A highly potent and specific MET therapeutic protein antagonist with both ligand-dependent and ligand-independent activity

Activation of the MET oncogenic pathway has been implicated in the development of aggressive cancers that are difficult to treat with current chemotherapies. This has led to an increased interest in developing novel therapies that target the MET pathway. However, most existing drug modalities are confounded by their inability to specifically target and/or antagonize this pathway. Anticalins, a novel class of monovalent small biologics, are hypothesized to be "fit for purpose" for developing highly specific and potent antagonists of cancer pathways. Here, we describe a monovalent full MET antagonist, PRS-110, displaying efficacy in both ligand-dependent and ligand-independent cancer models. PRS-110 specifically binds to MET with high affinity and blocks hepatocyte growth factor (HGF) interaction. Phosphorylation assays show that PRS-110 efficiently inhibits HGF-mediated signaling of MET receptor and has no agonistic activity. Confocal microscopy shows that PRS-110 results in the trafficking of MET to late endosomal/lysosomal compartments in the absence of HGF. In vivo administration of PRS-110 resulted in significant, dose-dependent tumor growth inhibition in ligand-dependent (U87-MG) and ligand-independent (Caki-1) xenograft models. Analysis of MET protein levels on xenograft biopsy samples show a significant reduction in total MET following therapy with PRS-110 supporting its ligand-independent mechanism of action. Taken together, these data indicate that the MET inhibitor PRS-110 has potentially broad anticancer activity that warrants evaluation in patients.

Vosaroxin and vosaroxin plus low-dose Ara-C (LDAC) vs low-dose Ara-C alone in older patients with acute myeloid leukemia

The development of new treatments for older patients with acute myeloid leukemia is an active area, but has met with limited success. Vosaroxin, a quinolone-derived intercalating agent has several properties that could prove beneficial. Initial clinical studies showed it to be well-tolerated in older patients with relapsed/refractory disease. In vitro data suggested synergy with cytarabine (Ara-C). To evaluate vosaroxin, we performed 2 randomized comparisons within the "Pick a Winner" program. A total of 104 patients were randomized to vosaroxin vs low-dose Ara-C (LDAC) and 104 to vosaroxin + LDAC vs LDAC. When comparing vosaroxin with LDAC, neither response rate (complete recovery [CR]/complete recovery with incomplete count recovery [CRi], 26% vs 30%; odds ratio [OR], 1.16 (0.49-2.72); P = .7) nor 12-month survival (12% vs 31%; hazard ratio [HR], 1.94 [1.26-3.00]; P = .003) showed benefit for vosaroxin. Likewise, in the vosaroxin + LDAC vs LDAC comparison, neither response rate (CR/CRi, 38% vs 34%; OR, 0.83 [0.37-1.84]; P = .6) nor survival (33% vs 37%; HR, 1.30 [0.81-2.07]; P = .3) was improved. A major reason for this lack of benefit was excess early mortality in the vosaroxin + LDAC arm, most obviously in the second month following randomization. At its first interim analysis, the Data Monitoring and Ethics Committee recommended closure of the vosaroxin-containing trial arms because a clinically relevant benefit was unlikely.

Evaluation des liens entre l’indice de la qualité alimentaire globale C-HEI, des paramètres nutritionnels et anthropométriques et des indicateurs de santé dans la cohorte «NuAge»

