Biological predictors of survival in limphoma and mechanisms underlying follicular lymphoma transformaion into diffuse large B cell lymphoma (vol I e II)

RESUMO: Os biomarcadores tumorais permitem identificar os doentes com maior risco de recorrência da doença, predizer a resposta tumoral à terapêutica e, finalmente, definir candidatos a novos alvos terapêuticos. Novos biomarcadores são especialmente necessários na abordagem clínica dos linfomas. Actualmente, esses tumores são diagnosticados através de uma combinação de características morfológicas, fenotípicas e moleculares, mas o prognóstico e o planeamento terapêutico estão quase exclusivamente dependentes de características clínicas. Estes factores clínicos são, na maioria dos linfomas, insuficientes numa proporção significativa dos doentes, em particular, aqueles com pior prognóstico. O linfoma folicular (LF) é, globalmente, o segundo subtipo mais comum de linfoma. É tipicamente uma doença indolente com uma sobrevida média entre os 8 e 12 anos, mas é geralmente fatal quando se transforma num linfoma agressivo de alto grau, habitualmente o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Morfologicamente e funcionalmente, as células do LF recapitulam as células normais do centro germinativo na sua dependência de sobrevivência do microambiente não-tumoral, especialmente das células do sistema imunológico. Biomarcadores preditivos de transformação não existem pelo que um melhor conhecimento da biologia intrínseca de progressão do LF poderá revelar novos candidatos. Nesta tese descrevo duas abordagens distintas para a descoberta de novos biomarcadores. A primeira, o estudo da expressão global de genes ('genomics') obtidos por técnicas de alto rendimento que analisam todo o genoma humano sequenciado, permitindo identificar novas anomalias genéticas que possam representar mecanismos biológicos importantes de transformação. São descritos novos genes e alterações genómicas associados à transformação do LF, sendo especialmente relevantes as relacionadas com os eventos iniciais de transformação em LDGCB. A segunda, baseou-se em várias hipóteses centradas no microambiente do LF, rico em vários tipos de células nãomalignas. Os estudos imunoarquitectural de macrófagos, células T regulatórias e densidade de microvasos efectuado em biopsias de diagnóstico de doentes com LF tratados uniformemente correlacionaram-se significativamente, e independentemente dos critérios clínicos, com a evolução clínica e, mais importante, com o risco de transformação em LDGCB. Nesta tese, foram preferencialmente utilizadas (e optimizadas) técnicas que permitam o uso de amostras fixadas em parafina e formalina (FFPET). Estas são facilmente acessíveis a partir das biopsias de diagnóstico de rotina presentes nos arquivos de todos os departamentos de patologia, facilitando uma transição rápida dos novos marcadores para a prática clínica. Embora o FL fosse o tema principal da tese, os novos achados permitiram estender facilmente hipóteses semelhantes a outros subtipos de linfoma. Assim, são propostos e validados vários biomarcadores promissores e relacionados com o microambiente não tumoral, sobretudo dependentes das células do sistema imunológico, como contribuintes importantes para a biologia dos linfomas. Estes sugerem novas opções para a abordagem clínica destas doenças e, eventualmente, novos alvos terapêuticos.------------- ABSTRACT: Cancer biomarkers provide an opportunity to identify those patients most at risk for disease recurrence, predict which tumours will respond to different therapeutic approaches and ultimately define candidate biomarkers that may serve as targets for personalized therapy. New biomarkers are especially needed in the management of lymphoid cancers. At present, these tumours are diagnosed using a combination of morphologic, phenotypic and molecular features but prognosis and overall survival are mostly dependent on clinical characteristics. In most lymphoma types, these imprecisely assess a significant proportion of patients, in particular, those with very poor outcomes. Follicular lymphoma (FL) is the second most common lymphoma subtype worldwide. It is typically an indolent disease with current median survivals in the range of 8-12 years, but is usually fatal when it transforms into an aggressive high-grade lymphoma, characteristically Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). Morphologically and functionally it recapitulates the normal cells of the germinal center with its survival dependency on non-malignant immune and immunerelated cells. Informative markers of transformation related to the intrinsic biology of FL progression are needed. Within this thesis two separate approaches to biomarker discovery were employed. The first was to study the global expression of genes (‘genomics’) obtained using high-throughput, wholegenome-wide approaches that offered the possibility for discovery of new genetic abnormalities that might represent the important biological mechanisms of transformation. Gene signatures associated with early events of transformation were found. Another approach relied on hypothesis-driven concepts focusing upon the microenvironment, rich in several non-malignant cell types. The immunoarchitectural studies of macrophages, regulatory T cells and microvessel density on diagnostic biopsies of uniformly treated FL patients significantly predicted clinical outcome and, importantly, also informed on the risk of transformation. Techniques that enabled the use of routine formalin fixed paraffin embedded diagnostic specimens from the pathology department archives were preferentially used in this thesis with the goal of fulfilling a rapid bench-to-beside” translation for these new findings. Although FL was the main subject of the thesis the new findings and hypotheses allowed easy transition into other lymphoma types. Several promising biomarkers were proposed and validated including the implication of several non-neoplastic immune cells as important contributors to lymphoma biology, opening new options for better treatment planning and eventually new therapeutic targets and candidate therapeutics.

