans les termes de gène d'ontologie (GO) démontre un enrichissement de ces protéines au transport nucléocytoplasmique et au complexe du pore nucléaire. De plus, les gènes associés avec ces termes (CSE1L, KPNB1, RAN, TNPO1 et XPO1) ont été caractérisé comme des interactant de la protéine NS3/4A par Germain et al. (2014), et comme des régulateurs positives de la réponse innée antivirale. Comme le VHC se réplique dans le cytoplasme, nous proposons que ces interactions à des protéines associées avec le noyau confèrent un avantage de réplication et bénéficient au virus en interférant avec des processus cellulaire tel que la réponse innée. Cette réponse innée antivirale requiert la translocation nucléaire des facteurs transcriptionnelles IRF3 et NF-κB p65 pour la production des IFNs de type I. Un essai de microscopie a été développé afin d'évaluer l’effet du silençage de 60 gènes exprimant des protéines associés au complexe du pore nucléaire et au transport nucléocytoplasmique sur la translocation d’IRF3 et NF-κB p65 par un criblage ARNi lors d’une cinétique d'infection virale. En conclusion, l’étude démontre qu’il y a plusieurs protéines qui sont impliqués dans le transport de ces facteurs transcriptionnelles pendant une infection virale et peut affecter la production IFNB1 à différents niveaux de la réponse d'immunité antivirale. L'étude aussi suggère que l'effet de ces facteurs de transport sur la réponse innée est peut être un mécanisme d'évasion par des virus comme VHC.

La tagatose-1,6-bisphosphate aldolase et la fructose-1,6-bisphosphate aldolase de classe I : mécanisme et stéréospécificité

La tagatose-1,6-biphosphate aldolase de Streptococcus pyogenes est une aldolase qui fait preuve d'un remarquable manque de spécificité vis à vis de ses substrats. En effet, elle catalyse le clivage réversible du tagatose-1,6-bisphosphate (TBP), mais également du fructose-1,6-bisphosphate (FBP), du sorbose-1,6-bisphosphate et du psicose-1,6-bisphosphate, quatre stéréoisomères, en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et en glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Aldolase de classe I, qui donc catalyse sa réaction en formant un intermédiaire covalent obligatoire, ou base de Schiff, avec son susbtrat, la TBP aldolase de S. pyogenes partage 14 % d’identité avec l’enzyme modèle de cette famille, la FBP aldolase de muscle de mammifère. Bien que le mécanime catalytique de la FBP aldolase des mammifères ait été examiné en détails et qu’il soit approprié d’en tirer des renseignements quant à celui de la TBP aldolase, le manque singulier de stéréospécificité de cette dernière tant dans le sens du clivage que celui de la condensation n’est toujours pas éclairci. Afin de mettre à jour les caractéristiques du mécanisme enzymatique, une étude structurale de la TBP aldolase de S. pyogenes, un pathogène humain extrêmement versatile, a été entreprise. Elle a permis la résolution des structures de l’enzyme native et mutée, en complexe avec des subtrats et des inhibiteurs compétitifs, à des résolutions comprises entre 1.8 Å et 2.5 Å. Le trempage des cristaux de TBP aldolase native et mutante dans une solution saturante de FBP ou TBP a en outre permis de piéger un authentique intermédiaire covalent lié à la Lys205, la lysine catalytique. La determination des profils pH de la TBP aldolase native et mutée, entreprise afin d'évaluer l’influence du pH sur la réaction de clivage du FBP et TBP et ìdentifier le(s) résidu(s) impliqué(s), en conjonction avec les données structurales apportées par la cristallographie, ont permis d’identifier sans équivoque Glu163 comme résidu responsable du clivage. En effet, le mode de liaison sensiblement différent des ligands utilisés selon la stéréochimie en leur C3 et C4 permet à Glu163, équivalent à Glu187 dans la FBP aldolase de classe I, d’abstraire le proton sur l’hydroxyle du C4 et ainsi d’amorcer le clivage du lien C3-C4. L’étude du mécanimse inverse, celui de la condensation, grâce par exemple à la structure de l’enzyme native en complexe avec ses substrats à trois carbones le DHAP et le G3P, a en outre permis d’identifier un isomérisme du substrat G3P comme possible cause de la synthèse des isomères en C4 par cette enzyme. Ce résultat, ainsi que la decouverte d’un possible isomérisme cis-trans autour du lien C2-C3 de la base de Schiff formée avec le DHAP, identifié précedemment, permet de cerner presque complètement les particularités du mécanisme de cette enzyme et d’expliquer comment elle est capable de synthétiser les quatres stéréoisomères 3(S/R), 4(S/R). De plus, la résolution de ces structures a permis de mettre en évidence trois régions très mobiles de la protéine, ce qui pourrait être relié au rôle postulé de son isozyme chez S. pyogenes dans la régulation de l’expression génétique et de la virulence de la bactérie. Enfin, la résolution de la structure du mutant Lys229→Met de la FBP aldolase de muscle en complexe avec la forme cyclique du FBP, de même que des études cristallographiques sur le mutant équivalent Lys205→Met de la TBP aldolase de S. pyogenes et des expériences de calorimétrie ont permis d’identifier deux résidus particuliers, Ala31 et Asp33 chez la FBP aldolase, comme possible cause de la discrimination de cette enzyme contre les substrats 3(R) et 4(S), et ce par encombrement stérique des substrats cycliques. La cristallographie par rayons X et la cinétique enzymatique ont ainsi permis d'avancer dans l'élucidation du mécanisme et des propriétés structurales de cette enzyme aux caractéristiques particulières.

Interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène dans un modèle de foie de rat isolé et perfusé

L'exposition aux mélanges de contaminants (environnementaux, alimentaires ou thérapeutiques) soulève de nombreuses interrogations et inquiétudes vis-à-vis des probabilités d'interactions toxicocinétiques et toxicodynamiques. Une telle coexposition peut influencer le mode d’action des composants du cocktail et donc de leur toxicité, suite à un accroissement de leurs concentrations internes. Le bisphénol A (4 dihydroxy-2,2-diphenylpropane) est un contaminant chimique répandu de manière ubiquitaire dans notre environnement, largement utilisé dans la fabrication des plastiques avec l’un des plus grands volumes de production à l’échelle mondiale. Il est un perturbateur endocrinien par excellence de type œstrogèno-mimétique. Cette molécule est biotransformée en métabolites non toxiques par un processus de glucuronidation. L'exposition concomitante à plusieurs xénobiotiques peut induire à la baisse le taux de glucuronidation du polluant chimique d'intérêt, entre autres la co-exposition avec des médicaments. Puisque la consommation de produits thérapeutiques est un phénomène grandissant dans la population, la possibilité d’une exposition simultanée est d’autant plus grande et forte. Sachant que l'inhibition métabolique est le mécanisme d'interaction le plus plausible pouvant aboutir à une hausse des niveaux internes ainsi qu’à une modulation de la toxicité prévue, la présente étude visait d'abord à confirmer et caractériser ce type d'interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène, qui est un anti-inflammatoire non stéroïdiennes (AINS), sur l'ensemble d'un organe intact en utilisant le système de foie de rat isolé et perfusé (IPRL). Elle visait ensuite à déterminer la cinétique enzymatique de chacune de ces deux substances, seule puis en mélange binaire. Dans un second temps, nous avons évalué aussi l’influence de la présence d'albumine sur la cinétique métabolique et le comportement de ces deux substances étudiées en suivant le même modèle de perfusion in vivo au niveau du foie de rat. Les constantes métaboliques ont été déterminées par régression non linéaire. Les métabolismes du BPA et du NAP seuls ont montré une cinétique saturable avec une vélocité maximale (Vmax) de 8.9 nmol/min/ mg prot de foie et une constante d'affinité de l'enzyme pour le substrat (Km) de 51.6 μM pour le BPA et de 3 nmol/min/mg prot de foie et 149.2 μM pour le NAP. L'analyse des expositions combinées suggère une inhibition compétitive partielle du métabolisme du BPA par le NAP avec une valeur de Ki estimée à 0.3542 μM. Les résultats obtenus montrent que l’analyse de risque pour les polluants environnementaux doit donc prendre en considération la consommation des produits pharmaceutiques comme facteur pouvant accroitre le niveau interne lors d’une exposition donnée. Ces données in vivo sur les interactions métaboliques pourraient être intégrées dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) pour prédire les conséquences toxicococinétique (TK) de l'exposition d'un individu à ces mélanges chimiques.

