Coexistence des charges professionnelle, familiale et domestique, et d'aide à un aîné fragilisé part son vieillissement chez des membres de la "génération sandwich", relations avec la santé perçue et identification de facteurs protecteurs de la santé : pistes pour développer des interventions infirmières préventives en santé au travail

Les membres de la Génération Sandwich (GS) jouent un rôle pivot dans la société : tout en ayant un emploi, ils s'occupent de leurs enfants ou petits-enfants et offrent de l'aide à leurs parents ou beaux-parents (P/BP) fragilisés par leur vieillissement. Les charges de travail coexistantes générées par ces activités représentent pour leur santé un risque potentiel qui pourrait augmenter. Les connaissances sur la GS et sa santé perçue sont cependant insuffisantes pour que les infirmières de santé au travail développent des interventions préventives basées sur des preuves. La majorité des recherches existantes ont considéré la coexistence des charges comme a priori pathogénique. La plupart des études n'ont examiné l'association que d'une ou de deux de ces trois activités avec la santé. Très peu ont utilisé un cadre théorique infirmier. La présente thèse visait à développer les connaissances sur les membres de la GS et leur santé perçue. Aussi, nous avons adopté une des stratégies existantes pour développer des théories en science infirmière - donc pour développer des connaissances infirmières pour intervenir - décrites par Meleis (2012) : la stratégie « de la Théorie à la Recherche à la Théorie ». Premièrement, un cadre de référence infirmier salutogénique a été construit. Il s'est basé sur le modèle de soins Neuman Systems Model, des concepts issus de la théorie Déséquilibre entre Effort et Récompense de Siegrist et d'une recension intégrative des écrits. Il relie les charges de la GS avec la santé perçue et suggère l'existence de facteurs protégeant la santé. Deuxièmement, un dispositif de recherche descriptif corrélationnel exploratoire a été mis en place pour confronter les deux propositions relationnelles du cadre théorique au monde empirique. Des données ont été récoltées au moyen d'un questionnaire électronique rempli par 826 employés d'une administration publique (âge 45-65 ans). Après examen, 23.5% de l'échantillon appartenait à la GS. La probabilité d'appartenir à la GS augmentait avec l'avancement en âge des P/BP, la co-résidence et la présence d'un enfant dans le ménage ; cependant le sexe n'influençait pas cette probabilité. Les analyses n'ont révélé aucune relation entre la charge totale et la santé physique ou mentale des femmes. Néanmoins, il y avait une relation négative entre cette charge et la santé physique des hommes et une relation négative proche du seuil de significativité, sans toutefois l'atteindre, entre cette charge et leur santé mentale. La nature de ces deux dernières relations était principalement le fait de la charge de travail domestique et familiale. Cinq facteurs identifiés théoriquement ont effectivement protégé la santé de la GS de leurs charges coexistantes : l'absence de sur-engagement dans l'activité professionnelle et une grande latitude décisionnelle dans l'aide aux P/BP ont protégé la santé mentale des femmes ; une grande latitude décisionnelle dans l'activité domestique et familiale a protégé la santé mentale des hommes ; l'absence de sur-engagement dans l'aide aux P/BP et des relations de bonne qualité dans l'activité professionnelle ont protégé la santé physique des hommes. S'appuyant sur ces facteur protecteurs de la santé, cette thèse a proposé des pistes afin de développer des interventions pour la prévention primaire en santé au travail qui soient soucieuses de faire évoluer favorablement les inégalités de genre (gender-transformative). Elles ne concernent pas seulement les membres de la GS et les P/BP, mais aussi les employeurs. Troisièmement, comme les deux propositions relationnelles ont plutôt bien supporté la confrontation avec le monde empirique, cette thèse offre des suggestions pour poursuivre le développement de son cadre théorique et tendre vers la création d'une théorie de moyenne portée en science infirmière.

