Atividade da NTPDase1 em linfócitos de humanos imunocompetentes e imunodeprimidos

Os linfócitos humanos apresentam na sua superfície a enzima NTPDase1 (ecto-apirase, ecto-difosfoidrolase; CD39; EC 3.6.1.5), responsável pela hidrólise do ATP e ADP extracelular e/ou outros nucleotídeos di ou tri fosfatados. A determinação da atividade da enzima foi padronizada através de método colorimétrico, o qual quantifica o fosfato livre liberado durante a reação. A NTPDase1 foi caracterizada através da demonstração de condições ótimas de incubação, como dependência de cálcio, pH, tempo de incubação e temperatura ótimos, além da obtenção de parâmetros cinéticos. Os resultados obtidos foram confirmados por uma baixa expressão de CD39 nos linfócitos humanos, verificada por análise citométrica, com utilização de anticorpo monoclonal correspondente. Este fato indica um baixo estado de ativação dos linfócitos, uma vez que o CD39 é considerado um marcador de ativação destas células. Posteriormente, foi determinada a atividade da NTPDase1 em linfócitos de pacientes imunodeprimidos pela infecção causada pelo HIV, os quais são acompanhados pelo monitoramento de sua carga viral no plasma e contagem de células T CD4+. A infecção pelo HIV resulta em alterações nas células imunes e na secreção de citocinas importantes na resposta patógenos. Nesta situação pode haver alterações bioquímicas na resposta imune, como por exemplo, alterações na hidrólise de nucleotídeos, ou seja, na atividade das enzimas que degradam nucleotídeos extracelulares. Os linfócitos encontram-se em estado de ativação crônica, o que faz com que até mesmo células não-infectadas pelo vírus, possam sofrer apoptose por ativação de caspases efetoras. Através da determinação da atividade da NTPDase nos linfócitos imunodeprimidos, verificou-se um aumento de sua atividade, acompanhado por uma maior expressão de CD39 na superfície destas células. Estes resultados sugerem que a NTPDase1 é importante para a manutenção da resposta imune, mantendo concentrações adequadas de ATP extracelular, o qual é essencial para certas funções imunes, mas também pode ser prejudicial no momento que induz apoptose nos linfócitos, o que poderia aumentar o estado de imunodepressão. Devido ao fato de que muitos dos pacientes HIV-positivos recebem terapia anti-retroviral, foi necessário verificar in vitro possíveis efeitos destas drogas sobre a atividade da NTPDase1. Neste caso, observou-se que as concentrações terapêuticas destas drogas não afetaram a atividade da enzima. Sendo assim, a atividade aumentada da NTPDase1 nestes pacientes, não é devida à interferência da terapia anti-retroviral.