Introduction: Plusieurs indices de qualité alimentaire globale ont été élaborés en misant sur la consommation de certains nutriments ou aliments, ou des groupes d’aliments. Les indices de la qualité alimentaire globale sont en mesure d’évaluer de manière intégrée les aspects recherchés d’une bonne alimentation. C’est dans ce cadre que le Canadian Healthy Eating Index (C-HEI) a été développé pour évaluer le degré auquel les apports alimentaires des individus rencontrent les consignes du guide alimentaire canadien et les Recommandations nutritionnelles canadiennes. Objectif: Evaluer les liens entre l’indice de la qualité alimentaire globale C-HEI calculé à partir de la moyenne de trois rappels alimentaires de 24 heures et des paramètres nutritionnels, anthropométriques et des indicateurs de santé au recrutement (T1) dans l’étude longitudinale québécoise sur la nutrition et le vieillissement réussi (NuAge). Méthodologie: Des analyses bivariées (coefficients de corrélation, tableaux croisés et la statistique khi deux) ont été réalisées afin de déterminer les associations entre le score total C-HEI et certaines variables nutritionnelles, anthropométriques et le nombre de maladies chroniques. Résultats et discussion: Les participants ont rencontré ou dépassé la plupart de leurs apports nutritionnels de référence. Le C-HEI n’a pas été fortement corrélé aux nutriments individuels (rs= 0,14-0,52, p<0,01). Le C-HEI total était significativement associé aux recommandations canadiennes pour l’apport en fibres (rs= 0,51), le % d’énergie provenant des lipides (rs=-0,60) et des acides gras saturés (rs= -0,59), p<0,01. De plus, la suffisance en protéines et en énergie est augmentée lorsqu’on passait du Q1 (plus faible) à Q4 (plus élevé) du C-HEI (p<0,05). De même, les proportions des sujets ayant des mesures anthropométriques associées aux risques accrus pour la santé sont diminuées en passant du Q1 au Q4 (p<0,05), témoignant ainsi des liens entre une alimentation de bonne qualité et la protection des risques de santé associés à l’embonpoint et à l’obésité. Conclusion : Les résultats de cette recherche ont fourni des preuves additionnelles sur le lien entre le score C-HEI et certains paramètres nutritionnels et anthropométriques d’intérêt, et ce, provenant des données alimentaires quantitatives colligées au sein d’une population âgée vivant dans la communauté.

Recognition of hepatitis C virus RNA by toll like receptors 7 and 8 : implications for the initiation of innate immune response

Le virus de l’hépatite C (VHC) est un virus à ARN simple brin positif (ssARN) qui se replique dans le foie. Deux cents millions de personnes sont infectées par le virus dans le monde et environ 80% d’entre elles progresseront vers un stade chronique de l’infection. Les thérapies anti-virales actuelles comme l’interféron (IFN) ou la ribavirin sont de plus en plus utilisées mais ne sont efficaces que dans la moitié des individus traités et sont souvent accompagnées d’une toxicité ou d’effets secondaires indésirables. Le système immunitaire inné est essentiel au contrôle des infections virales. Les réponses immunitaires innées sont activées suite à la reconnaissance par les Pathogen Recognition Receptors (PRRs), de motifs macromoléculaires dérivés du virus appelés Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs). Bien que l'activation du système immunitaire par l'ARN ou les protéines du VHC ait été largement étudiée, très peu de choses sont actuellement connues concernant la détection du virus par le système immunitaire inné. Et même si l’on peut très rapidement déceler des réponses immunes in vivo après infection par le VHC, l’augmentation progressive et continue de la charge virale met en évidence une incapacité du système immunitaire à contrôler l’infection virale. Une meilleure compréhension des mécanismes d’activation du système immunitaire par le VHC semble, par conséquent, essentielle au développement de stratégies antivirales plus efficaces. Dans le présent travail nous montrons, dans un modèle de cellule primaire, que le génome ARN du VHC contient des séquences riches en GU capables de stimuler spécifiquement les récepteurs de type Toll (TLR) 7 et 8. Cette stimulation a pour conséquence la maturation des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs), le production d’interféron de type I (IFN) ainsi que l’induction de chémokines et cytokines inflammatoires par les différentes types de cellules présentatrices d’antigènes (APCs). Les cytokines produites après stimulation de monocytes ou de pDCs par ces séquences ssARN virales, inhibent la production du virus de façon dépendante de l’IFN. En revanche, les cytokines produites après stimulation de cellules dendritiques myéloïdes (mDCs) ou de macrophages par ces mêmes séquences n’ont pas d’effet inhibiteur sur la production virale car les séquences ssARN virales n’induisent pas la production d’IFN par ces cellules. Les cytokines produites après stimulation des TLR 7/8 ont également pour effet de diminuer, de façon indépendante de l’IFN, l’expression du récepteur au VHC (CD81) sur la lignée cellulaire Huh7.5, ce qui pourrait avoir pour conséquence de restreindre l’infection par le VHC. Quoiqu’il en soit, même si les récepteurs au VHC comme le CD81 sont largement exprimés à la surface de différentes sous populations lymphocytaires, les DCs et les monocytes ne répondent pas aux VHC, Nos résultats indiquent que seuls les macrophages sont capables de reconnaître le VHC et de produire des cytokines inflammatoires en réponse à ce dernier. La reconnaissance du VHC par les macrophages est liée à l’expression membranaire de DC-SIGN et l’engagement des TLR 7/8 qui en résulte. Comme d’autres agonistes du TLR 7/8, le VHC stimule la production de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-8, IL-6 et IL-1b) mais n’induit pas la production d’interféron-beta par les macrophages. De manière attendue, la production de cytokines par des macrophages stimulés par les ligands du TLR 7/8 ou les séquences ssARN virales n’inhibent pas la réplication virale. Nos résultats mettent en évidence la capacité des séquences ssARN dérivées du VHC à stimuler les TLR 7/8 dans différentes populations de DC et à initier une réponse immunitaire innée qui aboutit à la suppression de la réplication virale de façon dépendante de l’IFN. Quoiqu’il en soit, le VHC est capable d’échapper à sa reconnaissance par les monocytes et les DCs qui ont le potentiel pour produire de l’IFN et inhiber la réplication virale après engagement des TLR 7/8. Les macrophages possèdent quant à eux la capacité de reconnaître le VHC grâce en partie à l’expression de DC-SIGN à leur surface, mais n’inhibent pas la réplication du virus car ils ne produisent pas d’IFN. L’échappement du VHC aux défenses antivirales pourrait ainsi expliquer l’échec du système immunitaire inné à contrôler l’infection par le VHC. De plus, la production de cytokines inflammatoires observée après stimulation in vitro des macrophages par le VHC suggère leur potentielle contribution dans l’inflammation que l’on retrouve chez les individus infectés par le VHC.

