Criterios de elección de posgrados en egresados de carreras artísticas/humanísticas/tecnológicas : Implicancias subjetivas y contextuales para arribar a la finalización de los mismos

El aumento en la cantidad de estudios de posgrado y de sus cursantes derivados de la demanda por mayores credenciales académicas en lo laboral y por la búsqueda personal para especializarse profesionalmente, es un fenómeno observado en Argentina desde mediados de los años 90. Obtener el título final de estos estudios resulta un porcentaje muy inferior en relación al número de sus inscriptos. Tales motivos focalizaron nuestra atención para analizar tanto los criterios de elección del posgrado como las condiciones contextuales y subjetivas para alcanzar la titulación. Este estudio, de tipo cualitativo, investiga en tres carreras de Especialización que se cursan en diferentes Universidades nacionales , los aspectos de su organización y estilo propuesto para cursar y lograr la finalización de los estudios, así como las motivaciones de la elección de cursantes y egresados en tres ramas diferentes: artística, humanística y tecnológica. El conocimiento sobre la lógica de la organización y la particularidad del objeto de estudio de cada carrera permite analizar diferencias y semejanzas entre ellas aportando algunas propuestas para considerar en programas de formación; mientras que los trayectos de cursantes y egresados explican aspectos subjetivos que intervienen en la finalización o no del posgrado

Criterios de elección de posgrados en egresados de carreras artísticas/humanísticas/tecnológicas : Implicancias subjetivas y contextuales para arribar a la finalización de los mismos

El aumento en la cantidad de estudios de posgrado y de sus cursantes derivados de la demanda por mayores credenciales académicas en lo laboral y por la búsqueda personal para especializarse profesionalmente, es un fenómeno observado en Argentina desde mediados de los años 90. Obtener el título final de estos estudios resulta un porcentaje muy inferior en relación al número de sus inscriptos. Tales motivos focalizaron nuestra atención para analizar tanto los criterios de elección del posgrado como las condiciones contextuales y subjetivas para alcanzar la titulación. Este estudio, de tipo cualitativo, investiga en tres carreras de Especialización que se cursan en diferentes Universidades nacionales , los aspectos de su organización y estilo propuesto para cursar y lograr la finalización de los estudios, así como las motivaciones de la elección de cursantes y egresados en tres ramas diferentes: artística, humanística y tecnológica. El conocimiento sobre la lógica de la organización y la particularidad del objeto de estudio de cada carrera permite analizar diferencias y semejanzas entre ellas aportando algunas propuestas para considerar en programas de formación; mientras que los trayectos de cursantes y egresados explican aspectos subjetivos que intervienen en la finalización o no del posgrado

Criterios de elección de posgrados en egresados de carreras artísticas/humanísticas/tecnológicas : Implicancias subjetivas y contextuales para arribar a la finalización de los mismos

El aumento en la cantidad de estudios de posgrado y de sus cursantes derivados de la demanda por mayores credenciales académicas en lo laboral y por la búsqueda personal para especializarse profesionalmente, es un fenómeno observado en Argentina desde mediados de los años 90. Obtener el título final de estos estudios resulta un porcentaje muy inferior en relación al número de sus inscriptos. Tales motivos focalizaron nuestra atención para analizar tanto los criterios de elección del posgrado como las condiciones contextuales y subjetivas para alcanzar la titulación. Este estudio, de tipo cualitativo, investiga en tres carreras de Especialización que se cursan en diferentes Universidades nacionales , los aspectos de su organización y estilo propuesto para cursar y lograr la finalización de los estudios, así como las motivaciones de la elección de cursantes y egresados en tres ramas diferentes: artística, humanística y tecnológica. El conocimiento sobre la lógica de la organización y la particularidad del objeto de estudio de cada carrera permite analizar diferencias y semejanzas entre ellas aportando algunas propuestas para considerar en programas de formación; mientras que los trayectos de cursantes y egresados explican aspectos subjetivos que intervienen en la finalización o no del posgrado

Heavy minerals from Paleogene sediments at DSDP Leg 81 Holes

Five heavy mineral associations occur in the Paleocene and Eocene sediments recovered during Leg 81 of the Deep Sea Drilling Project (DSDP) in the SW Rockall area. Association 1, consisting of augite, iddingsite, and olivine, was derived from the basaltic rocks of the northern part of the Rockall Plateau. Association 2 consists of epidote group minerals, including piedmontite, and amphiboles of actinolite, actinolitic hornblende, and magnesio-hornblende compositions, and was derived from the metamorphic basement of south Greenland. Association 3 comprises garnet, augite, apatite, and edenitic and pargasitic amphiboles and has a provenance in the southern Rockall Plateau. Associations 4 (garnet, apatite, edenitic/pargasitic amphiboles) and 5 (garnet, apatite) are intrastratal solution derivatives of Association 3, with successive removal of first pyroxene and then amphibole with increasing depth of burial. Throughout the SW Rockall Plateau area there is a significant change in the spectrum of the above assemblages in the lower part of the Eocene. This change has been noted at Sites 403, 404, 553, and 555 and is defined by the last appearance of Association 2. This level therefore marks the cessation of sediment supply from southern Greenland and is the result of the final separation of Rockall and Greenland immediately prior to magnetic Anomaly 24.

Linear Sparse Differential Resultant Formulas

Let P be a system of n linear nonhomogeneous ordinary differential polynomials in a set U of n-1 differential indeterminates. Differential resultant formulas are presented to eliminate the differential indeterminates in U from P. These formulas are determinants of coefficient matrices of appropriate sets of derivatives of the differential polynomials in P, or in a linear perturbation Pe of P. In particular, the formula dfres(P) is the determinant of a matrix M(P) having no zero columns if the system P is ``super essential". As an application, if the system PP is sparse generic, such formulas can be used to compute the differential resultant dres(PP) introduced by Li, Gao and Yuan.

