Genetic Loci Associated with C-reactive Protein Levels and Risk of Coronary Heart Disease.

CONTEXT: Plasma levels of C-reactive protein (CRP) are independently associated with risk of coronary heart disease, but whether CRP is causally associated with coronary heart disease or merely a marker of underlying atherosclerosis is uncertain. OBJECTIVE: To investigate association of genetic loci with CRP levels and risk of coronary heart disease. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: We first carried out a genome-wide association (n = 17,967) and replication study (n = 13,615) to identify genetic loci associated with plasma CRP concentrations. Data collection took place between 1989 and 2008 and genotyping between 2003 and 2008. We carried out a mendelian randomization study of the most closely associated single-nucleotide polymorphism (SNP) in the CRP locus and published data on other CRP variants involving a total of 28,112 cases and 100,823 controls, to investigate the association of CRP variants with coronary heart disease. We compared our finding with that predicted from meta-analysis of observational studies of CRP levels and risk of coronary heart disease. For the other loci associated with CRP levels, we selected the most closely associated SNP for testing against coronary heart disease among 14,365 cases and 32,069 controls. MAIN OUTCOME MEASURE: Risk of coronary heart disease. RESULTS: Polymorphisms in 5 genetic loci were strongly associated with CRP levels (% difference per minor allele): SNP rs6700896 in LEPR (-14.8%; 95% confidence interval [CI], -17.6% to -12.0%; P = 6.2 x 10(-22)), rs4537545 in IL6R (-11.5%; 95% CI, -14.4% to -8.5%; P = 1.3 x 10(-12)), rs7553007 in the CRP locus (-20.7%; 95% CI, -23.4% to -17.9%; P = 1.3 x 10(-38)), rs1183910 in HNF1A (-13.8%; 95% CI, -16.6% to -10.9%; P = 1.9 x 10(-18)), and rs4420638 in APOE-CI-CII (-21.8%; 95% CI, -25.3% to -18.1%; P = 8.1 x 10(-26)). Association of SNP rs7553007 in the CRP locus with coronary heart disease gave an odds ratio (OR) of 0.98 (95% CI, 0.94 to 1.01) per 20% lower CRP level. Our mendelian randomization study of variants in the CRP locus showed no association with coronary heart disease: OR, 1.00; 95% CI, 0.97 to 1.02; per 20% lower CRP level, compared with OR, 0.94; 95% CI, 0.94 to 0.95; predicted from meta-analysis of the observational studies of CRP levels and coronary heart disease (z score, -3.45; P < .001). SNPs rs6700896 in LEPR (OR, 1.06; 95% CI, 1.02 to 1.09; per minor allele), rs4537545 in IL6R (OR, 0.94; 95% CI, 0.91 to 0.97), and rs4420638 in the APOE-CI-CII cluster (OR, 1.16; 95% CI, 1.12 to 1.21) were all associated with risk of coronary heart disease. CONCLUSION: The lack of concordance between the effect on coronary heart disease risk of CRP genotypes and CRP levels argues against a causal association of CRP with coronary heart disease.

Association between variants of the leptin receptor gene (LEPR) and overweight: a systematic review and an analysis of the CoLaus study.

BACKGROUND: Three non-synonymous single nucleotide polymorphisms (Q223R, K109R and K656N) of the leptin receptor gene (LEPR) have been tested for association with obesity-related outcomes in multiple studies, showing inconclusive results. We performed a systematic review and meta-analysis on the association of the three LEPR variants with BMI. In addition, we analysed 15 SNPs within the LEPR gene in the CoLaus study, assessing the interaction of the variants with sex. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We searched electronic databases, including population-based studies that investigated the association between LEPR variants Q223R, K109R and K656N and obesity- related phenotypes in healthy, unrelated subjects. We furthermore performed meta-analyses of the genotype and allele frequencies in case-control studies. Results were stratified by SNP and by potential effect modifiers. CoLaus data were analysed by logistic and linear regressions and tested for interaction with sex. The meta-analysis of published data did not show an overall association between any of the tested LEPR variants and overweight. However, the choice of a BMI cut-off value to distinguish cases from controls was crucial to explain heterogeneity in Q223R. Differences in allele frequencies across ethnic groups are compatible with natural selection of derived alleles in Q223R and K109R and of the ancient allele in K656N in Asians. In CoLaus, the rs10128072, rs3790438 and rs3790437 variants showed interaction with sex for their association with overweight, waist circumference and fat mass in linear regressions. CONCLUSIONS: Our systematic review and analysis of primary data from the CoLaus study did not show an overall association between LEPR SNPs and overweight. Most studies were underpowered to detect small effect sizes. A potential effect modification by sex, population stratification, as well as the role of natural selection should be addressed in future genetic association studies.