O Jornal Expresso e o processo de convergência dos media: das plataformas aos conteúdos

Relatório de Estágio apresentado para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Jornalismo

Emergência e declínio do piano na vida quotidiana madeirense (1821‐1930)

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Ciências Musicais

Proposta de Reconversão de linhas Ferroviárias para Linhas de Levitação Magnética Caso de Estudo Brasil

Trabalho realizado para a disciplina de Dissertação, Projeto ou Estágio do Instituto Superior Técnico de Engenharia do Porto, no ano letivo de 2014/2015, com a proposta de Dissertação no âmbito da transição das convencionais vias de ferrovia para as vias de levitação magnética, como parte dos requisitos à obtenção dos ECTS necessários à classificação final. Propõe-se nesta dissertação a aplicação de um sistema de levitação magnética que resulta da evolução dos sistemas existentes. A proposta exposta é uma melhoria que consiste numa possibilidade teórica de o trilho conseguir através do magnetismo, aplicar uma rotação ao veículo necessária em curva e ajustar essa rotação à velocidade a que se desloca. Para que este sistema funcione sugere-se a introdução de mais um campo magnético no trilho, que tem como função rodar o veículo em curva e substituir a sobrelevação ou escala do convencional trilho. Sugere-se que este sistema seja aplicado no território brasileiro em três fases distintas. Ligando numa primeira fase as três maiores cidades, seguido do litoral e por fim o interior do Brasil. A aplicação deste sistema no Brasil pode apresentar ser a solução ideal, em termos de velocidade e conforto, contudo é um sistema que necessita de estudos mais aprofundados.

O espaço dos outros. Representações sociais e fronteiras num bairro do plano integrado de Almada

A análise da cidade surge hoje associada ao fenômeno da diversidade de indivíduos concentrados num mesmo espaço e nas trocas sociais aí desenvolvidas. Os conceitos de cultura e identidade constituem-se como partes integrantes da realidade social, traducentes de múltiplas modalidades de apreensão do real. O espaço, enquanto categoria central de representação social actua, em simultâneo, na expressão das relações sociais, assumindo-se, nas práticas associadas ao desenvolvimento físico das cidades, como a "tela" onde se desenham e projectam formas ideais de organização dos indivíduos que a habitam. A presente análise^ parte da relação dos princípios político-urbanísticos que estiveram na gênese da projecção do espaço físico de um bairro urbano, contrapondo-lhe o papel do espaço construído na (re)organização das redes sócio-culturais, quebradas no momento da transição/realojamento, na aprendizagem da diferença, nas relações sociais encetadas e nas representações que estão na base das fronteiras da interacção entre grupos de moradores. Analisaremos de que modo o planeamento, ao influir na partilha de um espaço físico comum, pode ser pervertido ao actuar como condicionante, e condição, para a emergência do espaço imaginado, um processo de construção, manipulação e negociação de imagens que suporta as representações sociais e coloca em relação indivíduos cultural e socialmente heterogêneos.