Detection and pattern recognition applied to leaves and chromosomes

The Project you are about to see it is based on the technologies used on object detection and recognition, especially on leaves and chromosomes. To do so, this document contains the typical parts of a scientific paper, as it is what it is. It is composed by an Abstract, an Introduction, points that have to do with the investigation area, future work, conclusions and references used for the elaboration of the document. The Abstract talks about what are we going to find in this paper, which is technologies employed on pattern detection and recognition for leaves and chromosomes and the jobs that are already made for cataloguing these objects. In the introduction detection and recognition meanings are explained. This is necessary as many papers get confused with these terms, specially the ones talking about chromosomes. Detecting an object is gathering the parts of the image that are useful and eliminating the useless parts. Summarizing, detection would be recognizing the objects borders. When talking about recognition, we are talking about the computers or the machines process, which says what kind of object we are handling. Afterwards we face a compilation of the most used technologies in object detection in general. There are two main groups on this category: Based on derivatives of images and based on ASIFT points. The ones that are based on derivatives of images have in common that convolving them with a previously created matrix does the treatment of them. This is done for detecting borders on the images, which are changes on the intensity of the pixels. Within these technologies we face two groups: Gradian based, which search for maximums and minimums on the pixels intensity as they only use the first derivative. The Laplacian based methods search for zeros on the pixels intensity as they use the second derivative. Depending on the level of details that we want to use on the final result, we will choose one option or the other, because, as its logic, if we used Gradian based methods, the computer will consume less resources and less time as there are less operations, but the quality will be worse. On the other hand, if we use the Laplacian based methods we will need more time and resources as they require more operations, but we will have a much better quality result. After explaining all the derivative based methods, we take a look on the different algorithms that are available for both groups. The other big group of technologies for object recognition is the one based on ASIFT points, which are based on 6 image parameters and compare them with another image taking under consideration these parameters. These methods disadvantage, for our future purposes, is that it is only valid for one single object. So if we are going to recognize two different leaves, even though if they refer to the same specie, we are not going to be able to recognize them with this method. It is important to mention these types of technologies as we are talking about recognition methods in general. At the end of the chapter we can see a comparison with pros and cons of all technologies that are employed. Firstly comparing them separately and then comparing them all together, based on our purposes. Recognition techniques, which are the next chapter, are not really vast as, even though there are general steps for doing object recognition, every single object that has to be recognized has its own method as the are different. This is why there is not a general method that we can specify on this chapter. We now move on into leaf detection techniques on computers. Now we will use the technique explained above based on the image derivatives. Next step will be to turn the leaf into several parameters. Depending on the document that you are referring to, there will be more or less parameters. Some papers recommend to divide the leaf into 3 main features (shape, dent and vein] and doing mathematical operations with them we can get up to 16 secondary features. Next proposition is dividing the leaf into 5 main features (Diameter, physiological length, physiological width, area and perimeter] and from those, extract 12 secondary features. This second alternative is the most used so it is the one that is going to be the reference. Following in to leaf recognition, we are based on a paper that provides a source code that, clicking on both leaf ends, it automatically tells to which specie belongs the leaf that we are trying to recognize. To do so, it only requires having a database. On the tests that have been made by the document, they assure us a 90.312% of accuracy over 320 total tests (32 plants on the database and 10 tests per specie]. Next chapter talks about chromosome detection, where we shall pass the metaphasis plate, where the chromosomes are disorganized, into the karyotype plate, which is the usual view of the 23 chromosomes ordered by number. There are two types of techniques to do this step: the skeletonization process and swiping angles. Skeletonization progress consists on suppressing the inside pixels of the chromosome to just stay with the silhouette. This method is really similar to the ones based on the derivatives of the image but the difference is that it doesnt detect the borders but the interior of the chromosome. Second technique consists of swiping angles from the beginning of the chromosome and, taking under consideration, that on a single chromosome we cannot have more than an X angle, it detects the various regions of the chromosomes. Once the karyotype plate is defined, we continue with chromosome recognition. To do so, there is a technique based on the banding that chromosomes have (grey scale bands] that make them unique. The program then detects the longitudinal axis of the chromosome and reconstructs the band profiles. Then the computer is able to recognize this chromosome. Concerning the future work, we generally have to independent techniques that dont reunite detection and recognition, so our main focus would be to prepare a program that gathers both techniques. On the leaf matter we have seen that, detection and recognition, have a link as both share the option of dividing the leaf into 5 main features. The work that would have to be done is to create an algorithm that linked both methods, as in the program, which recognizes leaves, it has to be clicked both leaf ends so it is not an automatic algorithm. On the chromosome side, we should create an algorithm that searches for the beginning of the chromosome and then start to swipe angles, to later give the parameters to the program that searches for the band profiles. Finally, on the summary, we explain why this type of investigation is needed, and that is because with global warming, lots of species (animals and plants] are beginning to extinguish. That is the reason why a big database, which gathers all the possible species, is needed. For recognizing animal species, we just only have to have the 23 chromosomes. While recognizing a plant, there are several ways of doing it, but the easiest way to input a computer is to scan the leaf of the plant. RESUMEN. El proyecto que se puede ver a continuación trata sobre las tecnologías empleadas en la detección y reconocimiento de objetos, especialmente de hojas y cromosomas. Para ello, este documento contiene las partes típicas de un paper de investigación, puesto que es de lo que se trata. Así, estará compuesto de Abstract, Introducción, diversos puntos que tengan que ver con el área a investigar, trabajo futuro, conclusiones y biografía utilizada para la realización del documento. Así, el Abstract nos cuenta qué vamos a poder encontrar en este paper, que no es ni más ni menos que las tecnologías empleadas en el reconocimiento y detección de patrones en hojas y cromosomas y qué trabajos hay existentes para catalogar a estos objetos. En la introducción se explican los conceptos de qué es la detección y qué es el reconocimiento. Esto es necesario ya que muchos papers científicos, especialmente los que hablan de cromosomas, confunden estos dos términos que no podían ser más sencillos. Por un lado tendríamos la detección del objeto, que sería simplemente coger las partes que nos interesasen de la imagen y eliminar aquellas partes que no nos fueran útiles para un futuro. Resumiendo, sería reconocer los bordes del objeto de estudio. Cuando hablamos de reconocimiento, estamos refiriéndonos al proceso que tiene el ordenador, o la máquina, para decir qué clase de objeto estamos tratando. Seguidamente nos encontramos con un recopilatorio de las tecnologías más utilizadas para la detección de objetos, en general. Aquí nos encontraríamos con dos grandes grupos de tecnologías: Las basadas en las derivadas de imágenes y las basadas en los puntos ASIFT. El grupo de tecnologías basadas en derivadas de imágenes tienen en común que hay que tratar a las imágenes mediante una convolución con una matriz creada previamente. Esto se hace para detectar bordes en las imágenes que son básicamente cambios en la intensidad de los píxeles. Dentro de estas tecnologías nos encontramos con dos grupos: Los basados en gradientes, los cuales buscan máximos y mínimos de intensidad en la imagen puesto que sólo utilizan la primera derivada; y los Laplacianos, los cuales buscan ceros en la intensidad de los píxeles puesto que estos utilizan la segunda derivada de la imagen. Dependiendo del nivel de detalles que queramos utilizar en el resultado final nos decantaremos por un método u otro puesto que, como es lógico, si utilizamos los basados en el gradiente habrá menos operaciones por lo que consumirá más tiempo y recursos pero por la contra tendremos menos calidad de imagen. Y al revés pasa con los Laplacianos, puesto que necesitan más operaciones y recursos pero tendrán un resultado final con mejor calidad. Después de explicar los tipos de operadores que hay, se hace un recorrido explicando los distintos tipos de algoritmos que hay en cada uno de los grupos. El otro gran grupo de tecnologías para el reconocimiento de objetos son los basados en puntos ASIFT, los cuales se basan en 6 parámetros de la imagen y la comparan con otra imagen teniendo en cuenta dichos parámetros. La desventaja de este método, para nuestros propósitos futuros, es que sólo es valido para un objeto en concreto. Por lo que si vamos a reconocer dos hojas diferentes, aunque sean de la misma especie, no vamos a poder reconocerlas mediante este método. Aún así es importante explicar este tipo de tecnologías puesto que estamos hablando de técnicas de reconocimiento en general. Al final del capítulo podremos ver una comparación con los pros y las contras de todas las tecnologías empleadas. Primeramente comparándolas de forma separada y, finalmente, compararemos todos los métodos existentes en base a nuestros propósitos. Las técnicas de reconocimiento, el siguiente apartado, no es muy extenso puesto que, aunque haya pasos generales para el reconocimiento de objetos, cada objeto a reconocer es distinto por lo que no hay un método específico que se pueda generalizar. Pasamos ahora a las técnicas de detección de hojas mediante ordenador. Aquí usaremos la técnica explicada previamente explicada basada en las derivadas de las imágenes. La continuación de este paso sería diseccionar la hoja en diversos parámetros. Dependiendo de la fuente a la que se consulte pueden haber más o menos parámetros. Unos documentos aconsejan dividir la morfología de la hoja en 3 parámetros principales (Forma, Dentina y ramificación] y derivando de dichos parámetros convertirlos a 16 parámetros secundarios. La otra propuesta es dividir la morfología de la hoja en 5 parámetros principales (Diámetro, longitud fisiológica, anchura fisiológica, área y perímetro] y de ahí extraer 12 parámetros secundarios. Esta segunda propuesta es la más utilizada de todas por lo que es la que se utilizará. Pasamos al reconocimiento de hojas, en la cual nos hemos basado en un documento que provee un código fuente que cucando en los dos extremos de la hoja automáticamente nos dice a qué especie pertenece la hoja que estamos intentando reconocer. Para ello sólo hay que formar una base de datos. En los test realizados por el citado documento, nos aseguran que tiene un índice de acierto del 90.312% en 320 test en total (32 plantas insertadas en la base de datos por 10 test que se han realizado por cada una de las especies]. El siguiente apartado trata de la detección de cromosomas, en el cual se debe de pasar de la célula metafásica, donde los cromosomas están desorganizados, al cariotipo, que es como solemos ver los 23 cromosomas de forma ordenada. Hay dos tipos de técnicas para realizar este paso: Por el proceso de esquelotonización y barriendo ángulos. El proceso de esqueletonización consiste en eliminar los píxeles del interior del cromosoma para quedarse con su silueta; Este proceso es similar a los métodos de derivación de los píxeles pero se diferencia en que no detecta bordes si no que detecta el interior de los cromosomas. La segunda técnica consiste en ir barriendo ángulos desde el principio del cromosoma y teniendo en cuenta que un cromosoma no puede doblarse más de X grados detecta las diversas regiones de los cromosomas. Una vez tengamos el cariotipo, se continua con el reconocimiento de cromosomas. Para ello existe una técnica basada en las bandas de blancos y negros que tienen los cromosomas y que son las que los hacen únicos. Para ello el programa detecta los ejes longitudinales del cromosoma y reconstruye los perfiles de las bandas que posee el cromosoma y que lo identifican como único. En cuanto al trabajo que se podría desempeñar en el futuro, tenemos por lo general dos técnicas independientes que no unen la detección con el reconocimiento por lo que se habría de preparar un programa que uniese estas dos técnicas. Respecto a las hojas hemos visto que ambos métodos, detección y reconocimiento, están vinculados debido a que ambos comparten la opinión de dividir las hojas en 5 parámetros principales. El trabajo que habría que realizar sería el de crear un algoritmo que conectase a ambos ya que en el programa de reconocimiento se debe clicar a los dos extremos de la hoja por lo que no es una tarea automática. En cuanto a los cromosomas, se debería de crear un algoritmo que busque el inicio del cromosoma y entonces empiece a barrer ángulos para después poder dárselo al programa que busca los perfiles de bandas de los cromosomas. Finalmente, en el resumen se explica el por qué hace falta este tipo de investigación, esto es que con el calentamiento global, muchas de las especies (tanto animales como plantas] se están empezando a extinguir. Es por ello que se necesitará una base de datos que contemple todas las posibles especies tanto del reino animal como del reino vegetal. Para reconocer a una especie animal, simplemente bastará con tener sus 23 cromosomas; mientras que para reconocer a una especie vegetal, existen diversas formas. Aunque la más sencilla de todas es contar con la hoja de la especie puesto que es el elemento más fácil de escanear e introducir en el ordenador.