Alterações endócrinas e metabólicas em pacientes HIV positivos com lipodistrofia

A lipodistrofia do HIV e evento comum em pacientes em uso de terapia antiretroviral fortemente ativa (HAART). O presente estudo avalia as alterações metabolicas e endocrinas em pacientes que apresentam lipodistrofia. Foram avaliados 40 pacientes com lipodistrofia e classificados em lipoatrofia, lipohipertrofia (lipoacumulacao) e lipodistrofia mista e analisadas as alterações endocrinas e metabolicas. As variáveis estudadas foram: resistência insulínica pelo HOMA-IR (Homeostasis Model Assesment Insulin Resistance), teste oral de tolerancia a glicose, TSH, T4 livre, cortisol, DHEA, prolactina, testosterona em homens, FSH, LH e estradiol nas mulheres, colesterol total e fracoes (HDL e LDL), acido úrico, ureia, creatinina, AST e ALT, medidas antropométricas (peso, estatura, índice de massa corpórea, circunferência abdominal, quadril, relação cintura/quadril), densitometria óssea e avaliação de esteatose hepática por ultrassonografia abdominal. A lipo-hipertrofia isolada ocorreu em sua totalidade no sexo feminino (p <0,05). A média de idade foi semelhante nos três grupos, sem variação na distribuição por faixa etária. Dislipidemia ocorreu em todos os grupos após o inicio da terapia anti-retroviral (lipodistrofia mista, 100%, lipo-hipertrofia, 80% e lipoatrofia 70%). Variáveis antropométricas mostram elevação da cintura abdominal em mulheres com lipo-hipertrofia. (98,2 + 13,4) e menores em mulheres com lipoatrofia (76,8 + 6,1). Pacientes com lipoatrofia apresentam-se eutroficos (82,4%), e pacientes com lipo-hipertrofia apresentam sobrepeso ou obesidade (60%). Foi encontrada associação entre osteoporose e sexo masculino (p < 0,05) alta prevalência de dislipidemia (85%) e síndrome metabólica (37,5%) em todos os grupos estudados. A síndrome metabólica esteve associada com a lipo-hipertrofia. Não foram encontradas alterações significativas na tireoide, cortisol, relação cortisol/DHEA, testosterona, FSH, LH e prolactina. Conclusão: O sexo feminino apresenta forte associação com a lipo-hipertrofia isolada. A lipo-hipertrofia parece estar associado com a síndrome metabólica e resistência insulínica. Os homens tem maiores risco de desenvolvimento de osteopenia e osteoporose. Esteatose hepática, apesar de bastante comum não esta associado a um tipo particular de lipodistrofia. Alterações hormonais não são eventos comuns em pacientes com lipodistrofia do HIV.

Caracterização molecular da resistência genotípica secundária aos antirretrovirais em pacientes com Aids e prevalência de subtipos do HIV-1 nos Estados do Pará e Amazonas, Brasil: 2002 a 2006

A resistência às drogas antirretrovirais é o inevitável resultado da incompleta supressão da replicação do HIV-1. No presente estudo foi caracterizado o perfil de resistência genética aos antirretrovirais em amostras sorológicas provenientes dos estados do Amazonas e Pará, Região Norte do Brasil, no período de 2002 a 2006. Um total de 127 amostras de plasmas obtidas de pacientes HIV positivos e/ou Aids foram submetidas ao teste de resistência pelo ViroSeq^TM Genotyping System (Celera Diagnostic-Abbott, USA). Considerando a informação genética derivada das regiões da protease e/ou transcriptase reversa do HIV-1, o subtipo B foi observado em 85% dos casos; seguido por ambos subtipo F1 e forma recombinante BF1 (4,6%) e CF1 (0,8%). A mutação M184V (81,1%) foi a mais comumente observada associada aos NRTI, em indivíduos positivos com TARV no estado do Pará, e a mutação T215F/Y (56,3%) em indivíduos do estado do Amazonas. A mutação K103N foi a mais prevalente (em torno de 33,5%) para os NNRTI em ambos os estados. O perfil de mutação de resistência associado ao gene da protease mostrou a mutação minor L63P como a mais frequente em ambos os estados. O estudo revelou a importância da identificação de mutações associadas com resistência às drogas antirretrovirais para o uso em futuros esquemas terapêuticos. Os resultados deste estudo foram similares aos outros realizados em várias regiões do Brasil.

Estudo epidemiológico e monitoramento de Lamivudina (3TC) e Zidovudina (AZT) na terapêutica do HIV-1 em pacientes de Belém – PA e suas correlações com as funções hepática, renal e nutricional, Belém, Pará