Contribution des facteurs génétiques et non génétiques au niveau de vitamine D chez des individus infectés par le VIH

La vitamine D est connue pour son rôle dans le métabolisme osseux et dans des nombreux autres systèmes. La fréquence de carence en vitamine D est élevée dans la population générale, et elle est encore plus élevée chez les individus infectés par le VIH. Des nombreuses études ont recherché les facteurs qu'influencent la concentration plasmatique de 25(OH)D dans la population générale. Notre travail a pour but d'analyser la contribution des facteurs génétiques et non génétiques qu'influencent le niveau de 25(OH)D plasmatique chez des individus infectés par le VIH. La population de notre étude est constituée par 552 patients de la SHCS d'ethnie caucasienne et ayant eu au moins une mesure de la concentration plasmatique de 25(OH)D. Nous avons développé un modèle de pharmacocinétique des populations pour étudier la contribution de chaque facteur inclus dans nos analyses. Les facteurs analysés étaient: le sexe, l'âge, le poids, le BMI, la hauteur, la saison, le tabagisme et 7 SNPs associés au niveau de 25(OH)D identifiés par les études d'association pangénomique. Ces SNPs sont situés sur 4 gènes impliqués dans le métabolisme de la vitamine D. Nous observons dans cette population une prévalence élevée de carence en vitamine D: 78.8% des patients ont eu des taux de 25(OH)D insuffisants et 53.1% avaient une déficience de 25(OH)D. De plus, nous observons que le niveau plasmatique de 25(OH)D est associé de façon statistiquement significative avec: la période de l'année (p≈3.42x10−42), le BMI (p≈0.006), le tabagisme (p≈0.009) et le SNP rs2282679 (p≈0.0035). Ce dernier se trouve sur le gène GC, qui est responsable du codage pour la transcription de la DBP, protéine qui sert au transport des métabolites de la vitamine D dans le plasma. Ces éléments nous permettent d'expliquer 8% de la variabilité interindividuelle totale des taux de 25(OH)D retrouvée dans cette population. Une grande partie de la variabilité interindividuelle doit encore être expliquée, mais notre étude nous a permis, d'un côté de confirmer l'influence de certains facteurs identifiés dans la population générale sur une population spécifique qui est particulièrement à risque de développer une carence en vitamine D et, de l'autre côté d'examiner la contribution des polymorphismes génétiques au métabolisme de la vitamine D. Les efforts pour comprendre toujours davantage les causes de carence en vitamine D sont importants pour pouvoir identifier les individus plus à risque, de façon à prévenir et mieux prendre en charge une condition qui est source importante de morbidité et de mortalité et qui est facile à traiter.

Gene expression changes in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy skin biopsies.

Chronic-inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) is an immune-mediated disease with no known biomarkers for diagnosing the disease or assessing its prognosis. We performed transcriptional profiling microarray analysis on skin punch biopsies from 20 CIDP patients and 17 healthy controls to identify disease-associated gene expression changes. We demonstrate changes in expression of genes involved in immune and chemokine regulation, growth and repair. We also found a combination of two upregulated genes that can be proposed as a novel biomarker of the disorder.

Gene expression profiling in the human pathogenic dermatophyte Trichophyton rubrum during growth on proteins.

Dermatophytes are highly specialized filamentous fungi which cause the majority of superficial mycoses in humans and animals. The high secreted proteolytic activity of these microorganisms during growth on proteins is assumed to be linked to their particular ability to exclusively infect keratinized host structures such as the skin stratum corneum, hair, and nails. Individual secreted dermatophyte proteases were recently described and linked with the in vitro digestion of keratin. However, the overall adaptation and transcriptional response of dermatophytes during protein degradation are largely unknown. To address this question, we constructed a cDNA microarray for the human pathogenic dermatophyte Trichophyton rubrum that was based on transcripts of the fungus grown on proteins. Profiles of gene expression during the growth of T. rubrum on soy and keratin protein displayed the activation of a large set of genes that encode secreted endo- and exoproteases. In addition, other specifically induced factors potentially implicated in protein utilization were identified, including heat shock proteins, transporters, metabolic enzymes, transcription factors, and hypothetical proteins with unknown functions. Of particular interest is the strong upregulation of key enzymes of the glyoxylate cycle in T. rubrum during growth on soy and keratin, namely, isocitrate lyase and malate synthase. This broad-scale transcriptional analysis of dermatophytes during growth on proteins reveals new putative pathogenicity-related host adaptation mechanisms of these human pathogenic fungi.

Biomasa, distribución y concentración de los principales recursos pelágicos. Crucero 9502-04 BIC NSP-1 9502 (13 febrero - 05 abril, 1995)

Presenta los estimados de biomasa, distribución delos principales recursos pelágicos: anchoveta, sardina, jurel y caballa existentes en el Perú y se determina así mismo el grado de mezcla de estos recursos a partir de los lances de comprobación y la interrelación recurso/ambiente.