Caracterización de un robot para aplicaciones de mecanizado con requerimientos de tolerancias

El presente Trabajo fin Fin de Máster, versa sobre una caracterización preliminar del comportamiento de un robot de tipo industrial, configurado por 4 eslabones y 4 grados de libertad, y sometido a fuerzas de mecanizado en su extremo. El entorno de trabajo planteado es el de plantas de fabricación de piezas de aleaciones de aluminio para automoción. Este tipo de componentes parte de un primer proceso de fundición que saca la pieza en bruto. Para series medias y altas, en función de las propiedades mecánicas y plásticas requeridas y los costes de producción, la inyección a alta presión (HPDC) y la fundición a baja presión (LPC) son las dos tecnologías más usadas en esta primera fase. Para inyección a alta presión, las aleaciones de aluminio más empleadas son, en designación simbólica según norma EN 1706 (entre paréntesis su designación numérica); EN AC AlSi9Cu3(Fe) (EN AC 46000) , EN AC AlSi9Cu3(Fe)(Zn) (EN AC 46500), y EN AC AlSi12Cu1(Fe) (EN AC 47100). Para baja presión, EN AC AlSi7Mg0,3 (EN AC 42100). En los 3 primeros casos, los límites de Silicio permitidos pueden superan el 10%. En el cuarto caso, es inferior al 10% por lo que, a los efectos de ser sometidas a mecanizados, las piezas fabricadas en aleaciones con Si superior al 10%, se puede considerar que son equivalentes, diferenciándolas de la cuarta. Las tolerancias geométricas y dimensionales conseguibles directamente de fundición, recogidas en normas como ISO 8062 o DIN 1688-1, establecen límites para este proceso. Fuera de esos límites, las garantías en conseguir producciones con los objetivos de ppms aceptados en la actualidad por el mercado, obligan a ir a fases posteriores de mecanizado. Aquellas geometrías que, funcionalmente, necesitan disponer de unas tolerancias geométricas y/o dimensionales definidas acorde a ISO 1101, y no capaces por este proceso inicial de moldeado a presión, deben ser procesadas en una fase posterior en células de mecanizado. En este caso, las tolerancias alcanzables para procesos de arranque de viruta se recogen en normas como ISO 2768. Las células de mecanizado se componen, por lo general, de varios centros de control numérico interrelacionados y comunicados entre sí por robots que manipulan las piezas en proceso de uno a otro. Dichos robots, disponen en su extremo de una pinza utillada para poder coger y soltar las piezas en los útiles de mecanizado, las mesas de intercambio para cambiar la pieza de posición o en utillajes de equipos de medición y prueba, o en cintas de entrada o salida. La repetibilidad es alta, de centésimas incluso, definida según norma ISO 9283. El problema es que, estos rangos de repetibilidad sólo se garantizan si no se hacen esfuerzos o éstos son despreciables (caso de mover piezas). Aunque las inercias de mover piezas a altas velocidades hacen que la trayectoria intermedia tenga poca precisión, al inicio y al final (al coger y dejar pieza, p.e.) se hacen a velocidades relativamente bajas que hacen que el efecto de las fuerzas de inercia sean menores y que permiten garantizar la repetibilidad anteriormente indicada. No ocurre así si se quitara la garra y se intercambia con un cabezal motorizado con una herramienta como broca, mandrino, plato de cuchillas, fresas frontales o tangenciales… Las fuerzas ejercidas de mecanizado generarían unos pares en las uniones tan grandes y tan variables que el control del robot no sería capaz de responder (o no está preparado, en un principio) y generaría una desviación en la trayectoria, realizada a baja velocidad, que desencadenaría en un error de posición (ver norma ISO 5458) no asumible para la funcionalidad deseada. Se podría llegar al caso de que la tolerancia alcanzada por un pretendido proceso más exacto diera una dimensión peor que la que daría el proceso de fundición, en principio con mayor variabilidad dimensional en proceso (y por ende con mayor intervalo de tolerancia garantizable). De hecho, en los CNCs, la precisión es muy elevada, (pudiéndose despreciar en la mayoría de los casos) y no es la responsable de, por ejemplo la tolerancia de posición al taladrar un agujero. Factores como, temperatura de la sala y de la pieza, calidad constructiva de los utillajes y rigidez en el amarre, error en el giro de mesas y de colocación de pieza, si lleva agujeros previos o no, si la herramienta está bien equilibrada y el cono es el adecuado para el tipo de mecanizado… influyen más. Es interesante que, un elemento no específico tan común en una planta industrial, en el entorno anteriormente descrito, como es un robot, el cual no sería necesario añadir por disponer de él ya (y por lo tanto la inversión sería muy pequeña), puede mejorar la cadena de valor disminuyendo el costo de fabricación. Y si se pudiera conjugar que ese robot destinado a tareas de manipulación, en los muchos tiempos de espera que va a disfrutar mientras el CNC arranca viruta, pudiese coger un cabezal y apoyar ese mecanizado; sería doblemente interesante. Por lo tanto, se antoja sugestivo poder conocer su comportamiento e intentar explicar qué sería necesario para llevar esto a cabo, motivo de este trabajo. La arquitectura de robot seleccionada es de tipo SCARA. La búsqueda de un robot cómodo de modelar y de analizar cinemática y dinámicamente, sin limitaciones relevantes en la multifuncionalidad de trabajos solicitados, ha llevado a esta elección, frente a otras arquitecturas como por ejemplo los robots antropomórficos de 6 grados de libertad, muy populares a nivel industrial. Este robot dispone de 3 uniones, de las cuales 2 son de tipo par de revolución (1 grado de libertad cada una) y la tercera es de tipo corredera o par cilíndrico (2 grados de libertad). La primera unión, de tipo par de revolución, sirve para unir el suelo (considerado como eslabón número 1) con el eslabón número 2. La segunda unión, también de ese tipo, une el eslabón número 2 con el eslabón número 3. Estos 2 brazos, pueden describir un movimiento horizontal, en el plano X-Y. El tercer eslabón, está unido al eslabón número 4 por la unión de tipo corredera. El movimiento que puede describir es paralelo al eje Z. El robot es de 4 grados de libertad (4 motores). En relación a los posibles trabajos que puede realizar este tipo de robot, su versatilidad abarca tanto operaciones típicas de manipulación como operaciones de arranque de viruta. Uno de los mecanizados más usuales es el taladrado, por lo cual se elige éste para su modelización y análisis. Dentro del taladrado se elegirá para acotar las fuerzas, taladrado en macizo con broca de diámetro 9 mm. El robot se ha considerado por el momento que tenga comportamiento de sólido rígido, por ser el mayor efecto esperado el de los pares en las uniones. Para modelar el robot se utiliza el método de los sistemas multicuerpos. Dentro de este método existen diversos tipos de formulaciones (p.e. Denavit-Hartenberg). D-H genera una cantidad muy grande de ecuaciones e incógnitas. Esas incógnitas son de difícil comprensión y, para cada posición, hay que detenerse a pensar qué significado tienen. Se ha optado por la formulación de coordenadas naturales. Este sistema utiliza puntos y vectores unitarios para definir la posición de los distintos cuerpos, y permite compartir, cuando es posible y se quiere, para definir los pares cinemáticos y reducir al mismo tiempo el número de variables. Las incógnitas son intuitivas, las ecuaciones de restricción muy sencillas y se reduce considerablemente el número de ecuaciones e incógnitas. Sin embargo, las coordenadas naturales “puras” tienen 2 problemas. El primero, que 2 elementos con un ángulo de 0 o 180 grados, dan lugar a puntos singulares que pueden crear problemas en las ecuaciones de restricción y por lo tanto han de evitarse. El segundo, que tampoco inciden directamente sobre la definición o el origen de los movimientos. Por lo tanto, es muy conveniente complementar esta formulación con ángulos y distancias (coordenadas relativas). Esto da lugar a las coordenadas naturales mixtas, que es la formulación final elegida para este TFM. Las coordenadas naturales mixtas no tienen el problema de los puntos singulares. Y la ventaja más importante reside en su utilidad a la hora de aplicar fuerzas motrices, momentos o evaluar errores. Al incidir sobre la incógnita origen (ángulos o distancias) controla los motores de manera directa. El algoritmo, la simulación y la obtención de resultados se ha programado mediante Matlab. Para realizar el modelo en coordenadas naturales mixtas, es preciso modelar en 2 pasos el robot a estudio. El primer modelo se basa en coordenadas naturales. Para su validación, se plantea una trayectoria definida y se analiza cinemáticamente si el robot satisface el movimiento solicitado, manteniendo su integridad como sistema multicuerpo. Se cuantifican los puntos (en este caso inicial y final) que configuran el robot. Al tratarse de sólidos rígidos, cada eslabón queda definido por sus respectivos puntos inicial y final (que son los más interesantes para la cinemática y la dinámica) y por un vector unitario no colineal a esos 2 puntos. Los vectores unitarios se colocan en los lugares en los que se tenga un eje de rotación o cuando se desee obtener información de un ángulo. No son necesarios vectores unitarios para medir distancias. Tampoco tienen por qué coincidir los grados de libertad con el número de vectores unitarios. Las longitudes de cada eslabón quedan definidas como constantes geométricas. Se establecen las restricciones que definen la naturaleza del robot y las relaciones entre los diferentes elementos y su entorno. La trayectoria se genera por una nube de puntos continua, definidos en coordenadas independientes. Cada conjunto de coordenadas independientes define, en un instante concreto, una posición y postura de robot determinada. Para conocerla, es necesario saber qué coordenadas dependientes hay en ese instante, y se obtienen resolviendo por el método de Newton-Rhapson las ecuaciones de restricción en función de las coordenadas independientes. El motivo de hacerlo así es porque las coordenadas dependientes deben satisfacer las restricciones, cosa que no ocurre con las coordenadas