Franchisingyrittäjä–valmennus ja franchisingin tila Suomessa

Tutkielman tavoitteena oli selvittää: - Miten franchisingvalmennus eroaa klassisesta yrittäjäkoulutuksesta? - Mitä mieltä franchisingyrittäjä-valmennuksen läpikäyneet ovat valmennuksesta? - Mikä on franchisingin tila Suomessa? Yrittäjyyttä tarkasteltaessa huomiota kiinnitettiin käsitteen määrittämiseen yrittäjätypologioiden, motivaatioteorioiden ja toimintaympäristön kautta. Tutkielmassa selvitettiin myös yrittäjäksi ryhtymiseen vaikuttavia tekijöitä ja Suomen yrittäjyysaktiivisuuden tasoa. Franchisingin osalta määriteltiin eri toimintamuodot ja keskityttiin Business Format Franchising-toimintamalliin. Työssä selvitettiin myös franchisingyrittäjyyden eroja klassiseen yrittäjyyteen ja tarkasteltiin franchisingin tilaa Suomessa. Koulutuksen osalta keskityttiin tarkastelemaan aikuiskoulutusta ja vielä tarkemmin työvoimapoliittista yrittäjäkoulutusta sekä koulutuksen arviointia. Työssä tarkasteltiin myös franchisingyrittäjä-valmennusta ja sen tavoitteet käytiin myös läpi. Empiirinen tutkimus koostui 118:ta franchisingyrittäjä-valmennukseen vuosina 1998–2000 osallistuneesta henkilöstä. Tutkimus suoritettiin postikyselynä. Tutkimusaineistoa analysoitiin SPSS for Windows-tietojenkäsittelyohjelmalla ja tutkimusjoukon kuvailuun käytettiin frekvenssejä, prosenttilukuja ja ristiintaulukointia. Franchisingvalmennus ja klassinen yrittäjäkoulutus erosivat siinä vaiheessa, kun tarkasteltiin franchisingantajan ja – ottajan näkökulmaa. Franchisingyrittäjä-valmennuksessa käsiteltiin hyvinkin tarkasti sekä franchisingantajan, että – ottajan roolit, velvollisuudet ja oikeudet. Franchisingyrittäjä-valmennuksessa ei myöskään käsitelty lainkaan tuotekehitystä ja lanseerausta. Franchisingyrittäjä-valmennus oli suurimmalle osalle koulutuksen läpäisseistä positiivinen kokemus. Yhdeksän kymmenestä oli myös valmiita suosittelemaan valmennusta franchisingyrittäjyydestä kiinnostuneille henkilöille. Suomessa franchisingin kehitys on siirtymässä suvantovaiheesta uuden kasvun vaiheeseen. Uusia franchisingketjuja perustetaan ja vanhat ketjut lisäävät toimipaikkojensa määrää. Jatkossa voidaan odottaa naisyrittäjien määrän lisääntyvän, sillä uusimmat Suomeen perustetut ketjut ovat terveys- ja hoiva-alalla, jotka ovat perinteisesti naisvaltaisia aloja.

The Early Phases of Innovation Process - Case: New Wireless E-Business Opportunities in Forest Industry

Tutkimuksen tavoitteena oli soveltaa innovaatioprosessiteorioita käytäntöön konteksti huomioonottaen, koska langattoman sähköisen liiketoiminnan nopeat muutokset, metsäteollisuuden erityispiirteet ja ei-kaupallisuus asettavat erityistarpeita innovoinnille. Painopiste on prosessin aikaisissa vaiheissa, koska ne ovat kriittisiä koko innovaatioprosessin menestymisen kannalta. Tähtäimenä oli löytää yrityssektorille uusia langattomia sähköisen liiketoiminnan mahdollisuuksia, jotka hyödyttävät tutkimuksessa mukanaolevaa yritystä. Tutkimuksessa käytettiin konstruktiivista tutkimusotetta ja metodeina sähköistä aivomyrskyä, tarkistuslistaa sekä GDSS- ja postikyselyä.Tutkimuksen tuloksena on esitetty innovaatioprosessin aikaiset vaiheet kirjallisuudesta, metsäteollisuuden erityispiirteet ja innovaatioprosessisovellus. Lisäksi tämä tutkimus tuotti uusia sähköisen liiketoiminnan ideoita, suoritti niille seulonnan ja kävi läpi alustavan tutkimuksen.

