Éco-épidémiologie de la maladie de Lyme dans le Sud-Ouest du Québec : étude des facteurs environnementaux associés à son établissement.

Depuis les années 90, les études réalisées au Canada ont permis d’identifier de nouvelles zones endémiques de l’agent de la maladie de Lyme, Borrelia burgdorferi, ou de sa tique vectrice, Ixodes scapularis. Ces régions représentent des zones privilégiées pour étudier le cycle de transmission dans son contexte environnemental. L’objectif principal de ce projet est d’étudier les relations spirochètes – tiques - hôtes et les facteurs environnementaux impliqués dans le cycle de transmission à partir des données du vecteur et de l’agent pathogène recueilli dans le Sud-Ouest du Québec de 2007 à 2008. Tout d’abord sera décrite la saisonnalité des tiques et des associations entre le vecteur et les hôtes rongeurs capturés. En effet, l’identification de la saisonnalité spécifique à chaque stade de la tique I. scapularis permet d’établir quels seront les mois propices pour effectuer les futures collectes de tiques. La saisonnalité synchrone des tiques immatures en quête peut également être un indicateur de la nature ou des souches de B. burgdorferi retrouvées. L’association des tiques immatures à différentes espèces ou à différentes classes d’hôtes (c.-à-d. âge, sexe, statut reproductif) a également été explorée. Nos résultats montrent que les souris du genre Peromyscus, principalement les mâles adultes, contribuent significativement à la survie et au développement du complexe I. scapularis - B. burgdorferi. Les tamias et les écureuils contribuent aussi à la survie et au développement des populations de la tique I. scapularis. Ensuite les associations entre le vecteur et les hôtes cervidés ont été examinées en tenant compte des facteurs environnementaux associés à leur niveau d’infestation. Ceci a permis d’évaluer l’utilisation des cerfs à titre de sentinelles pour le vecteur et les agents pathogènes. D’après nos résultats, bien qu’ils soient des sentinelles efficaces pour détecter Anaplasma phagocytophilum, les cerfs semblent des sentinelles inefficaces pour détecter les zones d’établissement du complexe I. scapularis-B. burgdorferi. Enfin, une analyse de l’impact de la diversité des hôtes et de l’habitat sur l’abondance de la tique I. scapularis et la prévalence de B. burgdorferi a été effectuée et ce, en tenant compte d’autres facteurs environnementaux. Ces analyses ont permis de déterminer les facteurs critiques pour l’établissement du complexe I. scapularis – B. burgdorferi et d’explorer la contribution relative de diverses espèces d’hôtes. D’après nos études, la diversité de la communauté d’hôte et la diversité de l’habitat influencent le complexe I. scapularis - B. burgdorferi. De plus, le climat (la température et les précipitations) joue un rôle significatif dans l’établissement, la survie et le développement des populations d’I. scapularis. Ce projet de recherche a permis d’explorer et d’identifier divers facteurs environnementaux biotiques et abiotiques influençant l’établissement du complexe I. scapularis - B. burgdorferi dans le Sud-Ouest du Québec. Ceux-ci pourraient être utilisés à titre d’indicateurs environnementaux du risque de la maladie de Lyme au Québec et possiblement ailleurs au Canada.

La thérapie par observation d’action (TOA) dans la maladie de Parkinson

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Représentations de la maladie d'Alzheimer dans trois récits contemporains ; suivi de La césure

L'étude de la représentation de la maladie d'Alzheimer dans Le monde de Barney de Mordecai Richler, de Trois-Pistoles et les Basques, le pays de mon père de Victor-Lévy Beaulieu et de "Je ne suis pas sortie de ma nuit", d'Annie Ernaux permet d'esquisser les contours d'une spécificité littéraire de la maladie, bien au-delà du thème de l'oubli. N'envisager la maladie d'Alzheimer qu'en termes de dégénérescence cognitive, c'est évacuer sa dimension de matériau littéraire qui influence tant la construction que le style d'un texte. L'analyse de trois récits contemporains permet l'identification de procédés rhétoriques mais aussi de stratégies narratives et stylistiques qui servent à circonscrire l'empreinte littéraire propre à la maladie d'Alzheimer. La prise en charge du récit par un tiers parti explique la thématique de la filiation qui donne à voir la maladie de l'intérieur et de l'extérieur. L'oeuvre de création s'inscrit dans ce travail d'archivage de la mémoire familiale. Une petite-fille s'adresse indirectement à sa grand-mère qui souffre de la maladie d'Alzheimer. Nous suivons l'évolution de la maladie et sommes témoins de l'effritement des souvenirs et du discours de la grand-mère.