independientes. Cuando la validez del modelo se ha probado (primera validación), se pasa al modelo 2. El modelo número 2, incorpora a las coordenadas naturales del modelo número 1, las coordenadas relativas en forma de ángulos en los pares de revolución (3 ángulos; ϕ1, ϕ 2 y ϕ3) y distancias en los pares prismáticos (1 distancia; s). Estas coordenadas relativas pasan a ser las nuevas coordenadas independientes (sustituyendo a las coordenadas independientes cartesianas del modelo primero, que eran coordenadas naturales). Es necesario revisar si el sistema de vectores unitarios del modelo 1 es suficiente o no. Para este caso concreto, se han necesitado añadir 1 vector unitario adicional con objeto de que los ángulos queden perfectamente determinados con las correspondientes ecuaciones de producto escalar y/o vectorial. Las restricciones habrán de ser incrementadas en, al menos, 4 ecuaciones; una por cada nueva incógnita. La validación del modelo número 2, tiene 2 fases. La primera, al igual que se hizo en el modelo número 1, a través del análisis cinemático del comportamiento con una trayectoria definida. Podrían obtenerse del modelo 2 en este análisis, velocidades y aceleraciones, pero no son necesarios. Tan sólo interesan los movimientos o desplazamientos finitos. Comprobada la coherencia de movimientos (segunda validación), se pasa a analizar cinemáticamente el comportamiento con trayectorias interpoladas. El análisis cinemático con trayectorias interpoladas, trabaja con un número mínimo de 3 puntos máster. En este caso se han elegido 3; punto inicial, punto intermedio y punto final. El número de interpolaciones con el que se actúa es de 50 interpolaciones en cada tramo (cada 2 puntos máster hay un tramo), resultando un total de 100 interpolaciones. El método de interpolación utilizado es el de splines cúbicas con condición de aceleración inicial y final constantes, que genera las coordenadas independientes de los puntos interpolados de cada tramo. Las coordenadas dependientes se obtienen resolviendo las ecuaciones de restricción no lineales con el método de Newton-Rhapson. El método de las splines cúbicas es muy continuo, por lo que si se desea modelar una trayectoria en el que haya al menos 2 movimientos claramente diferenciados, es preciso hacerlo en 2 tramos y unirlos posteriormente. Sería el caso en el que alguno de los motores se desee expresamente que esté parado durante el primer movimiento y otro distinto lo esté durante el segundo movimiento (y así sucesivamente). Obtenido el movimiento, se calculan, también mediante fórmulas de diferenciación numérica, las velocidades y aceleraciones independientes. El proceso es análogo al anteriormente explicado, recordando la condición impuesta de que la aceleración en el instante t= 0 y en instante t= final, se ha tomado como 0. Las velocidades y aceleraciones dependientes se calculan resolviendo las correspondientes derivadas de las ecuaciones de restricción. Se comprueba, de nuevo, en una tercera validación del modelo, la coherencia del movimiento interpolado. La dinámica inversa calcula, para un movimiento definido -conocidas la posición, velocidad y la aceleración en cada instante de tiempo-, y conocidas las fuerzas externas que actúan (por ejemplo el peso); qué fuerzas hay que aplicar en los motores (donde hay control) para que se obtenga el citado movimiento. En la dinámica inversa, cada instante del tiempo es independiente de los demás y tiene una posición, una velocidad y una aceleración y unas fuerzas conocidas. En este caso concreto, se desean aplicar, de momento, sólo las fuerzas debidas al peso, aunque se podrían haber incorporado fuerzas de otra naturaleza si se hubiese deseado. Las posiciones, velocidades y aceleraciones, proceden del cálculo cinemático. El efecto inercial de las fuerzas tenidas en cuenta (el peso) es calculado. Como resultado final del análisis dinámico inverso, se obtienen los pares que han de ejercer los cuatro motores para replicar el movimiento prescrito con las fuerzas que estaban actuando. La cuarta validación del modelo consiste en confirmar que el movimiento obtenido por aplicar los pares obtenidos en la dinámica inversa, coinciden con el obtenido en el análisis cinemático (movimiento teórico). Para ello, es necesario acudir a la dinámica directa. La dinámica directa se encarga de calcular el movimiento del robot, resultante de aplicar unos pares en motores y unas fuerzas en el robot. Por lo tanto, el movimiento real resultante, al no haber cambiado ninguna condición de las obtenidas en la dinámica inversa (pares de motor y fuerzas inerciales debidas al peso de los eslabones) ha de ser el mismo al movimiento teórico. Siendo así, se considera que el robot está listo para trabajar. Si se introduce una fuerza exterior de mecanizado no contemplada en la dinámica inversa y se asigna en los motores los mismos pares resultantes de la resolución del problema dinámico inverso, el movimiento real obtenido no es igual al movimiento teórico. El control de lazo cerrado se basa en ir comparando el movimiento real con el deseado e introducir las correcciones necesarias para minimizar o anular las diferencias. Se aplican ganancias en forma de correcciones en posición y/o velocidad para eliminar esas diferencias. Se evalúa el error de posición como la diferencia, en cada punto, entre el movimiento teórico deseado en el análisis cinemático y el movimiento real obtenido para cada fuerza de mecanizado y una ganancia concreta. Finalmente, se mapea el error de posición obtenido para cada fuerza de mecanizado y las diferentes ganancias previstas, graficando la mejor precisión que puede dar el robot para cada operación que se le requiere, y en qué condiciones. -------------- This Master´s Thesis deals with a preliminary characterization of the behaviour for an industrial robot, configured with 4 elements and 4 degrees of freedoms, and subjected to machining forces at its end. Proposed working conditions are those typical from manufacturing plants with aluminium alloys for automotive industry. This type of components comes from a first casting process that produces rough parts. For medium and high volumes, high pressure die casting (HPDC) and low pressure die casting (LPC) are the most used technologies in this first phase. For high pressure die casting processes, most used aluminium alloys are, in simbolic designation according EN 1706 standard (between brackets, its numerical designation); EN AC AlSi9Cu3(Fe) (EN AC 46000) , EN AC AlSi9Cu3(Fe)(Zn) (EN AC 46500), y EN AC AlSi12Cu1(Fe) (EN AC 47100). For low pressure, EN AC AlSi7Mg0,3 (EN AC 42100). For the 3 first alloys, Si allowed limits can exceed 10% content. Fourth alloy has admisible limits under 10% Si. That means, from the point of view of machining, that components made of alloys with Si content above 10% can be considered as equivalent, and the fourth one must be studied separately. Geometrical and dimensional tolerances directly achievables from casting, gathered in standards such as ISO 8062 or DIN 1688-1, establish a limit for this process. Out from those limits, guarantees to achieve batches with objetive ppms currently accepted by market, force to go to subsequent machining process. Those geometries that functionally require a geometrical and/or dimensional tolerance defined according ISO 1101, not capable with initial moulding process, must be obtained afterwards in a machining phase with machining cells. In this case, tolerances achievables with cutting processes are gathered in standards such as ISO 2768. In general terms, machining cells contain several CNCs that they are interrelated and connected by robots that handle parts in process among them. Those robots have at their end a gripper in order to take/remove parts in machining fixtures, in interchange tables to modify position of part, in measurement and control tooling devices, or in entrance/exit conveyors. Repeatibility for robot is tight, even few hundredths of mm, defined according ISO 9283. Problem is like this; those repeatibilty ranks are only guaranteed when there are no stresses or they are not significant (f.e. due to only movement of parts). Although inertias due to moving parts at a high speed make that intermediate paths have little accuracy, at the beginning and at the end of trajectories (f.e, when picking part or leaving it) movement is made with very slow speeds that make lower the effect of inertias forces and allow to achieve repeatibility before mentioned. It does not happens the same if gripper is removed and it is exchanged by an spindle with a machining tool such as a drilling tool, a pcd boring tool, a face or a tangential milling cutter… Forces due to machining would create such big and variable torques in joints that control from the robot would not be able to react (or it is not prepared in principle) and would produce a deviation in working trajectory, made at a low speed, that would trigger a position error (see ISO 5458 standard) not assumable for requested function. Then it could be possible that tolerance achieved by a more exact expected process would turn out into a worst dimension than the one that could be achieved with casting process, in principle with a larger dimensional variability in process (and hence with a larger tolerance range reachable). As a matter of fact, accuracy is very tight in CNC, (its influence can be ignored in most cases) and it is not the responsible of, for example position tolerance when drilling a hole. Factors as, room and part temperature, manufacturing quality of machining fixtures, stiffness at clamping system, rotating error in 4th axis and part positioning error, if there are previous holes, if machining tool is properly balanced, if shank is suitable for that machining type… have more influence. It is interesting to know that, a non specific element as common, at a manufacturing plant in the enviroment above described, as a robot (not needed to be added, therefore with an additional minimum investment), can improve value chain decreasing manufacturing costs. And when it would be possible to combine that the robot dedicated to handling works could support CNCs´ works in its many waiting time while CNCs cut, and could take