A estimativa de pessoas infectadas pelo HIV no mundo, no ano de 2006, foi cerca de 39,5 milhões. No Brasil, o Ministério da Saúde indica terapia para pacientes com manifestações clínicas associadas ao HIV-1 e para aqueles com contagem de linfócitos T CD4⁺ abaixo de 200 células/ mm³. Paralelamente aos benefícios da terapia anti-retroviral há o reconhecimento de efeitos adversos, como miopatia, lipodistrofia, pancreatite, hepatotoxicidade e acidose lática. A complexidade dos esquemas terapêuticos torna a adesão à terapia difícil, contribuindo para a falha terapêutica. Neste trabalho foi realizado um estudo epidemiológico, de monitoramento de Lamivudina (3TC) e Zidovudina (AZT) e correlacionado com as funções hepática, renal e nutricional em pacientes portadores de HIV-1, atendidos na CASA DIA, em Belém/PA. O grupo populacional estudado constou de 60 portadores do HIV-1 de ambos os gêneros, com faixa etária de 20 a 61 anos, que faziam uso de AZT e/ou 3TC. Os níveis plasmáticos de aminotransferases, uréia e creatinina foram determinados por fotometria de absorção e, por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência, foram determinadas as concentrações plasmáticas de 3TC e AZT. O estado nutricional foi avaliado através do Índice de Massa Corpórea (IMC). As concentrações de 3TC variaram de 1,283 a 355,953 μg/mL, enquanto que as de AZT variaram de 0,008 a 22,544 μg/mL. A concentração de 3TC evidenciou associação com a ocupação (p < 0,05) e com a creatininemia (p < 0,0001), mas não com as aminotrasnferases e uremia (p > 0,05). Não encontramos associação entre a concentração de AZT com as informações demográficas e com a creatininemia (p > 0,05), todavia verificou-se associação com as aminotransferases e uremia (p < 0,0001). O IMC revelou associação com todos os parâmetros estudados: concentrações de 3TC, AZT, aminotransferases, uremia e creatininemia (p < 0,05). Concluímos que as concentrações de 3TC podem afetar os níveis de creatinina e sofrem influência do estado nutricional do paciente, enquanto que as concentrações de AZT podem alterar os níveis de aminotransferases, uréia e também são influenciadas pelo estado nutricional, ratificando os processos farmacocinéticos desses fármacos.

Reações hansênicas em pacientes coinfectados com HIV/Hanseníase: Clínica e ibmunopatologia

O Brasil é um dos poucos países que permanece endêmico para a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e hanseníase, e estas doenças têm grande impacto em custos sociais e em qualidade de vida. Embora seja reconhecida a relevância desta coinfecção, vários aspectos ainda não são totalmente compreendidos. Este estudo tem como objetivo descrever aspectos clínicos, histopatológicos e imunopatológicos dos estados reacionais de pacientes coinfectados HIV/hanseníase, comparando-os aos pacientes com hanseníase, sem HIV. Foram acompanhados, dois grupos: (1) com 40 pacientes coinfectados HIV/hanseníase; (2) com 107 pacientes com hanseníase. Prevaleceram indivíduos do sexo masculino em ambos os grupos. No Grupo 1, a maioria eram paucibacilar (70%), na forma borderline tuberculóide (45%) e com menor risco de ter reação hansênica em relação aos não coinfectados. Todos os coinfectados que apresentaram reação hansênica (n= 15) estavam em uso de Terapia Anti-retroviral (TARV), e a maioria no estado de aids (n=14), sendo a Síndrome da Reconstituição Imune (SRI) uma condição clínica marcadamente importante em muitos destes pacientes (n=7). No grupo dos não coinfectados, o padrão de infecção da maioria foi multibacilar (80.4%), forma borderline-borderline (40.2%), e com Risco Relativo maior de apresentar reações hansênicas (p = 0,0026). A reação reversa foi a mais frequente em ambos os grupos. No grupo de coinfectados observaram-se lesões dermatológicas com aspecto de acordo com o esperado para cada forma clínica, em geral, eritemato infiltradas, com evolução semelhante aos sem coinfecção. O edema na derme foi o achado histopatológico mais comum em ambos os grupos. No Grupo 1, foram encontradas células gigantes, em todos os histopatológicos e em maior quantidade (2+) e de tamanho grande. A morfologia do eritema nodoso hansênico não apresentou diferenças significantes entre os grupos, assim como a expressão de IL-1β e IL-6. Este estudo corrobora com as hipóteses de que o quadro clínico e imunopatológico das reações nestes pacientes é um quadro inflamatório ativo, e não de anergia, semelhante ao encontrado nos não coinfectados.