Caractérisation de stratégies stimulant l’immunité cellulaire par l’étude de la présentation antigénique d’une nanoparticule vaccinale et du blocage d’un mécanisme d’immunosuppression

Il existe plusieurs défis au développement d’une thérapie visant à stimuler l’immunité cellulaire. Dans la prévention contre certains virus et en immunothérapie du cancer, l’induction de lymphocytes T spécifiques est cependant primordiale. Dans la première partie de l’étude, nous avons porté notre attention sur la compréhension de la présentation croisée par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I) médiée par des particules pseudo-virales (VLP) composées de la protéine de surface de potexvirus à laquelle nous avons ajouté un épitope de la protéine M1 du virus de l’influenza ou un épitope de la protéine gp100 du mélanome. Cette VLP se caractérise par sa capacité à stimuler, sans l’aide d’adjuvant, le système immunitaire et de présenter de façon croisée l’épitope inséré dans sa protéine de surface et ce, indépendamment de l’activité du protéasome. Nous avons, tout d’abord, comparé les propriétés de présentation antigénique croisée des VLP formées du virus de la mosaïque de la malva (MaMV) à celles des VLP du virus de la mosaïque de la papaye (PapMV). Les résultats confirment que ces propriétés sont partagées par plusieurs membres de la famille des potexvirus malgré des divergences de séquences (Hanafi et al. Vaccine 2010). De plus, nous avons procédé à des expériences pour préciser le mécanisme menant à la présentation de l’épitope inséré dans les VLP de PapMV. Les résultats nous confirment une voie vacuolaire dépendante de l’activité de la cathepsine S et de l’acidification des lysosomes pour l’apprêtement antigénique. L’induction de l’autophagie par les VLP semble également nécessaire à la présentation croisée par les VLP de PapMV. Nous avons donc établi un nouveau mécanisme de présentation croisée vacuolaire dépendant de l’autophagie (Hanafi et al. soumis Autophagy). En second lieu, en immunothérapie du cancer, il est aussi important de contrôler les mécanismes d’évasion immunitaire mis en branle par la tumeur. Nous avons spécifiquement étudié l’enzyme immunosuppressive indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) (revue de la littérature dans les tumeurs humaines; Hanafi et al. Clin. Can. Res 2011) et son inhibition dans les cellules tumorales. Pour ce faire, nous avons tenté d’inhiber son expression par la fludarabine, agent chimiothérapeutique précédemment étudié pour son activité inhibitrice de l’activation de STAT1 (signal transducers and activators of transcription 1). Étonnamment, nos résultats ont montré l’inhibition d’IDO dans les cellules tumorales par la fludarabine, indépendamment de l’inhibition de la phosphorylation de STAT1. Nous avons démontré que le mécanisme d’action dépendait plutôt de l’induction de la dégradation d’IDO par le protéasome (Hanafi et al. PlosOne 2014). Les travaux présentés dans cette thèse ont donc portés autant sur la compréhension d’une nouvelle plateforme de vaccination pouvant médier l’activation de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et sur le contrôle d’une immunosuppression établie par les cellules tumorales pour évader au système immunitaire. Ces deux grandes stratégies sont à considérer en immunothérapie du cancer et la combinaison avec d’autres thérapies déjà existantes pourra permettre une meilleure réponse clinique.

Stratégies visant à accroître la demande de vaccination infantile dans les pays en développement : révision systématique et méta-analyse

La vaccination figure parmi les interventions sanitaires les plus efficaces et les plus rentables connues. Pourtant, des inégalités de couverture persistent entre les régions et les pays. Les interventions visant à améliorer la couverture vaccinale sont généralement regroupées soit comme interventions pour améliorer l’offre ou la prestation des services de santé, soit comme interventions pour stimuler la demande pour les services de vaccination. L’objectif de cette étude est d’évaluer si les interventions du côté de la demande qui visent à améliorer la couverture vaccinale peuvent accroître la vaccination de routine des enfants dans les pays en développement. Nous avons effectué une revue systématique et une méta-analyse des essais randomisés contrôlés ainsi que d’autres types d’études scientifiques réalisées dans des pays en développement. La population ciblée comprenait les parents et les gardiens d'enfants de moins de deux ans qui sont exposés à une intervention visant à accroître la demande de vaccination de routine des enfants. La recherche des études originales dans les différentes bases de données a été limitée aux études publiées avant septembre 2013 (dernière mise à jour le 25 Mars 2014) dans 6 langues. Onze études ont été sélectionnées puis classifiées dans deux catégories: (a) éducation ou transfert de connaissances (7 études) et (b) incitations (4 études). Les résultats de la métaanalyse ont démontré un impact positif des interventions sur la demande de vaccination des enfants dans les pays en développement (RR 1.30; 95% CI 1.17, 1.44). Ces impacts positifs ont été constatés autant pour les interventions qui comprennent l’éducation ou transfert de connaissances (RR 1.40; 95% CI1.20, 1.63) que pour les interventions de type incitation (RR 1.28; 95% CI 1.12, 1.45). Les résultats suggèrent que diverses stratégies visant à accroître la demande peuvent conduire à une augmentation de la couverture vaccinale dans différents pays en développement.