an spindle and help to cut; it would be double interesting. So according to all this, it would be interesting to be able to know its behaviour and try to explain what would be necessary to make this possible, reason of this work. Selected robot architecture is SCARA type. The search for a robot easy to be modeled and kinematically and dinamically analyzed, without significant limits in the multifunctionality of requested operations, has lead to this choice. Due to that, other very popular architectures in the industry, f.e. 6 DOFs anthropomorphic robots, have been discarded. This robot has 3 joints, 2 of them are revolute joints (1 DOF each one) and the third one is a cylindrical joint (2 DOFs). The first joint, a revolute one, is used to join floor (body 1) with body 2. The second one, a revolute joint too, joins body 2 with body 3. These 2 bodies can move horizontally in X-Y plane. Body 3 is linked to body 4 with a cylindrical joint. Movement that can be made is paralell to Z axis. The robt has 4 degrees of freedom (4 motors). Regarding potential works that this type of robot can make, its versatility covers either typical handling operations or cutting operations. One of the most common machinings is to drill. That is the reason why it has been chosen for the model and analysis. Within drilling, in order to enclose spectrum force, a typical solid drilling with 9 mm diameter. The robot is considered, at the moment, to have a behaviour as rigid body, as biggest expected influence is the one due to torques at joints. In order to modelize robot, it is used multibodies system method. There are under this heading different sorts of formulations (f.e. Denavit-Hartenberg). D-H creates a great amount of equations and unknown quantities. Those unknown quatities are of a difficult understanding and, for each position, one must stop to think about which meaning they have. The choice made is therefore one of formulation in natural coordinates. This system uses points and unit vectors to define position of each different elements, and allow to share, when it is possible and wished, to define kinematic torques and reduce number of variables at the same time. Unknown quantities are intuitive, constrain equations are easy and number of equations and variables are strongly reduced. However, “pure” natural coordinates suffer 2 problems. The first one is that 2 elements with an angle of 0° or 180°, give rise to singular positions that can create problems in constrain equations and therefore they must be avoided. The second problem is that they do not work directly over the definition or the origin of movements. Given that, it is highly recommended to complement this formulation with angles and distances (relative coordinates). This leads to mixed natural coordinates, and they are the final formulation chosen for this MTh. Mixed natural coordinates have not the problem of singular positions. And the most important advantage lies in their usefulness when applying driving forces, torques or evaluating errors. As they influence directly over origin variable (angles or distances), they control motors directly. The algorithm, simulation and obtaining of results has been programmed with Matlab. To design the model in mixed natural coordinates, it is necessary to model the robot to be studied in 2 steps. The first model is based in natural coordinates. To validate it, it is raised a defined trajectory and it is kinematically analyzed if robot fulfils requested movement, keeping its integrity as multibody system. The points (in this case starting and ending points) that configure the robot are quantified. As the elements are considered as rigid bodies, each of them is defined by its respectively starting and ending point (those points are the most interesting ones from the point of view of kinematics and dynamics) and by a non-colinear unit vector to those points. Unit vectors are placed where there is a rotating axis or when it is needed information of an angle. Unit vectors are not needed to measure distances. Neither DOFs must coincide with the number of unit vectors. Lengths of each arm are defined as geometrical constants. The constrains that define the nature of the robot and relationships among different elements and its enviroment are set. Path is generated by a cloud of continuous points, defined in independent coordinates. Each group of independent coordinates define, in an specific instant, a defined position and posture for the robot. In order to know it, it is needed to know which dependent coordinates there are in that instant, and they are obtained solving the constraint equations with Newton-Rhapson method according to independent coordinates. The reason to make it like this is because dependent coordinates must meet constraints, and this is not the case with independent coordinates. When suitability of model is checked (first approval), it is given next step to model 2. Model 2 adds to natural coordinates from model 1, the relative coordinates in the shape of angles in revoluting torques (3 angles; ϕ1, ϕ 2 and ϕ3) and distances in prismatic torques (1 distance; s). These relative coordinates become the new independent coordinates (replacing to cartesian independent coordinates from model 1, that they were natural coordinates). It is needed to review if unit vector system from model 1 is enough or not . For this specific case, it was necessary to add 1 additional unit vector to define perfectly angles with their related equations of dot and/or cross product. Constrains must be increased in, at least, 4 equations; one per each new variable. The approval of model 2 has two phases. The first one, same as made with model 1, through kinematic analysis of behaviour with a defined path. During this analysis, it could be obtained from model 2, velocities and accelerations, but they are not needed. They are only interesting movements and finite displacements. Once that the consistence of movements has been checked (second approval), it comes when the behaviour with interpolated trajectories must be kinematically analyzed. Kinematic analysis with interpolated trajectories work with a minimum number of 3 master points. In this case, 3 points have been chosen; starting point, middle point and ending point. The number of interpolations has been of 50 ones in each strecht (each 2 master points there is an strecht), turning into a total of 100 interpolations. The interpolation method used is the cubic splines one with condition of constant acceleration both at the starting and at the ending point. This method creates the independent coordinates of interpolated points of each strecht. The dependent coordinates are achieved solving the non-linear constrain equations with Newton-Rhapson method. The method of cubic splines is very continuous, therefore when it is needed to design a trajectory in which there are at least 2 movements clearly differents, it is required to make it in 2 steps and join them later. That would be the case when any of the motors would keep stopped during the first movement, and another different motor would remain stopped during the second movement (and so on). Once that movement is obtained, they are calculated, also with numerical differenciation formulas, the independent velocities and accelerations. This process is analogous to the one before explained, reminding condition that acceleration when t=0 and t=end are 0. Dependent velocities and accelerations are calculated solving related derivatives of constrain equations. In a third approval of the model it is checked, again, consistence of interpolated movement. Inverse dynamics calculates, for a defined movement –knowing position, velocity and acceleration in each instant of time-, and knowing external forces that act (f.e. weights); which forces must be applied in motors (where there is control) in order to obtain requested movement. In inverse dynamics, each instant of time is independent of the others and it has a position, a velocity, an acceleration and known forces. In this specific case, it is intended to apply, at the moment, only forces due to the weight, though forces of another nature could have been added if it would have been preferred. The positions, velocities and accelerations, come from kinematic calculation. The inertial effect of forces taken into account (weight) is calculated. As final result of the inverse dynamic analysis, the are obtained torques that the 4 motors must apply to repeat requested movement with the forces that were acting. The fourth approval of the model consists on confirming that the achieved movement due to the use of the torques obtained in the inverse dynamics, are in accordance with movements from kinematic analysis (theoretical movement). For this, it is necessary to work with direct dynamics. Direct dynamic is in charge of calculating the movements of robot that results from applying torques at motors and forces at the robot. Therefore, the resultant real movement, as there was no change in any condition of the ones obtained at the inverse dynamics (motor torques and inertial forces due to weight of elements) must be the same than theoretical movement. When these results are achieved, it is considered that robot is ready to work. When a machining external force is introduced and it was not taken into account before during the inverse dynamics, and torques at motors considered are the ones of the inverse dynamics, the real movement obtained is not the same than the theoretical movement. Closed loop control is based on comparing real movement with expected movement and introducing required corrrections to minimize or cancel differences. They are applied gains in the way of corrections for position and/or tolerance to remove those differences. Position error is evaluated as the difference, in each point, between theoretical movemment (calculated in the kinematic analysis) and the real movement achieved for each machining force and for an specific gain. Finally, the position error obtained for each machining force and gains are mapped, giving a chart with the best accuracy that the robot can give for each operation that has been requested and which conditions must be provided.