Micrornas involvement in cortical plasticity in adult mouse barrel cortex

In rodents, sensory experience alters the whisker representation in layer IV of the barrel cortex (Woolsey and Van der Loos, 1970). Excitatory and inhibitory interneurons, together with the astrocytic network, modify the functional representation in an integrated manner. Our group showed that continuous whisker stimulation induces structural and functional changes in the corresponding barrel. These modifications include the depression of neuronal responses and an insertion of new inhibitory synapses on dendritic spines (Knott et al., 2002; Genoud et al., 2006; Quairiaux et al., 2007). This form of cortical plasticity is controlled by several gene regulatory mechanisms including the activation of genetic programs controlling the expression of microRNAs (miRNAs). The transitory and localized expression of miRNAs in dendrites and their capacity to respond in an activity-dependent manner make them ideal candidates for the fine tuning of gene expression associated with neural plasticity. In a previous study of our group (Johnston- Wenger, 2010) using microarray analysis on laser-dissected barrels in order to compare the gene expression levels in stimulated and non-stimulated barrels after whisker stimulation, 261 genes were found significantly regulated, among these genes there were two miRNAs (miR- 132 and miR-137). In this study I tested the initial observation on the up-regulation of miR-132 and miR-137 after whisker stimulation and the possible involvement of two other miRNAs (miR-138 and miR-125b) that are known play a role in other form of synaptic plasticity. I used in situ hybridization (ISH) after unilateral stimulation of three whiskers (Cl-3) in the adult mouse. We found that sensory stimulation increases the expression, of miR-132 after 3hours of stimulation (p<0.01) and miR-137 (pO.Ol; 24 hrs of stim.), whereas it reduces the level of miR-125b (pO.Ol; 9 hrs of stim.). No significant difference was detected for miR-138. We further determined a correlation between the level of expression of the four selected miRNAs in the cortical barrels (measured by ISH) and in blood plasma (measured by qPCR). In addition to this quantitative comparison, we combined miRNAs ISH and immunolabeling for various neuronal markers that were chosen for the localization in both excitatory and inhibitory circuits as well as in astrocytes. Analysis of three-dimensional confocal acquisitions showed that stimulation alters significantly the degree of co-localization in the stimulated barrel of miR-132 with GAD65/67 and VGLUT2; miR-125b with GAD65/67 and parvalbumin; miR-138 with parvalbumin, VGLUT1 and PSD95; and miR-137 with VGLUT1 and astrocytic markers (GS; GFAP and SlOOß). To conclude, using increased neuronal activity in the whisker-to-barrel pathway; our results suggest that miRNAs can be regulated in an activity-dependent manner and they may regulate local mRNA translation to shape neuronal responses. These findings motivate further investigation of the different modes in which miRNAs may regulate cortical plasticity. -- Chez les rongeurs, l'expérience sensorielle modifie la représentation des vibrisses au niveau du cortex somatosensoriel primaire (Woolsey and Van der Loos, 1970). Les interneurones excitateurs et inhibiteurs, en collaboration avec le réseau astrocytaire, modifient la représentation fonctionnelle d'une manière intégrée. Notre groupe a montré que la stimulation continue des vibrisses induit des changements structuraux et fonctionnels dans le tonneau correspondant. Ces modifications incluent la dépression des réponses neuronales et une insertion de nouvelles synapses inhibitrices sur les épines dendritiques (Knott et al., 2002 ; Genoud et al., 2006 ; Quairiaux et al., 2007). Cette forme de plasticité corticale est contrôlée par plusieurs mécanismes de régulation génique dont l'activation des programmes géniques contrôlant l'expression des microARNs (miARNs). Par leur expression transitoire et localisée dans les dendrites et leur capacité à réagir d'une manière dépendante de l'activité, les miARNs sont des candidats idéaux pour le réglage fin de l'expression des gènes associée à la plasticité neuronale. Afin de comparer le niveau d'expression des gènes dans les tonneaux stimulés et non-stimulés après stimulation des vibrisses, une étude antérieure dans notre groupe (Johnston-Wenger, 2010), utilisant l'analyse par microarray sur des tonneaux disséqués par laser, a montré l'altération significative de 261 gènes. Parmi ces gènes, il y avait deux miARNs (miR-132 et miR-137). Dans la présente étude, j'ai testé l'observation initiale sur la régulation de miR-132 et miR-137 après stimulation des vibrisses et la possible implication de deux autres miARNs (miR-138 et miR-125b) connus avoir jouer un rôle important dans d'autres formes de plasticité synaptique. J'ai utilisé l'hybridation in situ (ISH) après stimulation unilatérale de trois vibrisses (Cl-3) chez la souris adulte. J'ai trouvé que la stimulation sensorielle augmente l'expression, de miR-132 après 3 heures de stimulation (p < 0.01) et miR-137 (p < 0.01 ; 24 hrs de stim.), alors qu'elle réduit le niveau de miR-125b (p < 0.01; 9 hrs de stim.). Aucune différence significative n'a été détectée pour miR-138. J'ai aussi déterminé une corrélation entre le niveau d'expression des quatre miARNs sélectionnés dans les tonneaux (mesurés par ISH) et dans le plasma sanguin (mesuré par qPCR). En plus de cette comparaison quantitative, j'ai combiné le miR-ISH et l'immunomarquage pour divers marqueurs neuronaux qui ont été choisis pour étudier la localisation dans les circuits excitateurs et inhibiteurs, ainsi que dans les astrocytes. Les acquisitions tridimensionnelles montrent que la stimulation modifie considérablement le degré de co-localisation dans le tonneau stimulé de miR-132 avec GAD65/67 et VGLUT2; miR-125b avec GAD65/67 et parvalbumine; miR-138 avec parvalbumine, VGLUT1 et PSD95; et miR-137 avec VGLUT1 et les marqueurs astrocytaires (GS ; GFAP et SlOOß). En conclusion, à l'aide de l'activité neuronale accrue dans la voie de vibrisses-au-baril; les résultats suggèrent que les miARNs peuvent être régulé d'une manière dépendante de l'activité et peuvent résulter la stabilité des ARNm et la traduction pour façonner les réponses neuronales ultérieures. Ces résultats incitent d'investiguer davantage les voies importantes par lesquels les miARNs peuvent réguler la plasticité corticale.