La direcci??n de centros y sus met??foras : s??mbolo, acci??n y ??tica

Elaborar una teor??a sobre la direcci??n de centros, conociendo y comprendiendo la complejidad y la problem??tica de la pr??ctica de la direcci??n escolar en la vida cotidiana de la escuela a trav??s de las met??foras, partiendo de una realidad concreta de un centro de Educaci??n Primaria de la provincia de C??diz. La met??fora se presenta como instrumento de an??lisis que permite acceder, descubrir y comprender el significado de la realidad contenida en ella. El estudio de caso se lleva a cabo en dos periodos diferentes. El primero desde febrero a julio de 1998 y el segundo, desde septiembre a diciembre de 1998, realiz??ndose todo el registro de informaci??n mediante diversas estrategias (observaci??n, entrevista, conversaci??n y documentos). La arquitectura del proceso de investigaci??n, se recoge de forma pormenorizada los aspectos metodol??gicos y la propia experiencia. Los resultados de la investigaci??n muestran que la acci??n directiva esta definida por la triple dimensi??n te??ria-pr??ctica-din??mica, no es una labor t??cnica sino que es, ante todo, una acci??n ??tica y educativa, que halla expresi??n en un contexto micropol??tico en continuo movimiento, y cuya complejidad est?? determinada por la vida interna del centro y la administraci??n educativa que hacen de la direcci??n un trabajo realizado en el laberinto de la soledad.

Interim Show - Group C

We just met up at 12pm on 24th Feb. and discussed about our assignment.