Modeling the shape hierarchy for visually guided grasping

The monkey anterior intraparietal area (AIP) encodes visual information about three-dimensional object shape that is used to shape the hand for grasping. We modeled shape tuning in visual AIP neurons and its relationship with curvature and gradient information from the caudal intraparietal area (CIP). The main goal was to gain insight into the kinds of shape parameterizations that can account for AIP tuning and that are consistent with both the inputs to AIP and the role of AIP in grasping. We first experimented with superquadric shape parameters. We considered superquadrics because they occupy a role in robotics that is similar to AIP , in that superquadric fits are derived from visual input and used for grasp planning. We also experimented with an alternative shape parameterization that was based on an Isomap dimension reduction of spatial derivatives of depth (i.e., distance from the observer to the object surface). We considered an Isomap-based model because its parameters lacked discontinuities between similar shapes. When we matched the dimension of the Isomap to the number of superquadric parameters, the superquadric model fit the AIP data somewhat more closely. However, higher-dimensional Isomaps provided excellent fits. Also, we found that the Isomap parameters could be approximated much more accurately than superquadric parameters by feedforward neural networks with CIP-like inputs. We conclude that Isomaps, or perhaps alternative dimension reductions of visual inputs to AIP, provide a promising model of AIP electrophysiology data. Further work is needed to test whether such shape parameterizations actually provide an effective basis for grasp control.