Desenvolvimento vocacional no ensino superior: a intervenção do serviço de orientação vocacional e desenvolvimento da carreira

Ao contrário de uma ideia comum existente na população em geral, a entrada num curso de nível superior está longe de se constituir como um marco do fim da necessidade de orientação vocacional no percurso do indivíduo. Aliás, como é sabido no âmbito da literatura vocacional, o desenvolvimento vocacional é um processo que decorre ao longo de toda a vida do indivíduo, uma vez que a relação do sujeito com o trabalho e com a formação vai assumindo diferentes contornos no decurso da sua vivência. Neste trabalho nos focalizaremos nas necessidades de orientação vocacional numa população específica: os estudantes do ensino superior. Assim, após uma breve caracterização desta fase do desenvolvimento da carreira do indivíduo, serão apresentadas várias iniciativas que visam a promoção do desenvolvimento vocacional dos estudantes, no âmbito do Serviço de Orientação Vocacional e Desenvolvimento da Carreira. Este serviço, em funcionamento desde 2001 na Escola Superior de Estudos Industriais e de Gestão (Instituto Politécnico do Porto, Portugal), tem por missão promover o desenvolvimento pessoal, académico e profissional dos estudantes desta instituição de ensino superior. De facto, a intervenção vocacional implica intervir nas vertentes pessoais, académicas e profissionais do sujeito. A promoção de uma gestão eficaz e satisfatória dos vários papéis de vida, sejam eles familiares, académicos e/ou profissionais, dada a sua natureza sistémica, são o objecto da intervenção vocacional. Assumindo-se que a transição para o trabalho consiste num processo dilatado no tempo, que se inicia com a formação académica, abarca a finalização do curso e a procura de emprego, e que prossegue com a adaptação ao papel de trabalhador, procuramos criar e organizar as actividades deste serviço dando resposta a todas as fases deste processo. Assim, o serviço configura-se em quatro unidades funcionais estruturadas em rede: a Unidade de Orientação Vocacional, a Unidade de Desenvolvimento da Carreira, a Unidade de Integração no Mercado de Trabalho e o Observatório ESEIG. As três primeiras unidades atrás enunciadas se dedicam à intervenção directa junto dos estudantes e diplomados, dinamizando actividades em formato individual e/ou em grupo. Complementarmente, o observatório é uma unidade transversal de apoio ao serviço que se centra na recolha e tratamento de informação de input e de feedback, de forma a viabilizar a adequação da intervenção e da gestão de todas as unidades do serviço. Neste trabalho apresentaremos uma descrição detalhada das actividades e dos instrumentos utilizados em cada área funcional cujo conjunto permite a prossecução dos objectivos e da missão do Serviço de Orientação Vocacional e Desenvolvimento da Carreira (SOVDEC).

As potencialidades e os benefícios ambientais da Linha do Oeste

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia do Ambiente, perfil de Ordenamento do Território e Impactes Ambientais

Análise espectral com wavelets do ECoG em crises epilépticas

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Biomédica

Ensino do português como língua estrangeira na Sérvia: contributo para uma reflexão sobre o ensino-aprendizagem do português como LE no ensino superior

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ensino do Português Como Língua Segunda e Estrangeira

Da desestalinizaçâo à queda do muro:elites políticas de topo na Polónia, Hungria e Checoslováquia (1956-1989)

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ciência Política e Relações Internacionais – Área de Especialização em Ciência Política.

TV local em Portugal : Perspetivas de desenvolvimento da televisão de proximidade

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Jornalismo.

Modelação de depósitos minerais amostrados por suportes irregulares. O caso de estudo do depósito de Farim-Saliquinhé na Guiné-Bissau

Dissertação para obtenção do Grau de Doutor em Engenharia Geológica

Christlich Demokratische Union Deutschlands e a identidade europeia da Alemanha

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ciência Política e Relações Internacionais.

Impacte ambiental da produção de placas de isolamento térmico a partir de borracha de pneu de reciclagem criogénica

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia do Ambiente, perfil gestão e sistemas ambientais

Energias renováveis. Na procura de um futuro melhor: caso da euroregião Galiza-Norte de Portugal

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Gestão do Território, área de especialização em Território e Desenvolvimento