La lévodopa est-elle néfaste pour la cognition dans la maladie de Parkinson? : étude pilote

Introduction et objectifs : Alors que l'effet moteur de la lévodopa (L-dopa) dans la maladie de Parkinson (MP) est clair et établi, son effet sur la cognition demeure incertain. Les troubles cognitifs ont un impact important sur la qualité de vie et les études évaluant l'effet cognitif de ce médicament donnent des résultats encore divergents. L’objectif primaire de cette étude pilote est d’observer l’impact des doses cliniques de lévodopa sur la cognition. Un second objectif sera d'établir une courbe dose-réponse pour observer les différences potentielles. Méthodes : Cinq patients avec MP ont été évalués à l’aide de 2 tests cognitifs (CPT-II et Stroop) et 2 tests moteurs (Finger Tapping et UPDRS-III) en OFF (sevrage minimal de 12 heures) et en ON avec des doses croissantes de lévodopa (commençant à 50mg avec une augmentation de dose de 50mg par visite) jusqu’à l'observation d'une performance cognitive optimale ou d'effets secondaires. Une administration répétée des tests cognitifs a été faite à la première visite pour limiter l’effet d’apprentissage. Résultats : Le temps de réaction (RT) mesuré en millisecondes au CPT-II a augmenté (médiane 3.03%) après la prise de médicament alors que les erreurs ont légèrement diminué (médiane -9.92%). Au Stroop, l’effet d’interférence évalué selon les changements au temps d’inhibition mesuré en secondes était légèrement moindre sans changement dans les erreurs. Avec les doses prescrites, le RT a augmenté de 3,50% et le nombre d’erreurs est resté stable alors que les doses inférieures ont eu une moindre augmentation du RT tout en diminuant les erreurs. Dans le Stroop, les doses faibles ont amélioré le temps de près de 19% alors que les doses prescrites ont quant à elles diminué les erreurs. Malgré une certaine variabilité, la courbe dose-réponse indique que les erreurs diminuaient aux doses faibles et fortes dans le CPT-II alors que le RT augmentait généralement, ce qui pourrait indiquer un style de performance plus prudent. L’effet de la lévodopa sur l’interférence dans le Stroop variait légèrement sans tendances fixes mis à part le bénéfice observé par les doses faibles. Une importante variabilité a été observée dans les évaluations motrices entre les sujets ainsi qu'au sein du même sujet. Conclusion : Ces résultats indiquent qu’en général, le médicament ne semble pas avoir d’effet néfaste important sur l’attention et les fonctions exécutives évaluées auprès de ce groupe de patients parkinsoniens. L'effet cognitif des doses plus faibles semble leur être bénéfique et meilleur que les doses cliniquement prescrites. La relation dose-réponse démontre un effet cognitif variable de la lévodopa entre les doses, n'indiquant toutefois pas de tendances claires.

L’utilisation des corticostéroïdes et le retard de croissance linéaire chez les enfants atteints de la maladie de Crohn