El Problema de Lambert en el Contexto de Optimización de Trayectorias Espaciales

Esta tesis se basa en el estudio de la trayectoria que pasa por dos puntos en el problema de los dos cuerpos, inicialmente desarrollado por Lambert, del que toma su nombre. En el pasado, el Problema de Lambert se ha utilizado para la determinación de órbitas a partir de observaciones astronómicas de los cuerpos celestes. Actualmente, se utiliza continuamente en determinación de órbitas, misiones planetaria e interplanetarias, encuentro espacial e interceptación, o incluso en corrección de orbitas. Dada su gran importancia, se decide investigar especialmente sobre su solución y las aplicaciones en las misiones espaciales actuales. El campo de investigación abierto, es muy amplio, así que, es necesario determinar unos objetivos específicos realistas, en el contexto de ejecución de una Tesis, pero que sirvan para mostrar con suficiente claridad el potencial de los resultados aportados en este trabajo, e incluso poder extenderlos a otros campos de aplicación. Como resultado de este análisis, el objetivo principal de la Tesis se enfoca en el desarrollo de algoritmos para resolver el Problema de Lambert, que puedan ser aplicados de forma muy eficiente en las misiones reales donde aparece. En todos los desarrollos, se ha considerado especialmente la eficiencia del cálculo computacional necesario en comparación con los métodos existentes en la actualidad, destacando la forma de evitar la pérdida de precisión inherente a este tipo de algoritmos y la posibilidad de aplicar cualquier método iterativo que implique el uso de derivadas de cualquier orden. En busca de estos objetivos, se desarrollan varias soluciones para resolver el Problema de Lambert, todas ellas basadas en la resolución de ecuaciones transcendentes, con las cuales, se alcanzan las siguientes aportaciones principales de este trabajo: • Una forma genérica completamente diferente de obtener las diversas ecuaciones para resolver el Problema de Lambert, mediante desarrollo analítico, desde cero, a partir de las ecuaciones elementales conocidas de las cónicas (geométricas y temporal), proporcionando en todas ellas fórmulas para el cálculo de derivadas de cualquier orden. • Proporcionar una visión unificada de las ecuaciones más relevantes existentes, mostrando la equivalencia con variantes de las ecuaciones aquí desarrolladas. • Deducción de una nueva variante de ecuación, el mayor logro de esta Tesis, que destaca en eficiencia sobre todas las demás (tanto en coste como en precisión). • Estudio de la sensibilidad de la solución ante variación de los datos iniciales, y como aplicar los resultados a casos reales de optimización de trayectorias. • También, a partir de los resultados, es posible deducir muchas propiedades utilizadas en la literatura para simplificar el problema, en particular la propiedad de invariancia, que conduce al Problema Transformado Simplificado. ABSTRACT This thesis is based on the study of the two-body, two-point boundary-value problem, initially developed by Lambert, from who it takes its name. Since the past, Lambert's Problem has been used for orbit determination from astronomical observations of celestial bodies. Currently, it is continuously used in orbit determinations, for planetary and interplanetary missions, space rendezvous, and interception, or even in orbit corrections. Given its great importance, it is decided to investigate their solution and applications in the current space missions. The open research field is very wide, it is necessary to determine specific and realistic objectives in the execution context of a Thesis, but that these serve to show clearly enough the potential of the results provided in this work, and even to extended them to other areas of application. As a result of this analysis, the main aim of the thesis focuses on the development of algorithms to solve the Lambert’s Problem which can be applied very efficiently in real missions where it appears. In all these developments, it has been specially considered the efficiency of the required computational calculation compared to currently existing methods, highlighting how to avoid the loss of precision inherent in such algorithms and the possibility to apply any iterative method involving the use of derivatives of any order. Looking to meet these objectives, a number of solutions to solve the Lambert’s Problem are developed, all based on the resolution of transcendental equations, with which the following main contributions of this work are reached: • A completely different generic way to get the various equations to solve the Lambert’s Problem by analytical development, from scratch, from the known elementary conic equations (geometrics and temporal), by providing, in all cases, the calculation of derivatives of any order. • Provide a unified view of most existing relevant equations, showing the equivalence with variants of the equations developed here. • Deduction of a new variant of equation, the goal of this Thesis, which emphasizes efficiency (both computational cost and accuracy) over all other. • Estudio de la sensibilidad de la solución ante la variación de las condiciones iniciales, mostrando cómo aprovechar los resultados a casos reales de optimización de trayectorias. • Study of the sensitivity of the solution to the variation of the initial data, and how to use the results to real cases of trajectories’ optimization. • Additionally, from results, it is possible to deduce many properties used in literature to simplify the problem, in particular the invariance property, which leads to a simplified transformed problem.

Evidence for two nonidentical drug-interaction sites in the human P-glycoprotein

Human P-glycoprotein (Pgp) confers multidrug resistance to cancer cells by ATP-dependent extrusion of a great many structurally dissimilar hydrophobic compounds. The manner in which Pgp recognizes these different substrates is unknown. The protein shows internal homology between its N- and C-terminal halves, each comprised of six putative transmembrane helices and a consensus ATP binding/utilization site. Photoactive derivatives of certain Pgp substrates specifically label two regions, one on each half of the protein. In this study, using [125I]iodoarylazidoprazosin ([125I]IAAP), a photoactive analog of prazosin, we have demonstrated the presence of two nonidentical drug-interaction sites within Pgp. Taking advantage of a highly susceptible trypsin cleavage site in the linker region of Pgp, we characterized the [125I]IAAP binding to the N- and C-terminal halves. cis(Z)-Flupentixol, a modulator of Pgp function, preferentially increased the affinity of [125I]IAAP for the C-terminal half of the protein (C-site) by reducing the Kd from 20 to 6 nM without changing the labeling or affinity (Kd = 42–46 nM) of the N-terminal half (N-site). Also, the concentration of vinblastine (Pgp substrate) and cyclosporin A (Pgp modulator) required for 50% inhibition of [125I]IAAP binding to the C-site was increased 5- to 6-fold by cis(Z)-flupentixol without any effect on the N-site. In addition, [125I]IAAP binding to the N-site was less susceptible than to C-site to inhibition by vanadate which blocks ATP hydrolysis and drug transport. These data demonstrate the presence of at least two nonidentical substrate interaction sites in Pgp.