Lappeenrannan teknillisen yliopiston opiskelijoiden yrittäjyyshalukkuus, yrittäjyyssopivuus ja opintomenestys

The aim of this thesis was to clarify willingness and suitability for entrepreneurship among students of Lappeenranta University of Technology (LUT). In addition factors that would explain academic achievement and if there were relationship between academic achievement and willingness or suitability for entrepreneurship were examined. Questionnaires were sent via e-mail to 800 students of LUT in summer 2007. Response percent was 29,6 %. Based on the collected answers factors of entrepreneurial motivation and academic achievement were analyzed using mainly Pearson’s correlation coefficient and factor analysis. In the light of these factors willingness and suitability for entrepreneurship and academic achievement were examined. The results indicated that 36,7 % of the respondents were willing and 11,4 % were suitable for entrepreneurship. The largest share of the willing ones was focused on Department of Mechanical Engineering, whereas the smallest share on Department of Environmental Technology. The largest shares of the suitable ones were on Departments of Mechanical and Electrical Engineering, and the smallest shares on Departments of Environmental, Chemical and Energy Technology. Academic achievement was affected by, among others, exercising and success in high school. Academic achievement and willingness or suitability for entrepreneurship didn’t correlate. Yet, from factors of entrepreneurial motivation internal locus of control correlated positively with academic achievement.

Maintenance and development of supplier relationships in an environment of irregular demand

The main target of the study was to find ideas for maintenance and development of supplier relations in irregular business environment. The other aim was to find out the suppliers’ opinions concerning the case company and the relationship between the companies. The study was conducted by using both qualitative and quantitative research methods. A mail survey was used to find out supplier opinions and an interview to find out suppliers’ ideas for relationship maintenance and development. It was found out that the use of relational elements is essential in the relationship maintenance in an irregular environment. In development of supplier relations the company should make better use of its suppliers’ potential, assure better flow of information and utilize the possibilities of Supplier Relationship Management.

Stereotactic body radiation therapy with helical tomotherapy for medical inoperable early-stage primary and second-primary non-small cell lung neoplasm : one-year outcome and toxicity analysis

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité associée au cancer dans le monde. Le traitement curatif des tumeurs pulmonaires non-à-petites-cellules (NSCLC) diagnostiquées à un stade précoce se base sur une approche chirurgicale. Cependant, étant donné les comorbidités liées à la consommation de tabac, dont la bronchopneumopathie chronique occupe la première place, l'éligibilité chirurgicale pour ce type de cancer se trouve fréquemment limitée. Dans ce contexte, l'emploi de la radiothérapie stéréotaxique (SBRT) est une alternative valable chez les patients atteints d'un NSCLC primaire de stade précoce, et qui sont considérés inopérables à cause de leurs comorbidités. Depuis peu seulemement, le spectre de la SBRT a été élargi aux patients atteints d'un deuxième NSCLC primaire (SPLC), faisant suite à un premier NSCLC, traité avec un but curatif. Ils concernent donc des patients ayant déjà subits une intervention chirurgicale au préalable et qui présentent une réserve fonctionnelle pulmonaire extrêmement réduite. Le succès croissant de la SBRT résulte soit d'une efficacité thérapeutique comparables à la chirurgie, soit de sa toxicité qui semble limitée. À notre connaissance, seulement une étude a reporté des issues cliniques de patients affectés par des NSCLC primaires traités par SBRT. Cette dernière a utilisé la tomothérapie comme système d'irradiation (T-SBRT), sur un faible échantillon de patients (n = 27). Concernant l'irradiation des patients présentant des SPLC, la littérature disponible est pauvre et aucune publication a décrit l'utilisation de la T-SBRT. Ces éléments innovants ont donc motivé la rédaction d'un travail de thèse concernant les premières données cliniques de l'expérience faite au CHUV. Du point de vue des effets secondaires, si la pneumonie actinique précoce et tardive survenant au niveau du champ d'irradiation est désormais une complication iatrogène bien connue de la SBRT, une seule étude s'est intéressée à ce sujet dans le cadre de la T-SBRT. De plus, une entité bénigne et transitoire de pneumonie ( ?) a été reconnue depuis peu : la pneumonie organisée radio-induite (OP). Celle-ci semble se chevaucher comme un autre effet iatrogène à l'extérieur du champ d'irradiation. Originellement, cette dernière avait été rapportée dans les suites de la radiothérapie pour les cancer du sein. Elle a été décrite comme étant initialement limitée au champ d'irradiation et successivement pouvant s'étendre dynamiquement en dehors de celui-ci. Nous avons donc supposé que des infiltrats de OP peuvent être présents chez des patients asymptomatiques, et que ce dynamisme pourrait être identifié déjà au sein du champ d'irradiation. Notre étude a démontré que le traitement par T-SBRT garde des issues cliniques très encourageantes, aussi bien pour les tumeurs primaires que pour les SPLC. Entre autre, ce traitement semble avoir une toxicité limitée, et l'existence vraisemblable de la OP, déjà au sein du champ d'irradiation, peut aider les radiologues à différencier les infiltrats radio-induits d'une une récidive tumorale.