La maladie de Crohn (MC) est une maladie chronique et récidivante du tractus gastro-intestinal. Dans la population pédiatrique, elle est très souvent accompagnée d'un retard de croissance (jusqu'à 88%). La MC se manifeste souvent autour de la puberté d’où l’importance du retard de croissance linéaire à ce stade crucial du développement de l’enfant. Une des questions essentielles est de savoir si le retard de croissance peut persister à l'âge adulte. La littérature est inconsistante sur ce point. En ce qui concerne les facteurs de risque potentiels, les corticostéroïdes (CS) qui sont la première ligne de traitement pour la majorité des patients, ont été largement impliqués. Bien qu'il existe des explications démontrant le mécanisme d’action des corticostéroïdes sur la croissance linéaire, les études cliniques impliquant l'utilisation CS soit à un retard de croissance temporaire ou permanent restent controverser et limiter. Nous avons examiné cette relation importante dans notre étude présente. Les principaux objectifs de l'étude sont les suivants: 1. D’évaluer la fréquence du retard de croissance chez le jeune atteint de la maladie de Crohn et qui a reçu des corticostéroïdes (CS) au cours de son traitement et 2. D’évaluer les facteurs de risque associés au retard de croissance temporaire ou permanent dans cette population. Méthodes : Afin d’atteindre nos objectifs, on a mené une étude de cohorte rétrospective. Cette cohorte comprend des patients qui ont été diagnostiqués de la MC (avant l’âge de 18 ans) à la clinique de gastroentérologie du Centre Hospitalier-Universitaire Sainte-Justine (CHUSJ) à Montréal. Ces patients ont tous reçus des CS en traitement initial(en excluant les rechutes). Les dossiers médicaux des patients ont été examinés de façon prospective afin de d’acquérir des informations sur : 1. La taille à chaque visite médicale; 2. La durée du traitement des CS; 3. L’administration de médication concomitante; 4. D’autres variables cliniques telles que l’âge au diagnostic, le sexe, la localisation et le comportement de la maladie. Pour ceux qui avaient atteints l’âge de 18 ans et qui ne fréquentaient plus la clinique, leur taille finale a été obtenue en les contactant par téléphone. Leurs parents ont aussi été contactés afin d’obtenir leur taille. On a converti nos résultats en scores de Z ou scores-Z ajustée pour l’âge et le sexe en utilisant la classification 2007 de l’Organisation Mondiale de la Santé(OMS). On a aussi calculé les tailles adultes cibles avec les données que nous avons récoltées. La raison de tout cela était de rendre nos résultats comparables aux études antérieures et renforcer ainsi la validité de nos trouvailles. Les enfants avec un score de Z<-1.64 (qui correspond au 5ème percentile) ont été considérés comme ayant un retard de croissance temporaire. Les scores-Z pour les tailles adultes finales ont été calculés en utilisant les mêmes normes de référence selon le sexe pour les personnes âgées de 17,9 ans. Un z-score <-1,64 a aussi été utilisé pour classer les individus avec un retard permanent. Ajouter à cela, ceux ayant une taille adulte finale <8,5cm de leur taille adulte cible (estimée à partir des hauteurs parentales) étaient considérés comme ayant un retard de croissance permanent. Des analyses de régression logistiques ont été faites pour examiner les facteurs associés à un retard de croissance temporaire et/ou permanent. Résultats : 221 patients ont été retenus. L’âge moyen de diagnostic était de 12.4 années et l’âge moyen de prise de CS était de 12.7 années. La répartition par sexe avait une légère prédominance masculine 54.3% contre 45.7% pour le sexe féminin. La majorité des patients étaient d’âge pubère (62.9%). On a surtout des patients avec une prédominance de maladie de type inflammatoire (89.1%) et localisé au niveau de l’iléo-colon (60.2%). Presque tous avaient pris une médication concomitante (88.7%) et n’avaient subi aucune chirurgie (95.9%). 19% des patients avaient un retard de croissance temporaire. L'analyse univariée a suggéré que le plus jeune âge au moment du diagnostic de la maladie et l'âge précoce à l'administration de stéroïdes étaient associés à un risque accru de retard de croissance temporaire. L’administration de CS à un jeune âge a été la seule variable (dans l’analyse multivariée) associée à un risque élevé de retard de croissance temporaire. En comparant à ceux ayant reçu des CS après l’âge de 14 ans (tertile 3), l’administration de CS à un âge précoce est fortement associé à un risque de retard de croissance (<11.6ans, OR: 6.9, 95% CI: 2.2-21.6, p-value: 0.001; 11.8ans-14ans, OR: 5.4, 95% CI: 1.7-17.1, p-value: 0.004). 8 (5.8%) sur 137 des sujets avaient une taille adulte finale <8,5cm de leur taille adulte cible. Dans l’analyse de régression linéaire multivariée, seul la variable de la taille adulte cible était associé à un changement de la taille adulte finale. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la fréquence du retard de croissance permanent chez les enfants atteint de la MC est très faible. Un retard temporaire ou permanent de la croissance n’ont pas été associés à une augmentation de la quantité de CS administrée bien que l'administration de CS à un âge précoce soit associée à un retard de croissance temporaire.

Évaluation du rôle du récepteur CD36 comme cible thérapeutique potentielle dans le traitement de la maladie cardiaque ischémique