Terapia antirretroviral altamente eficaz para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana aumenta a rigidez aórtica

FUNDAMENTO: Sabe-se que a terapia antirretroviral altamente potente para Aids reconhecida aumenta o risco cardiovascular, mas os efeitos dos agentes antirretrovirais de acordo com o gênero ainda são desconhecidos. OBJETIVO: O presente estudo avaliou o impacto do tratamento para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na rigidez aórtica de acordo com o gênero. MÉTODOS: Foram recrutados 28 pacientes com Aids submetidos à terapia antirretroviral altamente potente (HAART), 28 pacientes infectados pelo HIV virgens de tratamento, 44 pacientes com diabetes tipo 2, e 30 controles. A rigidez aórtica foi determinada pela medição da Velocidade da Onda de Pulso (VOP), utilizando um equipamento automático validado e não invasivo. RESULTADOS: Os resultados médios brutos da VOP (e intervalo de confiança de 95%) para participantes nos grupos terapia antirretroviral potente, HIV virgem de tratamento, diabéticos, e controles foram 9,77 m/s (9,17-10,36), 9,00 m/s (8,37-9,63), 9,90 m/s (9,32-10,49) e 9,28 m/s (8,61-9,95), respectivamente, para os homens (p de tendência = 0,14) e 9,61 m/s (8,56-10,66), 8,45 m/s (7,51-9,39), 9,83 (9,21-10,44) e 7,79 m/s (6,99-8,58), respectivamente, para as mulheres (p valor de tendência < 0,001). Análises post-hoc revelaram uma diferença significativa entre os valores médios de VOP no grupo com HAART e controles em mulheres (p < 0,01). Ajustes para as demais covariáveis potenciais, incluindo pressão arterial sistólica e diabetes, não alteraram esses resultados. Os achados indicam que o impacto do tratamento com HAART na rigidez aórtica foi amplificado nas mulheres com hipertensão, dislipidemia e síndrome metabólica. CONCLUSÃO: Agentes antirretrovirais potentes utilizados no tratamento da infecção pelo HIV aumentam a rigidez da aorta, especialmente em mulheres com maior risco cardiovascular.

A relevância dos exercícios físicos para indivíduos de 30 a 50 anos de ambos os sexos portadores da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (HIV/AIDS) com Lipodistrofia causada pelo uso de anti-retrovirais

Introdução: Neste estudo será apresentado experimento sobre um programa de atividades físicas para diminuir os efeitos metabólicos da lipodistrofia, causada pela prescrição dos anti-retrovirais, medicamentos utilizados por portadores pelo vírus HIV\AIDIS. Objetivo: Investigar os benefícios dos exercícios físicos para indivíduos portadores do HIV\AIDS e combatendo doenças causadas pela lipodistrofia proveniente da terapia com anti-retrovirais. Metodologia: Foram 40 sujeitos divididos em grupo de exercício e grupo de controle. Os sujeitos participaram de palestra, exames e testes, tendo o grupo de exercício participado num programa de exército com duração de 24 semanas. As variáveis estudadas foram composição corporal, parâmetros bioquímicos e hemodinâmicos, e aptidão física e o questionário CEAT-VIH, versão em português do Brasil. Resultados: O programa de exercício apresentado foi positivo na composição corporal, parâmetros bioquímicos e hemodinâmicos e no questionário, CEAT-VIH, versão em português do Brasil. Na aptidão física o programa de exercício não obteve a resposta que esperávamos. Conclusão: O programa de exercício aplicado permitiu obter uma redução na massa corporal, IMC, glicose e colesterol, e melhoria ao nível da flexibilidade. Permitiu igualmente aumentar o cumprimento do seguimento da farmacologia prescrita pelos médicos; The Relevance of Physical Exercises for Individuals 30 to 50 years of Both Sexes Bearers of Acquired Immunodeficiency Syndrome (HIV \ AIDS) with Lipodystrophy Caused by the use of Anti-Retroviral. Summary: Introduction: In this study will be presented experiment on a physical activity program to decrease the metabolic effects of lipodystrophy, caused by the prescription of anti-retroviral drugs used by patients with HIV \ AIDIS. Objective: To investigate the benefits of exercise for people living with HIV subjects \ AIDS and combating diseases caused by lipodystrophy from therapy with antiretrovirals. Methods: 40 subjects were divided into exercise group and control group. The subjects participated in lecture, exams and tests, and the exercise group participated in an army program of 24 weeks duration. The variables studied were body composition, biochemical and hemodynamic parameters, and physical fitness and the CEAT-HIV questionnaire, version in Portuguese of Brazil. Results: The submitted exercise program was positive in body composition, biochemical and hemodynamic parameters and questionnaire, CEAT-HIV, version in Portuguese of Brazil. Physical fitness exercise program did not get the answer we expected. Conclusion: The applied exercise program yielded a reduction in body weight, body mass index, glucose and cholesterol, and improved level of flexibility. It has also increase compliance of following the prescribed pharmacology by doctors.