Modelo de negocio C&C Distribuidores SAS, introducción de una nueva línea de negocio

C&C Distribuidores S.A.S con la implementación de esta nueva línea de negocio, tiene un futuro prometedor, en cuanto al funcionamiento y la estructuración financiera, esto se debe a que en el primer año la utilidad neta es de $87.440.027 y la rentabilidad bruta es del 12,93% anual. El proyecto alcanzara una TIR de 350,16% y un VPN de $ 216.408.893 millones de pesos. La inversión inicial requerida se recuperara en el primer año de operación. Para el segundo año de funcionamiento de la nueva estrategia, las ventas crecerán en un 13,49% y los costos de venta en un 11,33%. De igual forma para el tercer año las ventas aumentaran en un 10,92% y los costos de venta en un 8,95%, lo que significa que los objetivos planteados en cuento a proyección de ventas se cumplirán. El producto que representa el mayor número de unidades vendidas al año es el kit de manicure con 368.285 unidades, sin embargo el producto que mayor participación tiene en cuanto a la venta en pesos es la comercialización con $ 299.231.000 de pesos. La inversión inicial del proyecto es de $ 28.550.000 millones de pesos de los cuales $ 26.550.000 millones serán destinados a la compra de activos fijos y $ 2.000.000 millones al capital de trabajo. En el aspecto técnico el diagrama de procesos tiene en cuenta desde el momento en el que el cliente solicita el producto, hasta que se realiza una retroalimentación para verificar la calidad del servicio.

Análisis funcional de los mecanismos de ocurrencia y factores personales y laborales implicados en los accidentes de trabajo con riesgo biológico en un hospital universitario de la ciudad de Bogotá; D.C. durante los años 2010 a 2012

Los accidentes con riesgo biológico de origen laboral, son aquellos que sufre un trabajador, ya sea por cuenta propia o ajena, como consecuencia de contactos accidentales con fluidos animales, vegetales o humanos, en el ambiente de trabajo o mientras ejecuta sus tareas como empleado. Estos accidentes no son eventos fortuitos y dependen fuertemente del comportamiento inseguro en el lugar de trabajo y de los factores del ambiente laboral. El análisis funcional es una técnica cognitivo-conductual que se basa en el estudio de la evidencia anterior disponible con el objetivo de identificar los mecanismos de ocurrencia y los factores laborales y personales inseguros relacionados con los accidentes y sus antecedentes y consecuentes. Objetivo general: Establecer los mecanismos de ocurrencia y factores personales y laborales asociados a los accidentes de trabajo con riesgo biológico reportados durante los años 2010 a 2012, con el fin de proponer estrategias de intervención para controlarlos y así aportar a un ambiente de trabajo seguro. Materiales y métodos: Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo, mediante la revisión de los informes de los accidentes laborales con riesgo biológico reportados en el área de Salud Ocupacional de un hospital universitario de la ciudad de Bogota; D.C. en los años 2010 a 2012. Resultados: Se registraron 287 reportes de accidentes de trabajo con riesgo biológico que cumplieron con los criterios de selección. Se encontró una prevalencia en el sexo femenino en una relación de 3,6 : 1 y en el grupo de edad entre 18 y 35 años de 69%. Por ocupación, se reportaron 149 accidentes en el grupo de enfermería y 49 accidentes en el grupo de servicios generales, siendo los dos grupos de mayor incidencia. Así mismo, hubo mayor accidentalidad por objetos cortopunzantes, siendo las punciones las más frecuentes en un 82,2% de los casos, localizándose con mayor frecuencia en los dedos de las manos en un 70,73% de los casos. En cuanto a los mecanismos de ocurrencia, la mayoría se produjo durante el uso del objeto, seguido de los producidos por contacto con objetos dejados en lugares inapropiados y por inadecuada disposición de los desechos. La distribución según el determinante de ocurrencia fue para actos inseguros 68,3% de los casos, para condiciones inseguras 3,1% de los casos y finalmente en el 28,6% de los casos los accidentes fueron debidos a la combinación de ambos, encontrándose una relación estadísticamente significativa entre esta variable y la mayoría de las características de los accidentes (p<0,05). Conclusiones: La mayoría de los accidentes de trabajo con riesgo biológico reportados fueron consecuencia de actos inseguros de los trabajadores. Por lo que se propone establecer diferentes capacitaciones periódicas para los trabajadores, contribuyendo a la incorporación de actos seguros y coherentes con las tareas a desarrollar dentro de su puesto de trabajo, y la manera de actuar frente a situaciones riesgosas.

