Comparative analysis of amino acid repeats in rodents and humans

Amino acid tandem repeats, also called homopolymeric tracts, are extremely abundant in eukaryotic proteins. To gain insight into the genome-wide evolution of these regions in mammals, we analyzed the repeat content in a large data set of rat-mouse-human orthologs. Our results show that human proteins contain more amino acid repeats than rodent proteins and that trinucleotide repeats are also more abundant in human coding sequences. Using the human species as an outgroup, we were able to address differences in repeat loss and repeat gain in the rat and mouse lineages. In this data set, mouse proteins contain substantially more repeats than rat proteins, which can be at least partly attributed to a higher repeat loss in the rat lineage. The data are consistent with a role for trinucleotide slippage in the generation of novel amino acid repeats. We confirm the previously observed functional bias of proteins with repeats, with overrepresentation of transcription factors and DNA-binding proteins. We show that genes encoding amino acid repeats tend to have an unusually high GC content, and that differences in coding GC content among orthologs are directly related to the presence/absence of repeats. We propose that the different GC content isochore structure in rodents and humans may result in an increased amino acid repeat prevalence in the human lineage.

La creativitat com a valor a desenvolupar en els mestres del s. XXI

La creativitat és un estudi transversal relacionat amb la producció i el potencial depensament i acció divergent de les persones. Els models explicatius han emfasitzat els aspectes genètics, ambientals, combinats, de personalitat o cognitius per a donar explicació d’un recurs que forma part de les competències necessàries per a qualsevol mestre. Com a valor és especialmentnecessari en àmbits educatius i de recerca perquè fa avançar el coneixement. Les artssón un espai valuós per a desenvolupar la creativitat de les persones i dels grups humans. Es presenten un seguit de tècniques per desenvolupar la creativitat així com eines i instruments de mesura de la mateixa.

La creativitat com a valor a desenvolupar en els mestres del s. XXI

La creativitat és un estudi transversal relacionat amb la producció i el potencial depensament i acció divergent de les persones. Els models explicatius han emfasitzat els aspectes genètics, ambientals, combinats, de personalitat o cognitius per a donar explicació d’un recurs que forma part de les competències necessàries per a qualsevol mestre. Com a valor és especialmentnecessari en àmbits educatius i de recerca perquè fa avançar el coneixement. Les artssón un espai valuós per a desenvolupar la creativitat de les persones i dels grups humans. Es presenten un seguit de tècniques per desenvolupar la creativitat així com eines i instruments de mesura de la mateixa.

Evolutionary analysis of genetic variants involved in rare diseases

Next-generation sequencing techniques such as exome sequencing can successfully detect all genetic variants in a human exome and it has been useful together with the implementation of variant filters to identify causing-disease mutations. Two filters aremainly used for the mutations identification: low allele frequency and the computational annotation of the genetic variant. Bioinformatic tools to predict the effect of a givenvariant may have errors due to the existing bias in databases and sometimes show a limited coincidence among them. Advances in functional and comparative genomics are needed in order to properly annotate these variants.The goal of this study is to: first, functionally annotate Common Variable Immunodeficiency disease (CVID) variants with the available bioinformatic methods in order to assess the reliability of these strategies. Sencondly, as the development of new methods to reduce the number of candidate genetic variants is an active and necessary field of research, we are exploring the utility of gene function information at organism level as a filter for rare disease genes identification. Recently, it has been proposed that only 10-15% of human genes are essential and therefore we would expect that severe rare diseases are mostly caused by mutations on them. Our goal is to determine whether or not these rare and severe diseases are caused by deleterious mutations in these essential genes. If this hypothesis were true, taking into account essential genes as a filter would be an interesting parameter to identify causingdisease mutations.