Utilização de murganhos no estudo de novos alvos da terapia oncológica anti-angiogénica

Tese de Doutoramento em Ciências Veterinárias na Especialidade de Ciências Biológicas e Biomédicas

Estudo do efeito anti-angiogénico de novos alvos terapêuticos no tratamento do carcinoma mamário

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Genética Molecular e Biomedicina

Diversidade genética e resistência natural ao Maraviroc em estirpes do vírus da imunodeficiência humana Tipo 1 (HIV-1) em circulação em utilizadores de drogas por via endovenosa na Grande Lisboa

RESUMO: O maraviroc (MVC) é o único anti-retroviral antagonista do co-receptor CCR5 licenciado e interage com as ansas transmembranares de CCR5, induzindo uma alteração da sua conformação e impedindo a interacção com gp120. O MVC é activo apenas contra estirpes R5 de HIV-1, sendo utilizado em terapia de recurso. Neste trabalho, foi estudada a diversidade genética da região C2V3C3 do gene env de estirpes de HIV-1 de oxicodependentes por via endovenosa da Grande Lisboa, pesquisando-se também a presença de polimorfismos genéticos naturais. Foram utilizadas 52 amostras de plasma e para 35 destas foi amplificado por RT-nested PCR um produto de 565 pb. A análise filogenética revelou a seguinte distribuição de genótipos: 23 B (incluindo, provavelmente, 2 CRF14_BG), 8 A, 3 G e 1 F1. Após tradução, e por comparação com a sequência consenso B, verificou-se uma elevada frequência de polimorfismos genéticos, sendo encontradas algumas “assinaturas de aminoácidos” relativas aos subtipos não-B. Realizou-se ainda uma pesquisa de locais de N-glicosilação e a previsão da utilização de co-receptores (abordagem genotípica), com recurso às regras 11/25 e da carga líquida da ansa V3 e aos programas PSSM e geno2pheno[coreceptor]. Observou-se uma conservação genérica do número de locais de N-glicosilação e foram identificadas 5 sequências com tropismo X4 ou duplo. Por fim, com base na literatura, realizou-se uma pesquisa de polimorfismos genéticos associados a resistência ao MVC presentes na ansa V3. Foi observado um número elevado destas mutações. A presença dos padrões 11S+26V e 20F+25D+26V, num total de 3 sequências, é relevante, visto estes estarem inequivocamente associados à resistência in vivo ao MVC. Apesar de não estar ainda definido um perfil de resistência para o MVC, a presença das mutações encontradas, em indivíduos sem contacto prévio com o fármaco, trará implicações relevantes na sua gestão clínica, considerando a introdução do MVC na terapia de recurso.---------- ABSTRACT: Maraviroc (MVC) is the only CCR5 inhibitor licensed today. This drug interacts with the transmembrane helices of CCR5 co-receptor, inducing a conformation change of its extracellular loops and preventing the interaction with gp120. MVC is only active against R5 strains of HIV-1 and is currently used in salvage therapy. The genetic diversity of the env C2V3C3 region of HIV-1 strains from injecting drug users in the Greater Lisbon was studied, along with the presence of natural genetic polymorphisms. 52 plasma samples were used and the amplification by RT-nested PCR of a 565 bp-product was possible in 35 of them. The phylogenetic analysis revealed 23 sequences classified as subtype B (probably including 2 CRF14_BG), 8 A, 3 G and 1 F1. After translation, the presence of natural genetic polymorphisms was studied by comparison to a subtype B consensus. A high frequency of genetic polymorphisms was observed and significant “amino acid signatures” were found in association with non-B subtypes. A full characterization of the N-glycosylation sites was also performed and a coreceptor prediction (genotypic approach) was accomplished using the 11/25 and the V3 net charge rules and the programs PSSM and geno2pheno[coreceptor]. The number of N-glycosylation sites was generically preserved. Five sequences were defined as X4 or dual-tropic. Based on published data, a search for genetic polymorphisms, present in V3loop, associated to MVC resistance was finally undertaken. Several of such mutations were observed, being particularly interesting the presence of the patterns 11S+26V and 20F+25D+26V, in a total of 3 sequences, since these patterns have unequivocally been associated with MVC resistance in vivo. Although a resistance profile for MVC is not yet defined, the presence of these mutations in MVC-naïve populations may have significant impact in their clinical management in the future, especially considering the introduction of this drug in salvage therapy.