Polyazamacrolides from ladybird beetles: Ring-size selective oligomerization

The pupal defensive secretion of the 24-pointed ladybird beetle, Subcoccinella vigintiquatuorpunctata, consists of a mixture of macrocyclic polyamines, dominated by the three dimeric, 30-membered macrocycles 11-13, derived from the two building blocks 11-(2-hydoxyethylamino)-5-tetradecenoic acid (9) and 11-(2-hydoxyethylamino)-5,8-tetradecadienoic acid (10). Smaller amounts of the four possible cyclic trimers of 9 and 10 were also detected, corresponding to 45-membered macrocycles. Structural assignments were based on NMR-spectroscopic investigations and HPLC–MS analyses. In addition, the all-S absolute configuration of the S. vigintiquatuorpunctata macrocycles was determined by comparison of derivatives of the natural material with enantiomerically pure synthetic samples. Comparing this alkaloid mixture with that of the pupal defensive secretion in related ladybird beetle species indicates that the degree of oligomerization of the 2-hydroxyethylamino carboxylic acid building blocks can be carefully controlled by the insects.

Batrachotoxin alkaloids from passerine birds: A second toxic bird genus (Ifrita kowaldi) from New Guinea

Batrachotoxins, including many congeners not previously described, were detected, and relative amounts were measured by using HPLC-mass spectrometry, in five species of New Guinean birds of the genus Pitohui as well as a species of a second toxic bird genus, Ifrita kowaldi. The alkaloids, identified in feathers and skin, were batrachotoxinin-A cis-crotonate (1), an allylically rearranged 16-acetate (2), which can form from 1 by sigmatropic rearrangement under basic conditions, batrachotoxinin-A and an isomer (3 and 3a, respectively), batrachotoxin (4), batrachotoxinin-A 3′-hydroxypentanoate (5), homobatrachotoxin (6), and mono- and dihydroxylated derivatives of homobatrachotoxin. The highest levels of batrachotoxins were generally present in the contour feathers of belly, breast, or legs in Pitohui dichrous, Pitohui kirhocephalus, and Ifrita kowaldi. Lesser amounts are found in head, back, tail, and wing feathers. Batrachotoxin (4) and homobatrachotoxin (6) were found only in feathers and not in skin. The levels of batrachotoxins varied widely for different populations of Pitohui and Ifrita, a result compatible with the hypothesis that these birds are sequestering toxins from a dietary source.

ZK200775: A phosphonate quinoxalinedione AMPA antagonist for neuroprotection in stroke and trauma

Stroke and head trauma are worldwide public health problems and leading causes of death and disability in humans, yet, no adequate neuroprotective treatment is available for therapy. Glutamate antagonists are considered major drug candidates for neuroprotection in stroke and trauma. However, N-methyl-d-aspartate antagonists failed clinical trials because of unacceptable side effects and short therapeutic time window. α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate (AMPA) antagonists derived from the quinoxalinedione scaffold cannot be used in humans because of their insolubility and resulting renal toxicity. Therefore, achieving water solubility of quinoxalinediones without loss of selectivity and potency profiles becomes a major challenge for medicinal chemistry. One of the major tenets in the chemistry of glutamate antagonists is that the incorporation of phosphonate into the glutamate framework results in preferential N-methyl-d-aspartate antagonism. Therefore, synthesis of phosphonate derivatives of quinoxalinediones was not pursued because of a predicted loss of their selectivity toward AMPA. Here, we report that introduction of a methylphosphonate group into the quinoxalinedione skeleton leaves potency as AMPA antagonists and selectivity for the AMPA receptor unchanged and dramatically improves solubility. One such novel phosphonate quinoxalinedione derivative and competitive AMPA antagonist ZK200775 exhibited a surprisingly long therapeutic time window of >4 h after permanent occlusion of the middle cerebral artery in rats and was devoid of renal toxicity. Furthermore, delayed treatment with ZK200775 commencing 2 h after onset of reperfusion in transient middle cerebral artery occlusion resulted in a dramatic reduction of the infarct size. ZK200775 alleviated also both cortical and hippocampal damage induced by head trauma in the rat. These observations suggest that phosphonate quinoxalinedione-based AMPA antagonists may offer new prospects for treatment of stroke and trauma in humans.

Sodium channel selectivity filter regulates antiarrhythmic drug binding

Local anesthetic antiarrhythmic drugs block Na+ channels and have important clinical uses. However, the molecular mechanism by which these drugs block the channel has not been established. The family of drugs is characterized by having an ionizable amino group and a hydrophobic tail. We hypothesized that the charged amino group of the drug may interact with charged residues in the channel’s selectivity filter. Mutation of the putative domain III selectivity filter residue of the adult rat skeletal muscle Na+ channel (μ1) K1237E increased resting lidocaine block, but no change was observed in block by neutral analogs of lidocaine. An intermediate effect on the lidocaine block resulted from K1237S and there was no effect from K1237R, implying an electrostatic effect of Lys. Mutation of the other selectivity residues, D400A (domain I), E755A (domain II), and A1529D (domain IV) allowed block by externally applied quaternary membrane-impermeant derivatives of lidocaine (QX314 and QX222) and accelerated recovery from block by internal QX314. Neo-saxitoxin and tetrodotoxin, which occlude the channel pore, reduced the amount of QX314 bound in D400A and A1529D, respectively. Block by outside QX314 in E755A was inhibited by mutation of residues in transmembrane segment S6 of domain IV that are thought to be part of an internal binding site. The results demonstrate that the Na+ channel selectivity filter is involved in interactions with the hydrophilic part of the drugs, and it normally limits extracellular access to and escape from their binding site just within the selectivity filter. Participation of the selectivity ring in antiarrhythmic drug binding and access locates this structure adjacent to the S6 segment.

Urokinase Receptor and Fibronectin Regulate the ERKMAPK to p38MAPK Activity Ratios That Determine Carcinoma Cell Proliferation or Dormancy In Vivo

We discovered that a shift between the state of tumorigenicity and dormancy in human carcinoma (HEp3) is attained through regulation of the balance between two classical mitogen-activated protein kinase (MAPK)-signaling pathways, the mitogenic extracellular regulated kinase (ERK) and the apoptotic/growth suppressive stress-activated protein kinase 2 (p38MAPK), and that urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) is an important regulator of these events. This is a novel function for uPAR whereby, when expressed at high level, it enters into frequent, activating interactions with the α5β1-integrin, which facilitates the formation of insoluble fibronectin (FN) fibrils. Activation of α5β1-integrin by uPAR generates persistently high level of active ERK necessary for tumor growth in vivo. Our results show that ERK activation is generated through a convergence of two pathways: a positive signal through uPAR-activated α5β1, which activates ERK, and a signal generated by the presence of FN fibrils that suppresses p38 activity. When fibrils are removed or their assembly is blocked, p38 activity increases. Low uPAR derivatives of HEp3 cells, which are growth arrested (dormant) in vivo, have a high p38/ERK activity ratio, but in spite of a similar level of α5β1-integrin, they do not assemble FN fibrils. However, when p38 activity is inhibited by pharmacological (SB203580) or genetic (dominant negative-p38) approaches, their ERK becomes activated, uPAR is overexpressed, α5β1-integrins are activated, and dormancy is interrupted. Restoration of these properties in dormant cells can be mimicked by a direct re-expression of uPAR through transfection with a uPAR-coding plasmid. We conclude that overexpression of uPAR and its interaction with the integrin are responsible for generating two feedback loops; one increases the ERK activity that feeds back by increasing the expression of uPAR. The second loop, through the presence of FN fibrils, suppresses p38 activity, further increasing ERK activity. Together these results indicate that uPAR and its interaction with the integrin should be considered important targets for induction of tumor dormancy.