A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Percepción de calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con síndrome de apnea e hipoapnea obstructiva del sueño

El objetivo de esta investigación es describir la calidad de vida y la calidad del sueño en los pacientes con diagnóstico de Síndrome de Apnea Hipoapnea del sueño, mediante el uso de un grupo de cuestionarios para obtener datos demográficos, la evaluación del grado de somnolencia diurna percibida, la percepción de la calidad del sueño y la percepción de la calidad de vida relacionada con la salud con encuestas en sus respectivas versiones validadas para Colombia.

Gastos del Colegio Mayor del Rosario entre 1663 – 1798

Gastos del Colegio Mayor del Rosario entre 1663 – 1798 siendo rectores: Enrique de Caldas Barbosa y Santiago (1667-1668, 1670-1672, 1680-1682), Nicolás de Guzmán y Solanilla (1669 - 1670), Juan de Mosquera Nuguerol y Sotelo (1666-1667,1673-1676), Francisco de Agudelo Arias de Bolívar (1692-1693), Cristóbal de Torres Bravo (1683-1684, 1698-1701), Luis Antonio de Berrio y Mendoza de Castrillón (1715-1717, 1725-1728), Fernando Antonio Camacho de Guzmán y Rojas (1711-1714, 1728-1733), José Joaquín de León y Herrera (1759- 1763), Miguel José Masústegui y Archer Calzada (1745, 1763-1766, 1769-1773, 1778-1780), Bartolomé Ramírez Maldonado de la Parra (1766-1769), Manuel de Caicedo y Vélez Ladrón de Guevara (1772-1775), Pedro José de Leyva y la Madrid (1722-1725), José Joaquín de Guzmán y Franqui (1775-1778), Fernando de Caicedo Y Flórez (1793-1796, 1799-1802).

Copia de la Cédula real de Carlos II que habilita a los indios de las colonias para ingresar a los Colegio y a las instituciones civiles y religiosas.

Esta cédula de 1767 expone una recopilación de los mandatos planteados por la Corona española en torno a la participación de los indios americanos en las instituciones coloniales. Se citan: *(382r) la cédula de 12 de marzo de 1697 expedida bajo el reinado de Carlos II de España que permite el ingreso de los hijos de los caciques o indios "nobles" a las instituciones eclesiásticas, seculares, de gobierno y de guerra. *(382v) La cédula de 6 de mayo de 1691 que manda el establecimiento de escuelas en las ciudades de los Reinos del Perú y la Nueva España para la enseñanza de la lengua castellana a los indios. *(382v) La cédula de 12 de julio de 1691 sobre la resolución de fundación de un colegio seminario en México, ordenando que tanto en este colegio y en todos los que se fundasen en las Indias se destinen la cuarta parte de las becas para los hijos de los Caciques. *(383v) La comunicación de Vicente de Mora Chimo Cacique y procurador de pueblos de indios en el Perú diciendo que no se han cumplido las disposiciones reales mencionadas en las cédulas con los indios del Perú, situación ante la que el Consejo de Indias insta todas las autoridades civiles y eclesiásticas a cumplir con el mandato en 21 de febrero de 1725. *(384r) En 11 de septiembre de 1676 se emite una nueva cédula Real con el mismo mandato en respuesta a la petición del franciscano Isidoro de Cala sobre permitir a los indios del Perú en los colegios y en los puestos civiles y eclesiásticos. * (384r) Continúa con el obedecimiento del mandato firmado por el presidente y oidores de la Real Audiencia en Santafé en 21 de enero de 1767. *(384v) Vista y Respuesta del fiscal del Rey en Santafé en 9 de febrero 1767 confirmando el mandato de la Cédula. *(384v- 385) Auto en el que se pide comunicar a las autoridades religiosas, seculares, parroquias y comunidades para dar cumplimiento de los mandatos de las cédulas sobre los indios de las Indias.

Asymmetrically fair rules for an indivisible good problem with a budget constraint

We study a particular restitution problem where there is an indivisible good (land or property) over which two agents have rights: the dispossessed agent and the owner. A third party, possibly the government, seeks to resolve the situation by assigning rights to one and compensate the other. There is also a maximum amount of money available for the compensation. We characterize a family of asymmetrically fair rules that are immune to strategic behavior, guarantee minimal welfare levels for the agents, and satisfy the budget constraint.