Avanços no tratamento da hepatite pelo vírus B

Nos últimos anos, houve um grande progresso no tratamento da hepatite B crônica. Cinco drogas são hoje aprovadas para tratamento dessa virose: intérferon alfa, lamivudina, adefovir, entecavir e telbivudina. Os intérferons (convencionais ou peguilados) foram as primeiras drogas utilizadas no tratamento dessas infecções podendo levar a resposta sustentada (perda do DNA-VHB e do AgHbe) em até um terço dos casos tratados. Um grande número de análogos de nucleosídeos/nucleotídeos estão no momento, disponíveis para tratar a hepatite B; a eficácia da lamivudina, o primeiro análogo de nucleosídeo utilizado, é limitada pela elevada incidência de resistência. O adefovir tem eficácia comparável à lamivudina porém baixa freqüência de resistência. Entecavir e tenofovir também se mostram muito ativos em controlar a replicação do vírus da hepatite B, e estão associados com mínimo desenvolvimento de resistência, mesmo em tratamento prolongados. Outras drogas, tais como telbivudina, emtricitabina e clevudine, se tornarão em futuro próximo, novas armas no controle dessa virose. Co-infectados HIV/VHB representam um grupo de doentes de difícil manuseio e que hoje se beneficiam com combinações de drogas no esquema anti-retroviral potente que devem atuar em ambas as viroses. O desenvolvimento de antivirais mais potentes e novas associações de medicamentos, conjuntamente com a melhor compreensão dos mecanismos de resistência do vírus da hepatite B a terapia são importantes conquistas para melhorar a eficácia do tratamento e diminuir no futuro, a carga global de portadores do vírus da hepatite B.

Added Value of Deep Sequencing Relative to Population Sequencing in Heavily Pre-Treated HIV-1-Infected Subjects.

OBJECTIVE: To explore the potential of deep HIV-1 sequencing for adding clinically relevant information relative to viral population sequencing in heavily pre-treated HIV-1-infected subjects. METHODS: In a proof-of-concept study, deep sequencing was compared to population sequencing in HIV-1-infected individuals with previous triple-class virological failure who also developed virologic failure to deep salvage therapy including, at least, darunavir, tipranavir, etravirine or raltegravir. Viral susceptibility was inferred before salvage therapy initiation and at virological failure using deep and population sequencing genotypes interpreted with the HIVdb, Rega and ANRS algorithms. The threshold level for mutant detection with deep sequencing was 1%. RESULTS: 7 subjects with previous exposure to a median of 15 antiretrovirals during a median of 13 years were included. Deep salvage therapy included darunavir, tipranavir, etravirine or raltegravir in 4, 2, 2 and 5 subjects, respectively. Self-reported treatment adherence was adequate in 4 and partial in 2; one individual underwent treatment interruption during follow-up. Deep sequencing detected all mutations found by population sequencing and identified additional resistance mutations in all but one individual, predominantly after virological failure to deep salvage therapy. Additional genotypic information led to consistent decreases in predicted susceptibility to etravirine, efavirenz, nucleoside reverse transcriptase inhibitors and indinavir in 2, 1, 2 and 1 subject, respectively. Deep sequencing data did not consistently modify the susceptibility predictions achieved with population sequencing for darunavir, tipranavir or raltegravir. CONCLUSIONS: In this subset of heavily pre-treated individuals, deep sequencing improved the assessment of genotypic resistance to etravirine, but did not consistently provide additional information on darunavir, tipranavir or raltegravir susceptibility. These data may inform the design of future studies addressing the clinical value of minority drug-resistant variants in treatment-experienced subjects.