La maladie cardiaque ischémique, la plus commune des maladies qui affectent le cœur, est encore aujourd’hui une importante cause de décès dans les pays industrialisés. Une réponse cardio-métabolique inflammatoire à un changement aigu initié par une modification du métabolisme énergétique du cœur ischémique est accentuée après que l’apport en oxygène ait été rétabli. Parmi les altérations délétères dans le myocarde qui en résultent, sont inclus l’accumulation d’acides gras non estérifiés (AGNE) ainsi que leur oxydation au détriment de l’utilisation du glucose, ce qui amplifie la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Les tissus en périphérie du cœur tel que le tissu adipeux peuvent affecter l’étendue des blessures au myocarde par la relâche en circulation de substances bioactives comme les AGNE et l’adiponectine. Le CD36 est le principal facilitateur de l’entrée d’AGNE dans le cœur et les adipocytes et constitue une importante cible métabolique spécialement lors d’un stress d’ischémie-reperfusion (I/R). Il a été rapporté précédemment par notre groupe qu’un ligand synthétique et sélectif envers le CD36 exerce un effet protecteur puissant sur le système vasculaire. Cependant, aucune étude in vivo n’a rapporté d’effet cardioprotecteur de ligands sélectifs envers le CD36. Ainsi, ce projet visait à évaluer le rôle et possiblement l’effet cardioprotecteur de ligands sélectifs du récepteur CD36 sur la blessure au myocarde en I/R. Des souris CD36+/+ et CD36-/- ont été traitées quotidiennement avec le EP 80317, le CP-3(iv) ou le véhicule pendant 14 jours avant de subir la ligature temporaire de l’artère coronaire antérieure descendante gauche (LAD). Notre première étude a montré que le EP 80317 exerce un effet cardioprotecteur puissant tel que montré par la réduction de la surface des lésions et l’amélioration de la fonction cardiaque in vivo suivant la blessure au myocarde en I/R. De plus, le EP 80317 a réduit l’internalisation totale d’AGNE dans le myocarde, mesurée in vivo par l’imagerie métabolique cardiaque, en accord avec la diminution du niveau circulant d’AGNE. Une réduction de la lipolyse révélée par une perfusion de radiotraceur de palmitate et une augmentation du niveau d’expression de gènes adipogéniques et anti-lipolytiques appuient davantage l’effet du EP 80317 dans la prévention de la mobilisation délétère d’acides gras du tissu adipeux. Notre deuxième étude a investigué le mécanisme cardioprotecteur d’une nouvelle génération de ligands dotés d’une plus grande affinité de liaison envers le CD36. Cette étude a montré que le CP-3(iv) est aussi pourvu d’un puissant effet cardioprotecteur comme le montre la réduction de la taille de l’infarctus et l’amélioration de la fonction cardiaque post-I/R du myocarde qui est fonction d’une signalisation métabolique et anti-oxydante de l’adiponectine. En effet, l’augmentation des principales voies de signalisation régulant la sécrétion de l’adiponectine et des gènes antioxydants a été démontrée dans le tissu adipeux suivant l’I/R du myocarde et un traitement avec le CP-3(iv). L’activation de la protéine kinase B ou Akt dans le myocarde avec la diminution de la génération de ROS et de la signalisation de mort cellulaire appuient davantage le rôle cardioprotecteur du CP-3(iv) dans l’I/R du myocarde. En conclusion, le travail présenté dans cette thèse soutient qu’une signalisation du CD36 par le EP 80317 et le CP-3(iv) pourrait s’avérer être une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de la maladie cardiaque ischémique. Ces ligands synthétiques sélectifs envers le CD36 provoquent un effet salutaire sur le myocarde ischémique par le biais d’une amélioration du profil métabolique dans les premières heures de la reperfusion. Le EP 80317 réduit le niveau délétère d’AGNE et leur internalisation dans le cœur en situation d’excès, tandis que le CP-3(iv) augmente le niveau bénéfique d’adiponectine et son effet cardioprotecteur.

Étude de l'impact de deux traitements, dont un sans antibiotiques, sur la santé digestive et les populations de Clostridium perfringens dans des élevages de poulets de chair.

