Estudo do efeito anti-angiogénico de novos alvos terapêuticos no tratamento do carcinoma mamário

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Genética Molecular e Biomedicina

O ligando Delta-like 4 (Dll4), através da via de sinalização Notch, é um potente regulador da angiogénese, sendo expresso na componente arterial do sistema vascular. Nos adultos, a sua expressão encontra-se aumentada numa grande variedade de condições patológicas. Neste trabalho avaliou-se o desenvolvimento tumoral em ratinhos com perda parcial de função de Dll4 (Dll4+/-). A mutação Dll4+/- conduz a um aumento da densidade vascular, mas devido à fraca maturação dos vasos neoformados estes não são totalmente funcionais, têm fraca perfusão e elevada extravasação. A área primordial onde a terapia anti-Dll4 se revela promissora é na oncologia. Neste trabalho efectuaram-se ensaios com perda parcial de função de Dll4 e com proteína solúvel EphB4 usando como modelo ratinhos transgénicos que desenvolvem tumores mamários autonomamente e metástases pulmonares, por sobreexpressão transgénica do gene neu (erbB2/her2) sob o controlo do promotor do Mouse Mammary Tumor Virus (MMTV) – ratinhos MMTV-NeuNDL2-5. Os resultados indicaram que tanto a perda parcial de Dll4 como o bloqueio da via EfrinaB2/EphB4 conduzem a uma redução significativa do desenvolvimento tumoral e da metastização pulmonar, tendo o efeito mais pronunciado sido obtido mediante a administração da proteína solúvel EphB4.