Implicating the mechanisms of ADP-ribosylation factor activation in the resistance of invasive breast cancer cells to EGFR tyrosine kinase inhibitors

ADP-ribosylation factor-1 (ARF1) est une petite GTPase principalement connue pour son rôle dans la formation de vésicules au niveau de l’appareil de Golgi. Récemment, dans des cellules de cancer du sein, nous avons démontré qu’ARF1 est aussi un médiateur important de la signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) contrôlant la prolifération, la migration et l'invasion cellulaire. Cependant, le mécanisme par lequel l’EGFR active la GTPase ainsi que le rôle de cette dernière dans la régulation de la fonction du récepteur demeure inconnue. Dans cette thèse, nous avions comme objectifs de définir le mécanisme d'activation de ARF1 dans les cellules de cancer du sein hautement invasif et démontrer que l’activation de cette isoforme de ARF joue un rôle essentiel dans la résistance de ces cellules aux inhibiteurs de l'EGFR. Nos études démontrent que les protéines d’adaptatrices Grb2 et p66Shc jouent un rôle important dans l'activation de ARF1. Alors que Grb2 favorise le recrutement d’ARF1 à l'EGFR ainsi que l'activation de cette petite GTPase, p66Shc inhibe le recrutement du complexe Grb2-ARF1 au récepteur et donc contribue à limiter l’activation d’ARF1. De plus, nous démontrons que ARF1 favorise la résistance aux inhibiteurs des tyrosines kinases dans les cellules de cancer du sein hautement invasif. En effet, une diminution de l’expression de ARF1 a augmenté la sensibilité descellules aux inhibiteurs de l'EGFR. Nous montrons également que de hauts niveaux de ARF1 contribuent à la résistance des cellules à ces médicaments en améliorant la survie et les signaux prolifératifs à travers ERK1/2, Src et AKT, tout en bloquant les voies apoptotiques (p38MAPK et JNK). Enfin, nous mettons en évidence le rôle de la protéine ARF1 dans l’apoptose en réponse aux traitements des inhibiteurs de l’EGFR. Nos résultats indiquent que la dépletion d’ARF1 promeut la mort cellulaire induite par gefitinib, en augmentant l'expression de facteurs pro-apoptotiques (p66shc, Bax), en altérant le potentiel de la membrane mitochondriale et la libération du cytochrome C. Ensemble, nos résultats délimitent un nouveau mécanisme d'activation de ARF1 dans les cellules du cancer du sein hautement invasif et impliquent l’activité d’ARF1 comme un médiateur important de la résistance aux inhibiteurs EGFR.

Establishing a Robust In Vitro Embryonic Stem Cell Differentiation Assay to Monitor the Hematopoietic Potential of DELES Clones

Afin d’effectuer des études fonctionnelles sur le génome de la souris, notre laboratoire a généré une bibliothèque de clones de cellules souches embryonnaires (ESC) présentant des suppressions chromosomiques chevauchantes aléatoires – la bibliothèque DELES. Cette bibliothèque contient des délétions couvrant environ 25% du génome murin. Dans le laboratoire, nous comptons identifier de nouveaux déterminants du destin des cellules hématopoïétiques en utilisant cet outil. Un crible primaire utilisant la benzidine pour démontrer la présence d'hémoglobine dans des corps embryoïdes (EBS) a permis d’identifier plusieurs clones délétés présentant un phénotype hématopoïétique anormal. Comme cet essai ne vérifie que la présence d'hémoglobine, le but de mon projet est d'établir un essai in vitro de différenciation des ESC permettant de mesurer le potentiel hématopoïétique de clones DELES. Mon hypothèse est que l’essai de différenciation hématopoïétique publié par le Dr Keller peut être importé dans notre laboratoire et utilisé pour étudier l'engagement hématopoïétique des clones DELES. À l’aide d’essais de RT-QPCR et de FACS, j’ai pu contrôler la cinétique de différenciation hématopoïétique en suivant l’expression des gènes hématopoïétiques et des marqueurs de surface comme CD41, c-kit, RUNX1, GATA2, CD45, β-globine 1 et TER-119. Cet essai sera utilisé pour valider le potentiel hématopoïétique des clones DELES candidats identifiés dans le crible principal. Mon projet secondaire vise à utiliser la même stratégie rétro-virale a base de Cre-loxP utilisée pour générer la bibliothèque DELES pour générer une bibliothèque de cellules KBM-7 contenant des suppressions chromosomiques chevauchantes. Mon but ici est de tester si la lignée cellulaire leuémique humaine presque haploïde KBM-7 peut être exploitée en utilisant l'approche DELES pour créer cette bibliothèque. La bibliothèque de clones KBM-7 servira à définir les activités moléculaires de drogues anti-leucémiques potentielless que nous avons identifiées dans le laboratoire parce qu’elles inhibent la croissance cellulaire dans plusieurs échantillons de leucémie myéloïde aiguë dérivés de patients. Elle me permettra également d'identifier les voies de signalisation moléculaires qui, lorsque génétiquement perturbées, peuvent conférer une résistance à ces drogues.