Aspectos hidroquímicos del mar peruano. Crucero de evaluación de recursos pelágicos 9502- 04 BIC /NSP-1 (13 febrero - 05 abril, 1995)

Da a conocer la distribución superficial y de profundidad hasta 200 m. de las sales nutritivas, que conjuntamente al oxigeno disuelto y clorofila "a" tiene enorme importancia desde el punto de vista biológico, por ser elementos fundamentales en la síntesis orgánica del agua de mar.

Características del zooplancton e ictioplancton durante el periodo de verano 1995 frente a la costa peruana (13 febrero - 05 abril, 1995)

Presenta características del zooplancton e ictiopancton frente a la costa peruana, encontradas durante el crucero de Evaluación de los recursos pelágicos abordo del BIC SNP-1 llevado a cabo del 13 de febrero al 05 de abril, así como la distribución y concentración de huevos y larvas de los recursos anchoveta y sardina.

Definition of clinically distinct molecular subtypes in estrogen receptor-positive breast carcinomas through genomic grade.

PURPOSE: A number of microarray studies have reported distinct molecular profiles of breast cancers (BC), such as basal-like, ErbB2-like, and two to three luminal-like subtypes. These were associated with different clinical outcomes. However, although the basal and the ErbB2 subtypes are repeatedly recognized, identification of estrogen receptor (ER) -positive subtypes has been inconsistent. Therefore, refinement of their molecular definition is needed. MATERIALS AND METHODS: We have previously reported a gene expression grade index (GGI), which defines histologic grade based on gene expression profiles. Using this algorithm, we assigned ER-positive BC to either high-or low-genomic grade subgroups and compared these with previously reported ER-positive molecular classifications. As further validation, we classified 666 ER-positive samples into subtypes and assessed their clinical outcome. RESULTS: Two ER-positive molecular subgroups (high and low genomic grade) could be defined using the GGI. Despite tracking a single biologic pathway, these were highly comparable to the previously described luminal A and B classification and significantly correlated to the risk groups produced using the 21-gene recurrence score. The two subtypes were associated with statistically distinct clinical outcome in both systemically untreated and tamoxifen-treated populations. CONCLUSION: The use of genomic grade can identify two clinically distinct ER-positive molecular subtypes in a simple and highly reproducible manner across multiple data sets. This study emphasizes the important role of proliferation-related genes in predicting prognosis in ER-positive BC.

Crucero de evaluación de la biomasa desovante de la anchoveta peruana, 1995. Actividades, resultados y perspectivas

Con el propósito de estimar la biomasa desovante de las especies anchoveta peruana (Engraulis ringens J.) y sardina (Sardinops sagax sagax J.), se ejecutó el Crucero 9508-09 a bordo del BIC Humboldt y del SNP-1, del 12 de agosto al 22 de setiembre de 1995, cubriendo el área entre Tambo de Mora (13°30 'S) y Paita (5°S). Se obtuvo los cinco parámetros que el Método de Producción de Huevos (MPH) requiere para estimar la biomasa de la población desovante de la anchoveta. Además se consideró cuatro perfiles para investigar las variables oceanográficas: Callao (12° S) y Chimbote (9°10 'S) hasta las 100 millas y Punta Falsa (6°S) y Paita hasta 150 millas de la costa. La biomasa desovante de la anchoveta estimada por el MPH entre Tambo de Mora y Punta Falsa en agosto y setiembre de 1995, fue calculada en 5,9 millones de toneladas, con una producción diaria de huevos de 19,1 E+13 y una frecuencia de desove de 0,12. La anchoveta estuvo localizada cerca de la costa entre Callao y Chimbote, mientras que de Salaverry (8°13 'S) a Punta Falsa, su distribución se amplió, alcanzando hasta las 60 millas fuera de la costa. No se pudo estimar la biomasa desovante de la sardina debido a la dispersión de este recurso. Durante el desarrollo del crucero, las condiciones oceanográficas se encontraron dentro de la normalizada para la época, con afloramientos intensos en la franja costera y con advección de aguas tropicales superficiales de Chancay (11°35 'S) a Casma (9°27 'S).

Frecuencia de desove de la anchoveta peruana, engraulis ringens, en agosto y setiembre 1995

Se estimó la frecuencia de desove (F) de la anchoveta peruana Engraulis ringens, colectada en el área Tambo de Mora a Paita, en el Crucero BIC Humboldt y BIC SNP-1 9508-09. El valor de la frecuencia de desove fue de 0,119 (11,9%) con una varianza (V) de 0,00046 y un coeficiente de variación (CV) de 0,180402. Es decir que en el período de muestreo de 28 días una hembra promedio desovó 3,3 veces, o cada 8 días. Se calculó los valores de F por grado latitudinal y se discutió su relación con la temperatura superficial del mar.