Carta de Francisco Enrique Tovar a Bartolomé Ramírez

Carta del cura doctrinero de Tibacuy Francisco Enrique Tovar al rector del Colegio Mayor del Rosario para ofrecer como obsequio un Alba para ser usada en la sacristía del Colegio

Nombramiento de beca en el Colegio Mayor del Rosario a favor de Ignacio Londoño y Zapata

Solicitud de Ignacio Londoño y Zapata de una beca disponible en el Colegio Mayor del Rosario destinada a los naturales de Tocaima. Aprobada y concedida por el rector del Colegio y el virrey de la Nueva Granada.

Concesión de beca en el Colegio Mayor del Rosario a favor de Francisco Ramírez Maldonado

El rector del Colegio Mayor del Rosario Bartolomé Ramírez concedió una de la becas fundadas por el arzobispo Antonio Álvarez para los descendientes de Nicolás de León y Margarita Herrera, a Francisco Ramírez Maldonado.

Carta al rector del Colegio Mayor del Rosario Bartolomé Ramírez Maldonado

Carta de Jacinto de Bustamante al rector del Colegio Mayor del Rosario felicitándolo por la elección en el cargo rectoral y comunicando que enviará dinero para la celebración de la virgen de Nuestra Señora del Rosario.

Carta de Francisco Guelga al rector Bartolomé Ramírez Maldonado

Carta al rector del Colegio Mayor del Rosario Bartolomé Ramírez en referencia a los grados en el Colegio Mayor.

Contrato de arrendamiento de la hacienda del trapiche, propiedad del Colegio Mayor del Rosario a Juan Antonio Murillo

Contrato de arrendamiento dado por el rector del Colegio Mayor del Rosario Bartolomé Ramírez de la hacienda del trapiche propiedad del colegio a Juan Antonio Murillo por dos años y dos meses. Contiene las cláusulas de cumplimiento del arrendatario que incluyen una serie de compromisos sobre el pago de diezmos, la producción de miel y frutas, el pago del párroco, la manutención de los esclavos, cobro de arriendos, entre otros.

Expediente de oposición a la cátedra de teología moral conferida a Ignacio de Moya y Pórtela

1. Convocatoria y edictos del rector del Colegio Mayor del Rosario sobre la vacante para impartir la catedra de teología moral ante el viaje del catedrático José Manuel de Vergara a los Reinos de España, invita a los interesados de la comunidad rosarista a participar de las oposiciones 2. Registro de dos postulaciones para las oposiciones por parte de Ignacio de Moya y José Custodio Ricaurte. 3. Registro del protocolo y acto de oposición: elección de temas de argumentación, presentación pública del tema, respuesta del otro opositor y colegiales que participaron en el debate, deliberación de la comunidad y elección del catedrático sustituto a favor de Ignacio de Moya y Pórtela.

Nombramiento de beca en el colegio Mayor del Rosario a favor de Francisco Javier Echevarría

Solicitud de beca de colegial formal para Francisco Javier Echevarría concedida y aprobada por el virrey de la Nueva Granada Pedro Messía de la Cerda.

Declaración de las arrendatarias de dos propiedades del Colegio Mayor del Rosario

Declaraciones notariadas de Joaquina Pinto y Bárbara Molano, sobre el tiempo y los pagos que han hecho por habitar dos casas ubicadas detrás del monasterio de la concepción, que fueron heredadas al Colegio Mayor del Rosario por Francisco Pérez Manrique.

Informaciones de limpieza de sangre e hidalguía de Ignacio Tomás Gallardo de Reina y Guerrero

Solicitud de Ignacio Tomás Gallardo de Reina para obtener una beca formal en el Colegio Mayor del Rosario, presentando sus informaciones de limpieza de sangre e hidalguía. Las informaciones contienen tres interrogatorios sobre la religión, trabajo y ascendencia del aspirante a la beca. En la anotación del folio 332v se confirma la aprobación de las informaciones en el año de 1779.