Mécanismes de transfert de proton d’une réaction acido-basique en phase aqueuse : une étude ab-initio

Les réactions de transfert de proton se retrouvent abondamment dans la nature et sont des processus cruciaux dans plusieurs réactions chimiques et biologiques, qui se produisent souvent en milieu aqueux. Les mécanismes régissant ces échanges de protons sont complexes et encore mal compris, suscitant un intérêt des chercheurs en vue d’une meilleure compréhension fondamentale du processus de transfert. Le présent manuscrit présente une étude mécanistique portant sur une réaction de transfert de proton entre un acide (phénol fonctionnalisé) et une base (ion carboxylate) en phase aqueuse. Les résultats obtenus sont basés sur un grand nombre de simulations de dynamique moléculaire ab-initio réalisées pour des systèmes de type « donneur-pont-accepteur », où le pont se trouve à être une unique molécule d’eau, permettant ainsi l’élaboration d’un modèle cinétique détaillé pour le système étudié. La voie de transfert principalement observée est un processus ultra-rapide (moins d’une picoseconde) passant par la formation d’une structure de type « Eigen » (H9O4+) pour la molécule d’eau pontante, menant directement à la formation des produits. Une seconde structure de la molécule d’eau pontante est également observée, soit une configuration de type « Zündel » (H5O2+) impliquant l’accepteur de proton (l’ion carboxylate) qui semble agir comme un cul-de-sac pour la réaction de transfert de proton.

“Vivre en probation” : l’expérience de la probation et sa place dans la trajectoire de vie des contrevenants

La probation est aujourd’hui profondément ancrée dans notre système de justice pénale. Parmi les programmes de surveillance communautaire (probation, condamnation avec sursis ou libération conditionnelle), elle constitue de loin le programme le plus commun, avec près de 98 000 contrevenants adultes soit 61 % de la population adulte placée sous surveillance correctionnelle au Canada. Pour autant, les chercheurs ne manifestent depuis plusieurs décennies que peu d’intérêt pour la question. La mesure se banalisant, la recherche s’étiole. L’orientation de la recherche a amené le sujet à la marge des études sur la punition. En réponse à une demande existante (Phelps, 2015), ce mémoire est guidé par une approche sociologique centrée sur l’échelle individuelle, au niveau macroscopique. Il vise à la compréhension de l’expérience des contrevenants placés en probation.