J. Swift, H. Melville y un cuento de Ana Lidia Vega : prostituci??n y met??foras de la migraci??n

Resumen en ingl??s

The development of a new dust uplift scheme in the Met Office Unified Model

Aeolian mineral dust aerosol is an important consideration in the Earth's radiation budget as well as a source of nutrients to oceanic and land biota. The modelling of aeolian mineral dust has been improving consistently despite the relatively sparse observations to constrain them. This study documents the development of a new dust emissions scheme in the Met Office Unified ModelTM (MetUM) based on the Dust Entrainment and Deposition (DEAD) module. Four separate case studies are used to test and constrain the model output. Initial testing was undertaken on a large dust event over North Africa in March 2006 with the model constrained using AERONET data. The second case study involved testing the capability of the model to represent dust events in the Middle East without being re-tuned from the March 2006 case in the Sahara. While the model is unable to capture some of the daytime variation in AERONET AOD there is good agreement between the model and observed dust events. In the final two case studies new observations from in situ aircraft data during the Dust Outflow and Deposition to the Ocean (DODO) campaigns in February and August 2006 were used. These recent observations provided further data on dust size distributions and vertical profiles to constrain the model. The modelled DODO cases were also compared to AERONET data to make sure the radiative properties of the dust were comparable to observations. Copyright © 2009 Royal Meteorological Society and Crown Copyright

The climatology of the middle atmosphere in a vertically extended version of the Met Office's climate model. Part I: mean state

The climatology of a stratosphere-resolving version of the Met Office’s climate model is studied and validated against ECMWF reanalysis data. Ensemble integrations are carried out at two different horizontal resolutions. Along with a realistic climatology and annual cycle in zonal mean zonal wind and temperature, several physical effects are noted in the model. The time of final warming of the winter polar vortex is found to descend monotonically in the Southern Hemisphere, as would be expected for purely radiative forcing. In the Northern Hemisphere, however, the time of final warming is driven largely by dynamical effects in the lower stratosphere and radiative effects in the upper stratosphere, leading to the earliest transition to westward winds being seen in the midstratosphere. A realistic annual cycle in stratospheric water vapor concentrations—the tropical “tape recorder”—is captured. Tropical variability in the zonal mean zonal wind is found to be in better agreement with the reanalysis for the model run at higher horizontal resolution because the simulated quasi-biennial oscillation has a more realistic amplitude. Unexpectedly, variability in the extratropics becomes less realistic under increased resolution because of reduced resolved wave drag and increased orographic gravity wave drag. Overall, the differences in climatology between the simulations at high and moderate horizontal resolution are found to be small.

Comparing the UK Met Office climate prediction system DePreSys with idealized predictability in the HadCM3 model

The initial condition effect on climate prediction skill over a 2-year hindcast time-scale has been assessed from ensemble HadCM3 climate model runs using anomaly initialization over the period 1990–2001, and making comparisons with runs without initialization (equivalent to climatological conditions), and to anomaly persistence. It is shown that the assimilation improves the prediction skill in the first year globally, and in a number of limited areas out into the second year. Skill in hindcasting surface air temperature anomalies is most marked over ocean areas, and is coincident with areas of high sea surface temperature and ocean heat content skill. Skill improvement over land areas is much more limited but is still detectable in some cases. We found little difference in the skill of hindcasts using three different sets of ocean initial conditions, and we obtained the best results by combining these to form a grand ensemble hindcast set. Results are also compared with the idealized predictability studies of Collins (Clim. Dynam. 2002; 19: 671–692), which used the same model. The maximum lead time for which initialization gives enhanced skill over runs without initialization varies in different regions but is very similar to lead times found in the idealized studies, therefore strongly supporting the process representation in the model as well as its use for operational predictions. The limited 12-year period of the study, however, means that the regional details of model skill should probably be further assessed under a wider range of observational conditions.