Relevant gender differences in epidemiological profile, exposure to first antiretroviral regimen and survival in the Spanish AIDS Research Network Cohort.

BACKGROUND The possible differences in the disease spectrum and prognosis of HIV infection in women and men is a major point of concern. Women are under-represented in randomized clinical trials and in some cohorts. Discordant results have often been obtained depending on the setting. METHODS We assessed gender differences in clinical and epidemiological features, antiretroviral treatment (ART) exposure and survival in two multicentre cohorts of HIV-positive subjects in Spain: CoRIS-MD and CoRIS. Competing risk regression models were used to assess gender effect on time to start ART and time to first ART change, and a Cox regression model to estimate gender effect on time to death. RESULTS Between January 1996 and December 2008, 1,953 women and 6,072 men naive to ART at study entry were included. The trend analysis over time showed the percentage of women in the younger (<20 years) and older (>50 years) strata increased significantly (P<0.001) from 0.5% and 1.8% in 1996 to 4.9% and 4.2% in 2008, respectively. By competing risk analysis women started ART earlier than men (adjusted subhazard ratio [ASHR] 1.21, 95% CI 1.11, 1.31) in CoRIS cohort, while in CoRIS-MD none of these differences were observed. In both cohorts women showed a shorter time to the first ART change (ASHR 1.10, 95% CI 1.01, 1.19). Pregnancy and patient's/physician's decisions as reasons for changing were more frequent in women than in men in CoRIS. In the Cox regression model, gender was not associated with differences in survival. CONCLUSIONS In two large cohorts in Spain, we observed relevant gender differences in epidemiological characteristics and antiretroviral exposure outcomes, while survival differences were not attributable to gender.

Efeito do anti-TNF-α em implantes endometriais no peritônio de ratas

OBJETIVO: Avaliar o efeito da terapia anti-TNF-α no tratamento de implantes endometriais no peritônio de ratas. MÉTODOS: Os implantes endometrióticos foram induzidos cirurgicamente em 120 ratas Wistar-Albino. Os animais foram aleatoriamente distribuídos em 4 grupos. O grupo C (n=36) recebeu uma injeção intraperitoneal de 0,2ml de solução salina. O grupo L (n=41) recebeu uma injeção subcutânea de 1mg/kg de leuprolide. O grupo I5 (n=20) recebeu uma injeção subcutânea de 5mg/kg de anticorpo monoclonal anti-fator de necrose tumoral (TNF) a (infliximab). O grupo I10 (n=20) recebeu uma injeção subcutânea de 10mg/kg de infliximab. As ratas foram sacrificadas após 21 dias para se avaliar o tamanho dos implantes e a expressão do TNF-α. RESULTADOS: O tratamento com leuprolide promoveu uma redução absoluta na área de superfície do implante comparado com o grupo C (+14mm vs. 0mm; p=0,013) e com o grupo I10 (+14mm vs. +5mm; p=0,018). Da mesma forma, uma redução percentual da area de superfície do implante foi observada comparando o grupo L com o grupo C (+33,3% vs. 0%; p=0,005) e com o grupo I10 (+33,3% vs. +18,3%; p=0,027). O tratamento com infliximab não foi capaz de diminuir a área de superfície do implante comparado com o grupo C. A expressão de TNF-α reduziu nos grupos L, I5 e I10 comparado com o grupo C (505,6µm² vs. 660,5µm² vs. 317,2µm² vs. 2519,3µm², respectivamente; p<0,001). CONCLUSÃO: A terapia anti-TNF-α reduziu a expressão de TNF-α nos implantes endometrióticos mas não reduziu a área de superfície da lesão.