Développement d’une lentille cornéenne médicamentée

L’utilisation de lentilles cornéennes peut servir à améliorer le profil d’administration d’un principe actif dans les yeux. Avec une efficacité d’administration de 5% par l’utilisation de gouttes, on comprend rapidement que l’administration oculaire doit être améliorée. Cette faible administration a donné naissance à plusieurs tentatives visant à fabriquer des lentilles cornéennes médicamentées. Cependant, à cause de multiples raisons, aucune de ces tentatives n’a actuellement été mise sur le marché. Nous proposons dans cette étude, une possible amélioration des systèmes établis par le développement d’une lentille cornéenne à base de 2-(hydroxyéthyle)méthacrylate (HEMA), dans laquelle des microgels, à base de poly N-isopropylacrylamide (pNIPAM) thermosensible encapsulant un principe actif, seront incorporé. Nous avons donc débuté par développer une méthode analytique sensible par HPCL-MS/MS capable de quantifier plusieurs molécules à la fois. La méthode résultante a été validée selon les différents critères de la FDA et l’ICH en démontrant des limites de quantifications et de détections suffisamment basses, autant dans des fluides simulés que dans les tissus d’yeux de lapins. La méthode a été validée pour sept médicaments ophtalmiques : Pilocarpine, lidocaïne, proparacaïne, atropine, acétonide de triamcinolone, timolol et prednisolone. Nous avons ensuite fait la synthèse des microgels chargés négativement à base de NIPAM et d’acide méthacrylique (MAA). Nous avons encapsulé une molécule modèle dans des particules ayant une taille entre 200 et 600 nm dépendant de la composition ainsi qu’un potentiel zêta variant en fonction de la température. L’encapsulation de la rhodamine 6G (R6G) dans les microgels a été possible jusqu’à un chargement (DL%) de 38%. L’utilisation des isothermes de Langmuir a permis de montrer que l’encapsulation était principalement le résultat d’interactions électrostatiques entre les MAA et la R6G. Des cinétiques de libérations ont été effectuées à partir d’hydrogels d’acrylamide chargés en microgels encapsulant la R6G. Il a été trouvé que la libération des hydrogels chargés en microgels s’effectuait majoritairement selon l’affinité au microgel et sur une période d’environ 4-24 heures. La libération à partir de ces systèmes a été comparée à des formules d’hydrogels contenant des liposomes ou des nanogels de chitosan. Ces trois derniers (liposomes, microgels et nanogels) ont présenté des résultats prometteurs pour différentes applications avec différents profils de libérations. Enfin, nous avons transposé le modèle développé avec les gels d’acrylamide pour fabriquer des lentilles de contact de 260 à 340 µm d’épaisseur à base de pHEMA contenant les microgels avec une molécule encapsulée devant être administrée dans les yeux. Nous avons modifié la composition de l’hydrogel en incorporant un polymère linéaire, la polyvinylpyrrolidone (PVP). L’obtention d’hydrogels partiellement interpénétrés améliore la rétention d’eau dans les lentilles cornéennes. L’encapsulation dans les microgels chargés négativement a donné de meilleurs rendements avec la lidocaïne et cette dernière a été libérée de la lentille de pHEMA en totalité en approximativement 2 heures qu’elle soit ou non encapsulée dans des microgels. Ainsi dans cette étude pilote, l’impact des microgels n’a pas pu être déterminé et, de ce fait, nécessitera des études approfondies sur la structure et les propriétés de la lentille qui a été développée. En utilisant des modèles de libération plus représentatifs de la physiologie de l’œil, nous pourrions conclure avec plus de certitude concernant l’efficacité d’un tel système d’administration et s’il est possible de l’optimiser.

Interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène dans un modèle de foie de rat isolé et perfusé

L'exposition aux mélanges de contaminants (environnementaux, alimentaires ou thérapeutiques) soulève de nombreuses interrogations et inquiétudes vis-à-vis des probabilités d'interactions toxicocinétiques et toxicodynamiques. Une telle coexposition peut influencer le mode d’action des composants du cocktail et donc de leur toxicité, suite à un accroissement de leurs concentrations internes. Le bisphénol A (4 dihydroxy-2,2-diphenylpropane) est un contaminant chimique répandu de manière ubiquitaire dans notre environnement, largement utilisé dans la fabrication des plastiques avec l’un des plus grands volumes de production à l’échelle mondiale. Il est un perturbateur endocrinien par excellence de type œstrogèno-mimétique. Cette molécule est biotransformée en métabolites non toxiques par un processus de glucuronidation. L'exposition concomitante à plusieurs xénobiotiques peut induire à la baisse le taux de glucuronidation du polluant chimique d'intérêt, entre autres la co-exposition avec des médicaments. Puisque la consommation de produits thérapeutiques est un phénomène grandissant dans la population, la possibilité d’une exposition simultanée est d’autant plus grande et forte. Sachant que l'inhibition métabolique est le mécanisme d'interaction le plus plausible pouvant aboutir à une hausse des niveaux internes ainsi qu’à une modulation de la toxicité prévue, la présente étude visait d'abord à confirmer et caractériser ce type d'interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène, qui est un anti-inflammatoire non stéroïdiennes (AINS), sur l'ensemble d'un organe intact en utilisant le système de foie de rat isolé et perfusé (IPRL). Elle visait ensuite à déterminer la cinétique enzymatique de chacune de ces deux substances, seule puis en mélange binaire. Dans un second temps, nous avons évalué aussi l’influence de la présence d'albumine sur la cinétique métabolique et le comportement de ces deux substances étudiées en suivant le même modèle de perfusion in vivo au niveau du foie de rat. Les constantes métaboliques ont été déterminées par régression non linéaire. Les métabolismes du BPA et du NAP seuls ont montré une cinétique saturable avec une vélocité maximale (Vmax) de 8.9 nmol/min/ mg prot de foie et une constante d'affinité de l'enzyme pour le substrat (Km) de 51.6 μM pour le BPA et de 3 nmol/min/mg prot de foie et 149.2 μM pour le NAP. L'analyse des expositions combinées suggère une inhibition compétitive partielle du métabolisme du BPA par le NAP avec une valeur de Ki estimée à 0.3542 μM. Les résultats obtenus montrent que l’analyse de risque pour les polluants environnementaux doit donc prendre en considération la consommation des produits pharmaceutiques comme facteur pouvant accroitre le niveau interne lors d’une exposition donnée. Ces données in vivo sur les interactions métaboliques pourraient être intégrées dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) pour prédire les conséquences toxicococinétique (TK) de l'exposition d'un individu à ces mélanges chimiques.