Ictioplancton entre Tambo de Mora y Punta Falsa durante agosto y setiembre de 1995

Se presentan los resultados sobre la composición, distribución y concentración de huevos y larvas de peces durante el Crucero BIC Humboldt y BIC SNP-1 9508-09, llevado a cabo entre el 12 de agosto y 22 de setiembre de 1995 entre Tambo de Mora (13°30 'S) y Punta Falsa (06° S). Se determinó larvas de 12 familias. Fue posible identificar 11 géneros y 9 especies. Los huevos y las larvas de anchoveta se distribuyeron en toda el área explorada. La sardina tuvo una pequeña concentración en la zona norte.

Condiciones hidroquímicas del mar peruano de Tambo de Mora a Paita, durante agosto y setiembre 1995

Reportan los valores de las condiciones hidroquímicas del agua de mar observadas durante el Crucero de Evaluación de la Biomasa Desovante de Anchoveta y Sardina, BIC Humboldt y BIC SNP-1 9508-09. Se trata de la evaluación y cuantificación de los valores de las principales sales nutritivas y (fosfatos, nitratos, nitritos y silicatos) del oxígeno disuelto y la clorofila "A", En su distribución superficial y vertical. Frente a Salaverry, entre las 20 y 50 millas náuticas se halló concentraciones altas de clorofila "a" (30-50 ug/L) como producto de una intensa actividad fitoplanctónica, asociada con valores de 7,0 mL/L de oxígeno disuelto.

Distribución, concentración y biomasa de los principales recursos pelágicos peruanos a principios del otoño de 1997. Crucero BIC Humboldt 9704, Callao - Paita

Las condiciones oceanográficas observadas durante el crucero describen una intromisión de Aguas Ecuatoriales Superficiales (la extensión sur de la Corriente de Cromwell) que ha provocado el repliegue, sobre la zona litoral, del stock de anchoveta y la migración al sur de la sardina y la dispersión de los recursos jurel y caballa. Este fenómeno constituyó el inicio del evento cálido denominado El Niño. Esta condiciones se caracterizaron por presentar anomalías positivas de cerca de 2° C, en promedio en el área prospectada, así como grandes capturas de anchoveta por parte de la flota industrial debido al alto índice promedio de concentración de esta especie (408,15 t/mn2 ). Los estimados de biomasa para las principales especies pelágicas, utilizando el método hidroacústico son los siguientes: anchoveta 6,59 x 106 t ±18,49%; sardina 2,48 x 106 t ±22,16%; jurel 1,25 x 106 t ±29,73%; caballa 1,1 x 106 t ±13,64%. Sin embargo, para el caso de la anchoveta, la biomasa total estimada entre Tacna y Paita es de 9 a 10 x 106 t debido a la migración sur-norte de buena parte del stock que estuvo ubicado entre el Callao y Tacna entre los meses febrero-marzo de 1997, desplazamiento provocado por la intromisión, en casi toda la zona sur de aguas cálidas subtropicales, situación que fuera evaluada por el Crucero 9702-03 a bordo del BIC SNP-1; en esa ocasión una biomasa de 6,4 x 106 t para dicha zona. Esta cifra final ha sido calculada comparando los resultados del Análisis de Población Virtual (IMARPE-DIRP, 1997) con el método hidroacústico.

Aspectos oceanográficos del mar peruano desde Callao a Paita. Crucero BIC Humboldt 9704

En la segunda etapa del crucero 9702-04 "Evaluación Hidroacústica de Recursos Pelágicos", del 4 al 23 de abril de 1997, se registraron temperaturas superficiales entre 19,8 °C a 25,2 °C, originando anomalías térmicas positivas de alrededor de 2 °C. Las aguas Ecuatoriales Superficiales (AES) mostraron una fuerte proyección hacia el sur por fuera de las 60 mn entre Punta Falsa y Pimentel, impactando en las costas de Chicama a Salaverry. Esta agua de salinidades menores de 34,8‰, también se presentaron fuera de las 40 mn frente a Chimbote, con un espesor de 30 m aproximadamente. El afloramiento costero se presentó con temperaturas de 20 °C a 21 °C y salinidades alrededor de 34,90‰ en áreas no mayores de 10 a 15 mn frente a Supe-Huarmey, Chimbote-Pimentel y Punta Falsa-Sechura. Esta surgencia se desarrolló sobre los 50 m de profundidad. La distribución vertical mostró a lo largo del área de estudio un intenso flujo hacia el sur, originado por la Extensión Sur de la Corriente de Cromwell, la misma que se visualiza por la profundización de las isotermas y su relativo alto contenido de oxígeno (2.,3 mL/L). Las características anómalas observadas en este crucero, muestran gran similitud a las de los años 1976, 1987 y 1992, los cuales fueron considerados por la comunidad científica como "Niños Moderados".