Prise en charge de la candidose oesophagienne en médecine de premier recours [Management of the esophageal candidiasis by the primary care physician].

La candidose oesophagienne est l'une des infections opportunistes les plus fréquentes chez les patients infectés par le VIH. Ce diagnostic se rencontre également chez des patients sans immunodéficience manifeste. Certains facteurs de risque sont également associés à cette pathologie, tels que les traitements corticoïdes systémiques et inhalés ou les traitements par inhibiteurs de la pompe à protons et les antihistaminiques H2. En l'absence de facteur de risque identifié, un déficit immunitaire primaire devrait être recherché. La prévention de la candidose oesophagienne est basée en premier lieu sur l'identification des facteurs de risque, ainsi qu'un meilleur contrôle de ceux-ci. Cet article présente en détail la physio-pathologie, la clinique et la prise en charge par le médecin de premier recours de la candidose oesophagienne. Nous aborderons également les moyens de prévention de la candidose oesophagienne quand il y a lieu. Esophageal candidiasis is one of the most common opportunistic infections in patients infected by human immunodeficiency virus (HIV). This pathology is also found in patients without overt immunodeficiency. Other risk factors are known to be associated with this disease like inhaled or systemic corticosteroid treatment or proton-pump inhibitors and H2 receptor antagonists. In the absence of identified risk factors, a primary immune deficiency should be sought. Prevention of esophageal candidiasis is based primarily on the identification of risk factors, and a better control of them. This article presents a review of the physiopathology, clinical presentation and management of esophageal candidiasis by primary care physicians. We will also discuss ways of preventing esophageal candidiasis when necessary.

Un "fil rouge" pour prévenir la violence au travail : propositions de mesures prioritaires dans le contexte suisse

Une première étude menée par les auteures de cet article dans le cadre de l'Unité de médecine des violences du Centre hospitalier universitaire vaudois et de l'Institut universitaire romand de santé au travail avait montré que les conséquences à long terme d'une agression physique au travail pouvaient être sérieuses et le soutien de l'employeur était primordial pour surmonter les conséquences d'un tel événement. Une étude complémentaire, dont les résultats sont présentés ici, avait pour but de formuler des propositions concrètes de mesures de prévention de la violence physique au travail dans le contexte suisse. Les résultats sont présentés dans un «fil rouge» qui se présente sous forme de check-lists de recommandations concrètes. Ce travail s'appuie sur l'analyse et la synthèse d'une abondante documentation, ainsi que sur des entretiens auprès de personnes-ressource et des témoignages de victimes d'agressions physiques au travail. En conclusion, il apparaît que les mesures existantes en Suisse sont encore trop souvent partielles et fragmentées, et se limitent souvent à des offres de formation ou d'information ponctuelles. Alors même que les organisations sont de plus en plus confrontées aux agressions envers le personnel, il y a lieu de les sensibiliser à la nécessité d'instaurer de véritables dispositifs de prévention inscrits dans la durée et s'appuyant sur des modèles éprouvés, opérant aux trois niveaux de prévention primaire, secondaire et tertiaire.

Influence of PTPN2 and pre-existing immunity on the generation of effector and memory CD8 T cells