Le problème grandissant de l’antibiorésistance remet en question plusieurs pratiques reliées à l’utilisation des antibiotiques, dont l’usage à grande échelle pour des fins de promotion de la croissance chez les animaux de consommation. Depuis 2006, le retrait des antibiotiques dans les élevages de poulets de chair en Europe a été associé à la résurgence d’entérite nécrotique, une maladie intestinale causée par la bactérie Clostridium perfringens. Alors que la pathogénie de la maladie semblait bien comprise, le retrait des antibiotiques a montré que peu de solutions de remplacement sont disponibles afin de prévenir cette maladie. Très peu d’études se sont intéressées à mieux caractériser la dynamique des populations de C. perfringens dans les élevages avicoles et l’effet que pouvait avoir le retrait des antibiotiques sur l’évolution de ces populations. La présente étude a évalué l’impact du remplacement des antibiotiques promoteurs de croissance et des anticoccidiens pendant une période de 14 mois, dans huit élevages commerciaux de poulets de chair au Québec. Un protocole d’élevage alternatif, combinant des stratégies telles que des produits à base d’huiles essentielles, des acides organiques et inorganique, une vaccination contre la coccidiose ainsi qu’une amélioration des conditions de démarrage des poussins, a été utilisé en remplacement des antimicrobiens. Les performances zootechniques, la santé digestive ainsi que l’occurrence d’entérite nécrotique pour les lots de poulets soumis au protocole d’élevage alternatif ont été comparées avec celles de lots de poulets de chair recevant une ration conventionnelle. Des analyses moléculaires basées sur la PCR et le PFGE ont été utilisées afin de documenter l’impact de la mise en place du protocole d’élevage alternatif sur les populations de C. perfringens. Les résultats obtenus montrent qu’aucune différence entre les groupes soumis aux deux types de protocoles n'est observée en ce qui a trait à la viabilité en élevage, à l'âge d'abattage et aux taux de condamnations à l'abattoir. Toutefois, les lots soumis au traitement alternatif ont eu des performances moindres pour le poids moyen à l'abattage, le gain moyen quotidien et la conversion alimentaire. Un peu plus de 27% des lots soumis au protocole alternatif ont connu un épisode d’entérite nécrotique clinique. Les analyses ont aussi montré que l’un ou l’autre des protocoles ne semble pas exercer d’influence particulière sur la dynamique temporelle des populations de C. perfringens. Pour les lots soumis au protocole d’élevage alternatif, une forte diversité génétique pour C. perfringens a été liée à un risque augmenté de vivre un épisode d’entérite nécrotique. À l’opposé, les lots alternatifs ayant vécu des épisodes récurrents de la maladie ont montré une diminution significative de la diversité génétique, ainsi qu’une augmentation marquée du nombre de souches de C. perfringens transportant plusieurs gènes de virulence. La présente étude a permis de mieux documenter, d’un point de vue économique et scientifique, la production de poulets de chair élevés sans antibiotiques ni anticoccidiens au Québec. Cette étude est la seule du genre s’étant intéressée à la caractérisation et à la comparaison dans le temps des flores de C. perfringens retrouvées dans les deux types d’élevages. Elle a révélé que la production à grande échelle de poulets de chair élevés sans antibiotiques ni anticoccidiens est possible au Québec, mais que celle-ci présente des impacts sur les performances zootechniques des oiseaux, sur leur santé digestive et sur la dynamique des populations de C. perfringens. Mots-clés : poulets de chair, antibiotiques, huiles essentielles, acides organiques, vaccination coccidiose, performances zootechniques, santé digestive, entérite nécrotique, Clostridium perfringens, dynamique populationnelle

Impact de l'hypotension chez le rat avec encéphalopathie hépatique due à la maladie de foie chronique : implication pour les complications neurologiques suivant la transplantation hépatique

L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication neuropsychiatrique de la maladie de foie telle que la cirrhose, caractérisée par des dysfonctions cognitives et motrices. Le seul traitement curatif est la transplantation hépatique (TH). Historiquement, l’EH est considérée comme un désordre métabolique réversible et il est attendu qu’il soit résolu suivant la TH. Cependant, il a été démontré que des complications neurologiques persistent chez 47% des patients transplantés. La TH est une opération chirurgicale complexe accompagnée de stress péri-opératoire telle que la perte sanguine et l’hypotension. L’hypothèse de ce projet d’étude est que l’EH minimale (EHm) rend le cerveau plus susceptible à une perte neuronale suite à une insulte hypotensive. Nous avons donc caractérisé un modèle d’hypotension chez des rats cirrhotiques avec ligation de la voie biliaire (BDL) dans lequel une hypovolémie de l’artère fémorale a été faite. Avec ce modèle, nous avons étudié l’impact de différentes pressions sanguines de 120 minutes sur le compte neuronal. Nos résultats démontrent que les BDL hypotendus à une pression artérielle moyenne de 60 mmHg et 30 mmHg ont une diminution du compte neuronal et que les neurones mourraient par apoptose (observée par la présence de caspase-3 clivée). Nous avons également déterminé que le flot sanguin cérébral était altéré chez les rats cirrhotiques BDL. Le second objectif était d’évaluer si le traitement de l’EHm par l’ornithine phénylacétate (OP) permettait d’éviter la perte neuronale chez les BDL hypotendus. Nos résultats ont démontrés que l’OP permettait de partiellement rétablir les fonctions cognitives chez les rats BDL. De plus, les rats BDL traités avec l’OP peuvent éviter la mort neuronale. Cependant, le processus apoptotique est toujours enclenché. Ce résultat suggère la possibilité de mort cellulaire retardée par l’OP. Ces résultats suggèrent que les patients cirrhotiques avec EHm sont plus susceptibles à une mort neuronale induite par hypotension. La combinaison de l’EHm et l’hypotension permet d’expliquer les complications neurologiques rencontrées chez certains patients. Le diagnostic et le traitement de ce syndrome doit donc être fait chez les patients cirrhotiques pour éviter ces complications post-TH.