The HadGEM2 family of Met Office Unified Model climate configurations

We describe the HadGEM2 family of climate configurations of the Met Office Unified Model, MetUM. The concept of a model "family" comprises a range of specific model configurations incorporating different levels of complexity but with a common physical framework. The HadGEM2 family of configurations includes atmosphere and ocean components, with and without a vertical extension to include a well-resolved stratosphere, and an Earth-System (ES) component which includes dynamic vegetation, ocean biology and atmospheric chemistry. The HadGEM2 physical model includes improvements designed to address specific systematic errors encountered in the previous climate configuration, HadGEM1, namely Northern Hemisphere continental temperature biases and tropical sea surface temperature biases and poor variability. Targeting these biases was crucial in order that the ES configuration could represent important biogeochemical climate feedbacks. Detailed descriptions and evaluations of particular HadGEM2 family members are included in a number of other publications, and the discussion here is limited to a summary of the overall performance using a set of model metrics which compare the way in which the various configurations simulate present-day climate and its variability.

Evaluation of ice cloud representation in the ECMWF and UK Met Office models using CloudSat and CALIPSO data

Ice cloud representation in general circulation models remains a challenging task, due to the lack of accurate observations and the complexity of microphysical processes. In this article, we evaluate the ice water content (IWC) and ice cloud fraction statistical distributions from the numerical weather prediction models of the European Centre for Medium-Range Weather Forecasts (ECMWF) and the UK Met Office, exploiting the synergy between the CloudSat radar and CALIPSO lidar. Using the last three weeks of July 2006, we analyse the global ice cloud occurrence as a function of temperature and latitude and show that the models capture the main geographical and temperature-dependent distributions, but overestimate the ice cloud occurrence in the Tropics in the temperature range from −60 °C to −20 °C and in the Antarctic for temperatures higher than −20 °C, but underestimate ice cloud occurrence at very low temperatures. A global statistical comparison of the occurrence of grid-box mean IWC at different temperatures shows that both the mean and range of IWC increases with increasing temperature. Globally, the models capture most of the IWC variability in the temperature range between −60 °C and −5 °C, and also reproduce the observed latitudinal dependencies in the IWC distribution due to different meteorological regimes. Two versions of the ECMWF model are assessed. The recent operational version with a diagnostic representation of precipitating snow and mixed-phase ice cloud fails to represent the IWC distribution in the −20 °C to 0 °C range, but a new version with prognostic variables for liquid water, ice and snow is much closer to the observed distribution. The comparison of models and observations provides a much-needed analysis of the vertical distribution of IWC across the globe, highlighting the ability of the models to reproduce much of the observed variability as well as the deficiencies where further improvements are required.

Controlling the computational modes of the arbitrarily structured C-grid

The arbitrarily structured C-grid, TRiSK (Thuburn, Ringler, Skamarock and Klemp, 2009, 2010) is being used in the ``Model for Prediction Across Scales'' (MPAS) and is being considered by the UK Met Office for their next dynamical core. However the hexagonal C-grid supports a branch of spurious Rossby modes which lead to erroneous grid-scale oscillations of potential vorticity (PV). It is shown how these modes can be harmlessly controlled by using upwind-biased interpolation schemes for PV. A number of existing advection schemes for PV are tested, including that used in MPAS, and none are found to give adequate results for all grids and all cases. Therefore a new scheme is proposed; continuous, linear-upwind stabilised transport (CLUST), a blend between centred and linear-upwind with the blend dependent on the flow direction with respect to the cell edge. A diagnostic of grid-scale oscillations is proposed which gives further discrimination between schemes than using potential enstrophy alone and indeed some schemes are found to destroy potential enstrophy while grid-scale oscillations grow. CLUST performs well on hexagonal-icosahedral grids and unrotated skipped latitude-longitude grids of the sphere for various shallow water test cases. Despite the computational modes, the hexagonal icosahedral grid performs well since these modes are easy and harmless to filter. As a result TRiSK appears to perform better than a spectral shallow water model.