Notre système immunitaire joue un rôle important pour la protection envers les maladies infectieuses. Au cours d'une réponse à une infection primaire, des cellules B et des cellules T spécifiques, dirigées contre le pathogène en question, sont générées et certaines d'entre elles deviennent des cellules dites mémoires. Leur fonction est de nous protéger contre une nouvelle infection avec le même pathogène, une infection secondaire. Dans certaines situations, comme c'est par exemple le cas avec la grippe, les pathogènes ne sont pas toujours complètement identiques et les cellules mémoires ne sont pas à même d'assurer leur rôle protecteur et d'empêcher une réinfection. Pourtant, on ne sait à l'heure actuelle que très peu comment une immunité acquise, mais non protectrice, influence le développement d'une réponse immunitaire ultérieure. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié comment les cellules T mémoires cytotoxiques altèrent la réponse de cellules T cytotoxiques nouvellement induites. Au cours d'une réaction immunitaire dirigée contre une infection primaire, un vaste répertoire de lymphocytes T est créé, constitué de cellules T possédant divers degrés d'affinité pour le pathogène. Lors d'une infection secondaire, seules les cellules T ayant une forte affinité pour le pathogène participent à la réponse. Nous avons pu démontrer que ce phénomène de restriction du répertoire des cellules T est principalement causé par les cellules T mémoires qui sont à même de reconnaître un antigène pathogénique présent dans les deux infections. Dans un deuxième projet, nous avons étudié comment l'absence de PTPN2 influence la réponse des cellules T. Chez l'homme, une mutation dans le gène de PTPN2 est associée à des maladies auto-immunes et résulte en une activité réduite de cette phosphatase dans les lymphocytes T. Nous avons montré que la baisse d'activité de la phosphatase PTNP2 conduit à une meilleure expansion des cellules T ayant une qualité comparable à des cellules T auto-antigène spécifiques. De plus, nous avons observé que la survie de ces cellules T effectues ayant une phosphatase diminuée est nettement améliorée. Cela peut conduire à une réponse immunitaire plus efficace ou, éventuellement, à une pathologie auto-immune plus grave. En outre, nos résultats montrent qu'en manipulant l'activité de cette phosphatase, il est possible d'augmenter l'efficacité du transfert des cellules T dans un hôte receveur. Un tel transfert de cellules T est pratiqué chez des patients atteints de tumeurs. Nos travaux suggèrent que la manipulation de la phosphatase PTPN2 pourrait donc représenter une approche thérapeutique novatrice et prometteuse. -- Notre système immunitaire joue un rôle important pour la protection contre les maladies. Les cellules T CD8+ ont une importance primordiale pour le contrôle d'infections primaires causées par des virus ou bactéries, mais également contre certaines tumeurs. Par conséquent, mieux comprendre les exigences nécessaires à l'induction de bonnes réponses des cellules T CD8 pourrait nous permettre de construire des vaccins contre les pathogènes contre lesquels nous n'avons pour l'instant pas de vaccins mais aussi d'améliorer les réactions immunitaires dirigées anti-tumorales. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié l'influence qu'une immunité préexistante a sur la réponse des cellules T CD8. Nous sommes souvent exposés à des pathogènes qui sont similaires mais pas identiques à ceux que nous avons rencontrés auparavant. De telles infections hétérologues ne sont pas l'objet de beaucoup d'études et certains exemples indiquent même qu'une immunité préexistante partielle peut mener à une aggravation de la maladie. Nous avons étudié le répertoire des lymphocytes T CD8 qui sont générés lors d'une rencontre avec un nouvel antigène, et ce en comparant infection primaire et secondaire. En utilisant le modèle expérimental d'infections à Listeria monocytogenes, nous avons pu montrer que lors d'une infection primaire, un répertoire diversifié comprenant des cellules T CD8 de forte et faible affinité est constitué. Au contraire, dans le cas d'une infection secondaire, le répertoire des cellules T est fortement limité et seulement les lymphocytes T de forte affinité sont impliqués dans la réponse immunitaire. Nous avons pu démontrer que ces Rangements sont provoqués par des cellules T CD8 mémoires capables de reconnaître un antigène présent dans les deux infections. Cette augmentation du seuil d'activation des cellules effectrices est majoritairement causée par les lymphocytes T CD8 mémoires non transférables. Ces observations indiquent que les vaccins visant à induire des cellules T anti-tumorales de faible affinité seraient inefficaces si le vaccin contient des épitopes contre lesquels il existe une mémoire immunologique. Les réponses immunitaires conduites par les cellules T contre les antigènes tumoraux dépendent des cellules T CD8 de faible réactivité contre les antigènes tumoraux puisque les cellules à forte réactivité sont éliminées par les mécanismes de tolérance. Nous basant sur l'existence dans la littérature de preuves indiquant que PTPN2 influence la réponse des cellules T de faible affinité, nous nous sommes intéressés à comprendre comment PTPN2 impacte les réponses des cellules T CD8 en général. Nous avons remarqué que des cellules T CD8 déficientes en PTPN2 exhibent une meilleure capacité à proliférer suite à une faible ou courte stimulation du récepteur des lymphocytes T. La phase effectrice est prolongée et la contraction retardée résultant ainsi à globalement plus de cellules effectrices. Ce phénomène est également accompagné d'une meilleure survie des cellules effectrices de différentiation terminale. Une fois transférées dans un nouvel hôte receveur, les cellules effectrices terminales KLRG1+CD127- déficientes en phosphatase PTPN2 peuvent survivre et se transformer en cellules mémoires CD127+ fonctionnelles. De façon inattendue, nous avons découvert que l'élimination de PTPN2 améliore l'efficacité du transfert et la formation des cellules mémoires ainsi que leur capacité protectrice. Manipuler l'activité de cette phosphatase apparaît donc comme une approche intéressante et prometteuse pour la thérapie cellulaire par transfert adoptif de lymphocytes T. Nos observations montrent que la manipulation d'un facteur intrinsèque, l'absence de PTPN2, peut, dans certaines circonstances, améliorer la réponse des cellules T. Une meilleure connaissance des mécanismes contrôlant la réponse des lymphocytes T CD8 pourrait donc permettre la manipulation de ces derniers et conduire à des réponses immunitaires plus vigoureuses. Si ces réponses sont déclenchées par l'utilisation de vaccins, il est nécessaire de considérer l'historique d'une exposition préalable à des agents pathogènes ou à des vaccins puisque celle-ci peut, comme nous l'avons démontré, influencer le répertoire des cellules T recrutées dans la réponse immunitaire et, par conséquent, modifier l'aptitude de notre système immunitaire à faire face à une infection. -- Our immune system plays an important role in the protection from disease. CD8 T cells are critical for the control of primary infections with most viruses and certain bacteria as well as against some tumors. Therefore, better knowledge of CD8 T cell responses might enable us to generate vaccines against pathogens for which currently no vaccines are available or to improve anti-tumor immune responses. In the first part of this thesis we addressed the issue how previously acquired immunity impacts on the response of CD8 T cells. We are often exposed to pathogens that are related but not identical to the previously encountered ones. Such heterologous infections are not well studied and there are some indications that partial pre-existing immunity may in some cases even lead to an enhancement of disease. We specifically studied the T cell repertoire of CD8 T cells that are responding to a newly encountered antigen in secondary compared to primary infections. Using the experimental model of Listeria monocytogenes infections, we showed that in primary infections a wide repertoire including high and low affinity CD8 T cells is recruited into the immune response. In contrast to this, in secondary infections, the T cell repertoire is severely restricted and only T cells of high affinity are responding. We were able to pinpoint this difference to the presence of memory CD8 T cells that recognize an antigen that is shared between the two subsequent infections. This increase in the activation threshold was most effectively mediated via non-transferable memory CD8 T cells. This would argue that vaccines targeting low affinity tumor-specific T cells would fail if the vaccine contains previously encountered CD8 T cell epitopes. T cell mediated immune responses to tumor antigen rely often on T cells which weakly react to tumor antigen as high affinity T cells are eliminated by tolerance mechanisms. Following indication in the literature that PTPN2 impacts on the response of such weakly antigen-reactive T cells, we investigated how PTPN2 impacts in general the response of CD8 T cells. We observed that CD8 T cells lacking PTPN2 show an enhanced expansion following weak or short-term T cell receptor stimulation. The effector phase is prolonged and contraction delayed thus resulting in overall more effector cells. This is accompanied by a better survival of terminal effector cells. When transferred into new recipients, KLRG1+CD127- terminal effector cells lacking PTPN2 can survive and convert into CD127+ functional memory cells. Surprisingly, we discovered that elimination of PTPN2 enhances the transfer efficacy and formation of memory cells as well as the protective capacity. Targeting PTPN2 might thus be a promising approach for adoptive T cell therapy. Our observations show how the manipulation of an intrinsic factor, the absence of PTPN2, can enhance T cell responses under certain circumstances. A better understanding of underlying mechanisms for the control of CDS T cell responses might enable the manipulation of these and allow for more powerful responses. If these responses are induced through vaccines it is imperative that the previous history of exposure to pathogens or vaccines is considered as it can, as we have shown in this thesis, influence the recruited T cell repertoire and thus possibly the ability to handle the infection.