Impact de la maladie du greffon contre l’hôte sur la reconstitution immunitaire suite à une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques

La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (ASCT) est couramment utilisée pour traiter différents cancers hématologiques. Malheureusement, l’effet bénéfique de cette technique est limité par la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) qui demeure la cause principale de mortalité post-greffe. La GVHD endommage différents organes et retarde la reconstitution immunitaire des lymphocytes T (LT) ce qui augmente les risques d’infection et de rechute. Le développement de nouveaux traitements permettant d’accélérer la reconstitution immunitaire augmenterait donc les chances de survie des patients greffés. Il existe deux façons de régénérer des LT: via la thymopoïèse qui consiste à produire de nouveaux LT, ou par la prolifération homéostatique (PH) qui implique l’expansion rapide des LT matures retrouvés dans le greffon. La PH requiert deux signaux essentiels: l’interleukine-7 (IL-7) et la présentation d’antigènes du soi par les cellules dendritiques (DC) via le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) I pour les LT CD8+ et le CMH II pour les LT CD4+. Dans un contexte d’ASCT, la chimiothérapie et la GVHD endommagent le thymus rendant la thymopoïèse inefficace. Par conséquent, la reconstitution immunitaire repose presque entièrement sur la PH des LT. L’objectif de cette thèse était de comprendre comment la GVHD affecte la reconstitution des LT. Grâce à un modèle murin, nous avons démontré que la PH des LT CD4+ est absente durant la GVHD et ce, dû à de faibles niveaux d’IL-7 et une diminution du nombre de DC. La perte des DC est en grande partie causée par des niveaux réduits de stromal derived factor-1α (SDF-1α) et par l’absence de progéniteurs de DC dans la moelle osseuse des souris en GVHD. Le traitement des souris en GVHD avec du SDF-1α permet d’augmenter le nombre de DC, et lorsqu’administré avec l’IL-7, améliore significativement la PH des LT CD4+. Contrairement aux LT CD4+, l’administration d’IL-7 seule est suffisante pour restaurer la PH des LT CD8+ durant la GVHD et ce, même en absence des DC. Ces différences s’expliquent pour deux raisons : 1) l’expression du CMH I, contrairement au CMH II, n’est pas limitée aux DC mais est également exprimée par les cellules stromales du receveur ce qui est suffisant pour induire la PH des LT CD8+ et 2) les LT CD8+ répondent à des concentrations plus faibles d’IL-7 systémique comparativement aux LT CD4+. En conclusion, l’ensemble de ces résultats permettra de mettre en place des études translationnelles sur le potentiel thérapeutique du SDF-1α et de l’IL-7 dans la reconstitution immunitaire des patients greffés.

Marqueurs électroencéphalographiques du développement d’une maladie neurodégénérative dans le trouble comportemental en sommeil paradoxal

Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) est une parasomnie se caractérisant par la perte de l’atonie musculaire, la paralysie qui accompagne généralement le sommeil paradoxal, suivie de l’apparition de comportements indésirables et souvent violents. Des études suggèrent que le TCSP idiopathique (TCSPi) est fortement lié au développement ultérieur de la maladie de Parkinson, de la démence à corps de Lewy et de l’atrophie multisystémique. En effet, des signes subtils de neurodégénérescence sont observés chez ces patients, notamment un ralentissement de l’activité électrique cérébrale (EEG) à l’éveil et la présence de troubles cognitifs. Le but de cette thèse est 1) d’évaluer sur le plan transversal la contribution du trouble cognitif léger (TCL) dans le ralentissement de l’EEG à l’éveil observé chez ces patients et 2) d’évaluer la valeur prédictive des mesures de l’EEG à l’éveil mesurées au temps de base par rapport au développement d’une maladie neurodégénérative (MND) lors du suivi longitudinal. Dans le cadre de la première étude, l’EEG à l’éveil d’un groupe de patients avec un TCSPi présentant des atteintes cognitives a été comparé à celui d’un groupe de patients sans troubles cognitifs et à des sujets témoins sains. Seuls les patients avec un TCL affichaient un ralentissement de l’EEG d’éveil plus prononcé au niveau postérieur, c’est-à-dire une puissance relative thêta plus élevée dans les régions pariétale, temporale et occipitale, une puissance relative alpha plus faible dans les régions occipitale et temporale, en plus d’un ratio spectral (ondes lentes sur ondes rapides) plus élevé dans ces régions en comparaison avec les deux autres groupes. De plus, le ratio spectral corrélait négativement avec les fonctions attentionnelles/exécutives, visuospatiales et la mémoire épisodique verbale. La deuxième étude a quant à elle évalué l’EEG à l’éveil au temps initial de patients qui ont développé une MND sur une période de 3,5 ans en comparaison à celui de patients qui sont demeurés idiopathiques et à un groupe de témoins sains. Les patients avec un TCSPi qui ont évolué vers une MND présentaient une augmentation de la puissance de l’activité absolue delta et thêta, en plus d’un ratio spectral plus élevé dans les cinq régions corticales en comparaison avec les deux autres groupes. Cette thèse suggère ainsi que le ralentissement de l’EEG à l’éveil dans le TCSPi est relié à la présence d’un TCL concomitant. De plus, ces anomalies sont associées à un plus grand risque de développer une maladie de Parkinson, une démence à corps de Lewy ou une atrophie multisystémique à court terme chez ces patients. Le ralentissement de l’EEG à l’éveil semble donc être un marqueur prometteur d’une neurodégénérescence cérébrale plus sévère chez les patients souffrant d’un TCSPi.