Mécanismes de transfert de proton d’une réaction acido-basique en phase aqueuse : une étude ab-initio

Les réactions de transfert de proton se retrouvent abondamment dans la nature et sont des processus cruciaux dans plusieurs réactions chimiques et biologiques, qui se produisent souvent en milieu aqueux. Les mécanismes régissant ces échanges de protons sont complexes et encore mal compris, suscitant un intérêt des chercheurs en vue d’une meilleure compréhension fondamentale du processus de transfert. Le présent manuscrit présente une étude mécanistique portant sur une réaction de transfert de proton entre un acide (phénol fonctionnalisé) et une base (ion carboxylate) en phase aqueuse. Les résultats obtenus sont basés sur un grand nombre de simulations de dynamique moléculaire ab-initio réalisées pour des systèmes de type « donneur-pont-accepteur », où le pont se trouve à être une unique molécule d’eau, permettant ainsi l’élaboration d’un modèle cinétique détaillé pour le système étudié. La voie de transfert principalement observée est un processus ultra-rapide (moins d’une picoseconde) passant par la formation d’une structure de type « Eigen » (H9O4+) pour la molécule d’eau pontante, menant directement à la formation des produits. Une seconde structure de la molécule d’eau pontante est également observée, soit une configuration de type « Zündel » (H5O2+) impliquant l’accepteur de proton (l’ion carboxylate) qui semble agir comme un cul-de-sac pour la réaction de transfert de proton.

“Vivre en probation” : l’expérience de la probation et sa place dans la trajectoire de vie des contrevenants

La probation est aujourd’hui profondément ancrée dans notre système de justice pénale. Parmi les programmes de surveillance communautaire (probation, condamnation avec sursis ou libération conditionnelle), elle constitue de loin le programme le plus commun, avec près de 98 000 contrevenants adultes soit 61 % de la population adulte placée sous surveillance correctionnelle au Canada. Pour autant, les chercheurs ne manifestent depuis plusieurs décennies que peu d’intérêt pour la question. La mesure se banalisant, la recherche s’étiole. L’orientation de la recherche a amené le sujet à la marge des études sur la punition. En réponse à une demande existante (Phelps, 2015), ce mémoire est guidé par une approche sociologique centrée sur l’échelle individuelle, au niveau macroscopique. Il vise à la compréhension de l’expérience des contrevenants placés en probation.

Mean zonal flows generated by librations of a rotating spherical cavity

Longitudinal librations represent oscillations about the axis of a rotating axisymmetric fluid-filled cavity. An analytical theory is developed for the case of a spherical cavity in the limit when the libration frequency is small in comparison with the rotation rate, but large in comparison with the inverse of the spin-up time. It is shown that longitudinal librations create a steady zonal flow through the nonlinear advection in the Ekman layers. The theory can be applied to laboratory experiments as well as to solid planets and satellites with a liquid core. Copyright © Cambridge University Press 2010.

Zonal flow induced by longitudinal librations of a rotating cylindrical cavity

Longitudinal librations represent oscillations about the axis of a rotating axisymmetric fluid filled cavity. An analytical theory is developed for the case of a cylindrical cavity in the limit when the libration frequency is small in comparison with the rotation rate, but large in comparison with the inverse of the spin-up time. It is shown that through the nonlinear advection in the Ekman layers the librations cause the fluid to rotate more slowly. © 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.