Oeil et cancer

Résumé Le cancer implique rarement l'oeil et risque d'être reconnu tardivement. Les tumeurs intraoculaires primaires les plus fréquentes sont le rétinoblastome chez l'enfant et le mélanome uvéal chez l'adulte.Le diagnostic différentiel d'une baisse de vision dans un contexte de cancer systémique est varié. Des métastases uvéales sont souvent associées au cancer du sein ou du poumon. Un masquerade syndrome est l'atteinte oculaire, pseudo-inflammatoire, d'un lymphome primaire non hodgkinien du système nerveux central. Un traitement oncologique médicamenteux ou radique peut induire une toxicité, souvent rétinienne. Les syndromes paranéoplasiques, rares, sont causés par des anticorps anticancéreux réagissant contre la rétine. Si le cancer touche l'oeil, référer le patient rapidement vers un centre spécialisé pourra faire la différence aux niveaux pronostiques vital et visuel. Abstract Cancer involves so rarely the eye that it may be recognized late. The most frequent primary intra-ocular tumours are retinoblastoma in small children and uveal melanoma in adults.Vision loss in systemic cancer has a varied differential diagnosis. Uveal metastases are most often associated with breast cancer, but can herald lung carcinoma. Masquerade syndrome looks like infllammation but represents the ocular involvement of primary CNS non-Hodgkin lymphoma. Systemic cancer drugs, as well as radiotherapy, can cause ocular toxicity, mostly at the retina. In the rare paraneoplastic syndromes, patient's cancer antibodies cross-react with retinal antigens, leading to severe vision loss. When cancer involves the eye, a fast referral into specialized care can signifiicantly improve visual and vital prognosis.

Définition et prise en charge de l'échec d'une première injection de toxine botulique Botox(®) 200 U pour hyperactivité détrusorienne neurogène : résultats de l'enquête DETOX [Definition of botulinum toxin failure in neurogenic detrusor overactivity: Preliminary results of the DETOX survey].