Susceptibilitat genètica al càncer gàstric: caracterització de les interaccions de segon ordre entre gens i variants identificades en l’estudi EPIC‐EURGAST

En aquest Treball de Final de Grau s’exposen els resultats de l’anàlisi de les dades genètiques del projecte EurGast2 "Genetic susceptibility, environmental exposure and gastric cancer risk in an European population”, estudi cas‐control niat a la cohort europea EPIC “European Prospective lnvestigation into Cancer and Nutrition”, que té per objectiu l’estudi dels factors genètics i ambientals associats amb el risc de desenvolupar càncer gàstric (CG). A partir de les dades resultants de l’estudi EurGast2, en el què es van analitzar 1.294 SNPs en 365 casos de càncer gàstric i 1.284 controls en l’anàlisi Single SNP previ, la hipòtesi de partida del present Treball de Final de Grau és que algunes variants amb un efecte marginal molt feble, però que conjuntament amb altres variants estarien associades al risc de CG, podrien no haver‐se detectat. Així doncs, l’objectiu principal del projecte és la identificació d’interaccions de segon ordre entre variants genètiques de gens candidats implicades en la carcinogènesi de càncer gàstric. L’anàlisi de les interaccions s’ha dut a terme aplicant el mètode estadístic Model‐based Multifactor Dimensionality Reduction Method (MB‐MDR), desenvolupat per Calle et al. l’any 2008 i s’han aplicat dues metodologies de filtratge per seleccionar les interaccions que s’exploraran: 1) filtratge d’interaccions amb un SNP significatiu en el Single SNP analysis i 2) filtratge d’interaccions segons la mesura Sinèrgia. Els resultats del projecte han identificat 5 interaccions de segon ordre entre SNPs associades significativament amb un major risc de desenvolupar càncer gàstric, amb p‐valor inferior a 10‐4. Les interaccions identificades corresponen a interaccions entre els gens MPO i CDH1, XRCC1 i GAS6, ADH1B i NR5A2 i IL4R i IL1RN (que s’ha validat en les dues metodologies de filtratge). Excepte CDH1, cap altre d’aquests gens s’havia associat significativament amb el CG o prioritzat en les anàlisis prèvies, el que confirma l’interès d’analitzar les interaccions genètiques de segon ordre. Aquestes poden ser un punt de partida per altres anàlisis destinades a confirmar gens putatius i a estudiar a nivell biològic i molecular els mecanismes de carcinogènesi, i orientades a la recerca de noves dianes terapèutiques i mètodes de diagnosi i pronòstic més eficients.

Programa de prevenció del càncer de colon en persones amb predisposició genètica

El càncer de colon és un problema mundial, amb una incidència anual d’1 milió de casos i una mortalitat anual de més de 500.000. A causa de l’envelliment i la expansió de les poblacions el nombre absolut de casos augmentarà en les pròximes dos dècades tan en els països desenvolupats com en els no desenvolupats. D’acord amb la Societat Estado Unidense d’ Oncologia (American Cancer Society) el càncer de Colon és una de les causes més importants de mort relacionades amb càncer als Estats Units. Es desconeixen les causes de l’origen però no els factors que influeixen a desencadenar aquest tipus de càncer per això és important saber quins són i com poder evitar-los. És un dels càncers més predominants i mortals d’avui dia, per tant la societat hauria d’intentar minimitzar al màxim l’exposició a aquests factors que comporten a desenvolupar el càncer. També es desconeix el risc de presentar-lo i per tan existeix una important falta d’informació. El càncer es pot prevenir i curar per tan es possible identificar als individus amb major risc a presentar-lo. Els coneixements, l’ansietat i la percepció del risc poden interferir en l’acceptació de programes preventius.

N-myc controls proliferation, morphogenesis, and patterning of the inner ear

Myc family members play crucial roles in regulating cell proliferation, size, and differentiation during organogenesis. Both N-myc and c-myc are expressed throughout inner ear development. To address their function in the mouse inner ear, we generated mice with conditional deletions in either N-myc or c-myc. Loss of c-myc in the inner ear causes no apparent defects, whereas inactivation of N-myc results in reduced growth caused by a lack of proliferation. Reciprocally, the misexpression of N-myc in the inner ear increases proliferation. Morphogenesis of the inner ear in N-myc mouse mutants is severely disturbed, including loss of the lateral canal, fusion of the cochlea with the sacculus and utriculus, and stunted outgrowth of the cochlea. Mutant cochleas are characterized by an increased number of cells exiting the cell cycle that express the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 and lack cyclin D1, both of which control the postmitotic state of hair cells. Analysis of different molecular markers in N-myc mutant ears reveals the development of a rudimentary organ of Corti containing hair cells and the underlying supporting cells. Differentiated cells, however, fail to form the highly ordered structure characteristic for the organ of Corti but appear as rows or clusters with an excess number of hair cells. The Kölliker's organ, a transient structure neighboring the organ of Corti and a potential source of ectopic hair cells, is absent in the mutant ears. Collectively, our data suggest that N-myc regulates growth, morphogenesis, and pattern formation during the development of the inner ear.