Neurasthénie sous influence? : l'appropriation d'une maladie «moderne» par les classes moyennes du Viêt Nam colonial (1925-1945)

Au tournant du XXe siècle, la neurasthénie – ou épuisement nerveux – est devenue une maladie populaire en Occident et jusqu’au Japon en raison de son association avec la modernité. De nombreux rapprochements ont été faits entre ce diagnostic introduit en 1869 aux États-Unis et certaines maladies contemporaines comme la dépression, le syndrome de fatigue chronique, l’épuisement professionnel et toute la panoplie des maladies causées par le stress. Les transformations socioculturelles qu’a connues le Viêt Nam sous colonisation, principalement au cours des décennies 1920 et 1930, ont été propices à la dissémination du langage des nerfs et à l’appropriation du diagnostic de neurasthénie. Ce mémoire de maîtrise en histoire se penche sur les transformations sociales survenues sous le gouvernement colonial français, dont l’urbanisation et l’instruction publique, au milieu desquelles ont émergé les nouvelles classes moyennes urbaines qui ont adopté le diagnostic de neurasthénie. À partir de la presse vietnamienne de la période, ce travail met l’accent sur l’appropriation, les causes et les traitements de la maladie. Utilisant une approche comparant la neurasthénie en Occident, au Japon et en Chine, pour ensuite présenter son entrée au Viêt Nam, il montre que la domination et donc la subalternité ont compliqué l’accès des colonisés au diagnostic de la maladie moderne neurasthénie, de même qu’à la modernité. Il fournit toutefois un éclairage sur les débuts de l’histoire du diagnostic, encore utilisé de nos jours au Viêt Nam, d’une maladie appelée « la maladie de l’époque ».

Vers une meilleure compréhension de la pathogenèse de la maladie osseuse reliée à la fibrose kystique

Les patients atteints de la fibrose kystique (FK) ont désormais un âge médian de survie dépassant la cinquantaine. Par contre, avec ce vieillissement surviennent de nouvelles complications dont l'une des plus prévalente est la maladie osseuse associée à la FK. Les souris dont le Cftr est invalidé génétiquement présentent une densité osseuse amoindrie qui découle d’un débalancement du remodelage osseux caractérisé par une diminution de la formation et une augmentation de la résorption osseuse. L'observation que plusieurs modèles murins FK ont un phénotype ostéopénique et ce, même en absence de certains facteurs étiologiques (inflammation chronique, prise de glucocorticoïdes, insuffisance pancréatique etc.) laisse croire que le Cftr, le gène muté dans la FK, joue un rôle non-négligeable dans le métabolisme osseux. Le présent projet étudiera l’impact de l’absence du CFTR, sur les ostéoblastes (Ob) et ostéoclastes (Oc) dans un modèle murin de FK, soit les souris Cftr-/- de souche BALB/c. De plus, les Ob, sont reconnus comme ayant un effet modulateur sur le microenvironnement leucocytaire de la moelle osseuse (MO). Ce projet visera également à investiguer l’impact de l’absence du CFTR sur la niche leucocytaire de la MO. Nos résultats de densitométrie osseuse et de microtomographie à rayons X ont confirmé que les souris Cftr -/- ont une densité osseuse et un contenu minéral osseux abaissé, une diminution du volume osseux trabéculaire, un nombre amoindri de travées osseuses et une plus grande séparation entre les travées comparé aux souris Cftr+/+. Afin de mieux comprendre ce phénotype osseux, nous avons vérifié et confirmé que l’expression génique et protéique du CFTR est présente chez des Ob dérivés de la MO, mais est absent au niveau des Oc dérivés de la MO. Ces observations corroborent nos résultats portant sur la différenciation des cellules osseuses où nous avons démontré que seule la différenciation et fonction ostéoblastique sont affectées par l'absence du CFTR. Ce défaut ostéoblastique semble influencer négativement la leucopoïèse puisque nous observons une quantité moindre de cellules T, de macrophages et de cellules dendritiques chez les souris Cftr -/- vs. Cftr +/+. À la lumière de ces résultats, l'absence du CFTR semble avoir un impact important sur les ostéoblastes et la moelle osseuse.