OBJECTIVE: There is currently no guideline regarding the management of neurogenic detrusor overactivity (NDO) refractory to intra-detrusor botulinum toxin injections. The primary objective of the present study was to find a consensus definition of failure of botulinum toxin intra-detrusor injections for NDO. The secondary objective was to report current trends in the managment of NDO refractory to botulinum toxin. METHODS: A survey was created, based on data drawn from current literature, and sent via e-mail to all the experts form the Group for research in neurourology in french language (GENULF) and from the comittee of neurourology of the French urological association (AFU). The experts who did not answer to the first e-mail were contacted again twice. Main results from the survey are presented and expressed as numbers and proportions. RESULTS: Out of the 42 experts contacted, 21 responded to the survey. Nineteen participants considered that the definition of failure should be a combination of clinical and urodynamics criteria. Among the urodynamics criteria, the persistence of a maximum detrusor pressure>40cm H2O was the most supported by the experts (18/21, 85%). According to the vast majority of participants (19/21, 90.5%), the impact of injections on urinary incontinence should be included in the definition of failure. Regarding the management, most experts considered that the first line treatment in case of failure of a first intra-detrusor injection of Botox(®) 200 U should be a repeat injection of Botox(®) at a higher dosage (300 U) (15/20, 75%), regardless of the presence or not of urodynamics risk factors of upper tract damage (16/20, 80%). CONCLUSION: This work has provided a first overview of the definition of failure of intra-detrusor injections of botulinum toxin in the management of NDO. For 90.5% of the experts involved, the definition of failure should be clinical and urodynamic and most participants (75%) considered that, in case of failure of a first injection of Botox(®) 200 U, repeat injection of Botox(®) 300 U should be the first line treatment. Level of proof 4.

Chronic postsurgical pain in Europe: An observational study.

BACKGROUND: Chronic postsurgical pain (CPSP) is an important clinical problem. Prospective studies of the incidence, characteristics and risk factors of CPSP are needed. OBJECTIVES: The objective of this study is to evaluate the incidence and risk factors of CPSP. DESIGN: A multicentre, prospective, observational trial. SETTING: Twenty-one hospitals in 11 European countries. PATIENTS: Three thousand one hundred and twenty patients undergoing surgery and enrolled in the European registry PAIN OUT. MAIN OUTCOME MEASURES: Pain-related outcome was evaluated on the first postoperative day (D1) using a standardised pain outcome questionnaire. Review at 6 and 12 months via e-mail or telephonic interview used the Brief Pain Inventory (BPI) and the DN4 (Douleur Neuropathique four questions). Primary endpoint was the incidence of moderate to severe CPSP (numeric rating scale, NRS ≥3/10) at 12 months. RESULTS: For 1044 and 889 patients, complete data were available at 6 and 12 months. At 12 months, the incidence of moderate to severe CPSP was 11.8% (95% CI 9.7 to 13.9) and of severe pain (NRS ≥6) 2.2% (95% CI 1.2 to 3.3). Signs of neuropathic pain were recorded in 35.4% (95% CI 23.9 to 48.3) and 57.1% (95% CI 30.7 to 83.4) of patients with moderate and severe CPSP, respectively. Functional impairment (BPI) at 6 and 12 months increased with the severity of CPSP (P < 0.01) and presence of neuropathic characteristics (P < 0.001). Multivariate analysis identified orthopaedic surgery, preoperative chronic pain and percentage of time in severe pain on D1 as risk factors. A 10% increase in percentage of time in severe pain was associated with a 30% increase of CPSP incidence at 12 months. CONCLUSION: The collection of data on CPSP was feasible within the European registry PAIN OUT. The incidence of moderate to severe CPSP at 12 months was 11.8%. Functional impairment was associated with CPSP severity and neuropathic characteristics. Risk factors for CPSP in the present study were chronic preoperative pain, orthopaedic surgery and percentage of time in severe pain on D1. TRIAL REGISTRATION: Clinicaltrials.gov identifier: NCT01467102.

Facebook et l'Histoire

À l'ère des données massives, comment l'historien.ne voit-il facebook? Facebook pourra-t-il servir de source primaire, sous quelles conditions?

Entrepreneurial Initiative Selling Within Organizations: Towards a More Comprehensive Motivational Framework

We develop and test a motivational framework to explain the intensity with which individuals sell entrepreneurial initiatives within their organizations. Initiative selling efforts may be driven by several factors that hitherto have not been given full consideration: initiative characteristics, individuals' anticipation of rewards, and their level of dissatisfaction. On the basis of a survey in a mail service firm of 192 managers who proposed an entrepreneurial initiative, we find that individuals' reported intensity of their selling efforts with respect to that initiative is greater when they (1) believe that the organizational benefits of the initiative are high, (2) perceive that the initiative is consistent with current organizational practices (although this effect is weak), (3) believe that their immediate organizational environment provides extrinsic rewards for initiatives, and (4) are satisfied with the current organizational situation. These findings extend previous expectancy theory-based explanations of initiative selling (by considering the roles of initiative characteristics and that of initiative valence for the proponent) and show the role of satisfaction as an important motivational driver for initiative selling.