Interferon-gamma release assays for the diagnosis of tuberculosis and tuberculosis infection in HIV-infected adults: a systematic review and meta-analysis.

Background: Despite the widespread use of interferon-gamma release assays (IGRAs), their role in diagnosing tuberculosis and targeting preventive therapy in HIV-infected patients remains unclear. We conducted a comprehensive systematic review to contribute to the evidence-based practice in HIV-infected people. Methodology/Principal Findings: We searched MEDLINE, Cochrane, and Biomedicine databases to identify articles published between January 2005 and July 2011 that assessed QuantiFERON H -TB Gold In-Tube (QFT-GIT) and T-SPOT H .TB (T-SPOT.TB) in HIV-infected adults. We assessed their accuracy for the diagnosis of tuberculosis and incident active tuberculosis, and the proportion of indeterminate results. The search identified 38 evaluable studies covering a total of 6514 HIV-infected participants. The pooled sensitivity and specificity for tuberculosis were 61% and 72% for QFT-GIT, and 65% and 70% for T-SPOT.TB. The cumulative incidence of subsequent active tuberculosis was 8.3% for QFT-GIT and 10% for T-SPOT.TB in patients tested positive (one study each), and 0% for QFT-GIT (two studies) and T-SPOT.TB (one study) respectively in those tested negative. Pooled indeterminate rates were 8.2% for QFT-GIT and 5.9% for T-SPOT.TB. Rates were higher in high burden settings (12.0% for QFT-GIT and 7.7% for T-SPOT.TB) than in low-intermediate burden settings (3.9% for QFT-GIT and 4.3% for T-SPOT.TB). They were also higher in patients with CD4 + T-cell count, 200 (11.6% for QFT-GIT and 11.4% for T-SPOT.TB) than in those with CD4 + T-cell count $ 200 (3.1% for QFT-GIT and 7.9% for T-SPOT.TB). Conclusions/Significance: IGRAs have suboptimal accuracy for confirming or ruling out active tuberculosis disease in HIV-infected adults. While their predictive value for incident active tuberculosis is modest, a negative QFT-GIT implies a very low short- to medium-term risk. Identifying the factors associated with indeterminate results will help to optimize the use of IGRAs in clinical practice, particularly in resource-limited countries with a high prevalence of HIV-coinfection.

Estudi d’adaptació de clons de pollancre (Populus sp.) mitjançant models mitxes en la vall intermèdia de l’Ebre

Durant la dècada dels 80 la DGA (Diputación General de Aragon), va engegar una xarxa d’assaigs experimentals. La major part d’aquests assaigs es troben a la vall de l’Ebre. Padró el 1992 publica les dades de creixement i aporta informació sobre el comportament clonal de cada assaig. Malgrat tot, la enorme desestructura dels assaigs dificultà, en el seu moment, l’anàlisi simultani de les dades. En el treball es proposa un reanàlisi de les dades de la xarxa de la DGA basat en l’ús de models mitxes, amb l’objecte d’interpretar patrons adaptatius i amb especial interès en la descripció de la interacció genotip-ambient. S’utilitzen el models de estabilitat de Shukla, regressions de Finlay-Wilkinson y Eberhart-Russell, AMMI a on el factor ambient és aleatori i el genotip fixe.

Background, current status and future prospects of transgenic crop plant development

Les plantes transgèniques són una part integral de l’agricultura contemporània. Durant l’any 2006 més de noranta milions d’hectàrees de plantes transgèniques van ser cultivades en vint-i-un països. Des de la comercialització de la primera planta transgènica el 1996 els nivells d’adopció d’aquests cultius han augmentat anualment amb percentatges de dos dígits. El desenvolupament i la comercialització de les plantes transgèniques van lligats estretament al comerç mundial, a la globalització, a la disponibilitat de suficient menjar, a la protecció del medi ambient i del consumidor i a la propietat intel·lectual. En aquest article exposem els avenços més recents i les tendències actuals en el desenvolupament dels cultius transgènics i de la seva utilització. També ens fem ressò d’alguns assumptes no científics que s’han de solucionar abans que aquests cultius arribin al màxim del seu potencial, proporcionant una agricultura més sostenible i ecològica. Finalment, ressaltarem la importància de com les plantes transgèniques poden contribuir en la disponibilitat de menjar i en la millora de la pobresa en els països en vies de desenvolupament.

An activator/repressor dual system allows tight tetracycline-regulated gene expression in budding yeast

We have developed an activator/repressor expression system for budding yeast in which tetracyclines control in opposite ways the ability of tetR-based activator and repressor molecules to bind tetO promoters. This combination allows tight expression of tetO-driven genes, both in a direct (tetracycline-repressible) and reverse (tetracycline-inducible) dual system. Ssn6 and Tup1, that are components of a general repressor complex in yeast, have been tested for their repressing properties in the dual system, using lacZ and CLN2 as reporter genes. Ssn6 gives better results and allows complete switching-off of the regulated genes, although increasing the levels of the Tup1-based repressor by expressing it from a stronger promoter improves repressing efficiency of the latter. Effector-mediated shifts between expression and non-expression conditions are rapid. The dual system here described may be useful for the functional analysis of essential genes whose conditional expression can be tightly controlled by tetracyclines.

Genetic Variation in the TP53 Pathway and Bladder Cancer Risk. A Comprehensive Analysis

Introduction: Germline variants in TP63 have been consistently associated with several tumors, including bladder cancer, indicating the importance of TP53 pathway in cancer genetic susceptibility. However, variants in other related genes, including TP53 rs1042522 (Arg72Pro), still present controversial results. We carried out an in depth assessment of associations between common germline variants in the TP53 pathway and bladder cancer risk. Material and Methods: We investigated 184 tagSNPs from 18 genes in 1,058 cases and 1,138 controls from the Spanish Bladder Cancer/EPICURO Study. Cases were newly-diagnosed bladder cancer patients during 1998–2001. Hospital controls were age-gender, and area matched to cases. SNPs were genotyped in blood DNA using Illumina Golden Gate and TaqMan assays. Cases were subphenotyped according to stage/grade and tumor p53 expression. We applied classical tests to assess individual SNP associations and the Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO)-penalized logistic regression analysis to assess multiple SNPs simultaneously. Results: Based on classical analyses, SNPs in BAK1 (1), IGF1R (5), P53AIP1 (1), PMAIP1 (2), SERINPB5 (3), TP63 (3), and TP73 (1) showed significant associations at p-value#0.05. However, no evidence of association, either with overall risk or with specific disease subtypes, was observed after correction for multiple testing (p-value$0.8). LASSO selected the SNP rs6567355 in SERPINB5 with 83% of reproducibility. This SNP provided an OR = 1.21, 95%CI 1.05–1.38, p-value = 0.006, and a corrected p-value = 0.5 when controlling for over-estimation. Discussion: We found no strong evidence that common variants in the TP53 pathway are associated with bladder cancer susceptibility. Our study suggests that it is unlikely that TP53 Arg72Pro is implicated in the UCB in white Europeans. SERPINB5 and TP63 variation deserve further exploration in extended studies.

Modelling the Evolution and Spread of HIV Immune Escape Mutants.

During infection with human immunodeficiency virus (HIV), immune pressure from cytotoxic T-lymphocytes (CTLs) selects for viral mutants that confer escape from CTL recognition. These escape variants can be transmitted between individuals where, depending upon their cost to viral fitness and the CTL responses made by the recipient, they may revert. The rates of within-host evolution and their concordant impact upon the rate of spread of escape mutants at the population level are uncertain. Here we present a mathematical model of within-host evolution of escape mutants, transmission of these variants between hosts and subsequent reversion in new hosts. The model is an extension of the well-known SI model of disease transmission and includes three further parameters that describe host immunogenetic heterogeneity and rates of within host viral evolution. We use the model to explain why some escape mutants appear to have stable prevalence whilst others are spreading through the population. Further, we use it to compare diverse datasets on CTL escape, highlighting where different sources agree or disagree on within-host evolutionary rates. The several dozen CTL epitopes we survey from HIV-1 gag, RT and nef reveal a relatively sedate rate of evolution with average rates of escape measured in years and reversion in decades. For many epitopes in HIV, occasional rapid within-host evolution is not reflected in fast evolution at the population level.

Problemas de salud y la vulnerabilidad social en pacientes inmigrantes ingresados con patología infecciosa: estudio caso-control

Introducción. La necesidad de recursos sanitarios de la población inmigrante ha aumentado en los últimos años. El estudio de los problemas de salud y la vulnerabilidad social planteados durante el ingreso hospitalario de estos pacientes ayudaría a mejorar su cuidado. Pacientes y métodos. Estudio caso-control realizado en el Hospital Clínic de Barcelona. Se incluyeron pacientes inmigrantes ingresados con patología infecciosa de octubre de 2002 a septiembre de 2003. Los casos fueron apareados por edad, sexo e infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se evaluaron variables clínicas (visitas a Urgencias, días y número de ingresos, cantidad de procedimientos y fármacos, diagnóstico etiológico y control post alta) y de vulnerabilidad social (utilización de trabajo social, tarjeta sanitaria, cuidador de referencia, consumo de tóxicos, barrera idiomática y alta de enfermería). Resultados. Se estudiaron 102 pacientes (51 casos y 51 controles, todos varones). El 56% estaban infectados por VIH en ambos grupos. El número de procedimientos diagnósticos o terapéuticos fue mayor en el grupo de inmigrantes (p = 0,02), se llegó en menor proporción a un diagnóstico etiológico (el 82% frente al 98%, p = 0,021) y el número de visitas post alta fue inferior (el 55% frente al 77%, p = 0,04). Los pacientes inmigrantes tuvieron unos índices de vulnerabilidad social mayores que la población autóctona y en un 35% de ellos existía una barrera idiomática. Un menor número tenían tarjeta sanitaria (el 63% frente al 94%, p < 0,0001) y un número mayor tuvieron necesidad de traslado a un centro sociosanitario (el 16% frente al 2%, p = 0,01). Discusión La vulnerabilidad social de los pacientes inmigrantes influye en una menor obtención del diagnóstico etiológico, mayor número de procedimientos durante la hospitalización y un menor seguimiento posterior al alta.

Problemas de salud y la vulnerabilidad social en pacientes inmigrantes ingresados con patología infecciosa: estudio caso-control

Introducción. La necesidad de recursos sanitarios de la población inmigrante ha aumentado en los últimos años. El estudio de los problemas de salud y la vulnerabilidad social planteados durante el ingreso hospitalario de estos pacientes ayudaría a mejorar su cuidado. Pacientes y métodos. Estudio caso-control realizado en el Hospital Clínic de Barcelona. Se incluyeron pacientes inmigrantes ingresados con patología infecciosa de octubre de 2002 a septiembre de 2003. Los casos fueron apareados por edad, sexo e infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se evaluaron variables clínicas (visitas a Urgencias, días y número de ingresos, cantidad de procedimientos y fármacos, diagnóstico etiológico y control post alta) y de vulnerabilidad social (utilización de trabajo social, tarjeta sanitaria, cuidador de referencia, consumo de tóxicos, barrera idiomática y alta de enfermería). Resultados. Se estudiaron 102 pacientes (51 casos y 51 controles, todos varones). El 56% estaban infectados por VIH en ambos grupos. El número de procedimientos diagnósticos o terapéuticos fue mayor en el grupo de inmigrantes (p = 0,02), se llegó en menor proporción a un diagnóstico etiológico (el 82% frente al 98%, p = 0,021) y el número de visitas post alta fue inferior (el 55% frente al 77%, p = 0,04). Los pacientes inmigrantes tuvieron unos índices de vulnerabilidad social mayores que la población autóctona y en un 35% de ellos existía una barrera idiomática. Un menor número tenían tarjeta sanitaria (el 63% frente al 94%, p < 0,0001) y un número mayor tuvieron necesidad de traslado a un centro sociosanitario (el 16% frente al 2%, p = 0,01). Discusión La vulnerabilidad social de los pacientes inmigrantes influye en una menor obtención del diagnóstico etiológico, mayor número de procedimientos durante la hospitalización y un menor seguimiento posterior al alta.