Les récepteurs intracellulaires de l'angiotensine II : nouvelles cibles thérapeutiques pour le remodelage cardiaque

L'angiotensine-II (Ang-II), synthétisée à partir de sources extracardiaques et intracardiaques, régule l'homéostasie cardiaque en favorisant des effets mitogéniques et en promouvant la croissance cellulaire résultant d’une altération de l'expression génique. Dans cette étude, nous avons évalué la possibilité que les récepteurs de l'angiotensine-1 (AT1) ou les récepteurs de l'angiotensine-2 (AT2) situés sur l'enveloppe nucléaire régulent l’expression génique des cardiomyocytes. En analysant les noyaux cellulaires retenus des fractions de cœur de rat par immunobuvardage Western, nous avons détecté une co-purification préférentielle des protéines AT1 et AT2 avec un marqueur de la membrane nucléaire (Nup 62), par rapport aux marqueurs de la membrane plasmique (Calpactin I), de l’appareil de Golgi (GRP 78) ou du réticulum endoplasmique (GM130). La microscopie confocale a permis de démontrer la présence des AT1 et AT2 dans les membranes nucléaires. La microinjection de l’Ang-II-FITC sur des cardiomyocytes a provoqué une liaison de préférence aux sites nucléaires. Les enregistrements de transients calciques ont illustré que les AT1 nucléaires régulent le relâchement du Ca2+. L’incubation des ligands spécifiques d’AT1 et d’AT2 avec l’UTP [α32P] a résulté en une synthèse de novo d’ARN (par exemple, 16,9 ± 0,5 cpm/ng ADN contrôle vs 162,4 ± 29,7 cpm/ng ADN-Ang II, 219,4 ± 8,2 cpm/ng ADN L -162313 (AT1) et 126,5 ± 8,7 cpm/ng ADN CGP42112A (AT2), P <0,001). L’incubation des noyaux avec Ang-II augmente de façon significative l’expression de NFκB, une réponse qui est réprimée partiellement par la co-administration de valsartan ou de PD123177. Les expériences dose-réponse avec Ang-II administrée à l'ensemble des noyaux purifiés vs. aux cardiomyocytes seuls a montré une augmentation plus importante dans les niveaux d'ARNm de NFκB avec une affinité de ~ 3 fois plus grande (valeurs d’EC50 = 9 contre 28 pmol/L, respectivement), suggérant un rôle préférentiel nucléaire dans la signalisation. Par conséquent, nous avons conclu que les membranes cardiaques nucléaires possèdent des récepteurs d’Ang-II couplés à des voies de signalisation et à la transcription génique. La signalisation nucléaire pourrait jouer un rôle clé dans les changements de l'expression de gènes cardiaques, entraînant ainsi des implications mécanistiques et thérapeutiques diverses.

Scepticisme du cinéma, scepticisme de Gus Van Sant : étude de la tétralogie de Gus Van Sant à partir de la philosophie de Stanley Cavell

Ce mémoire vise à explorer le lien étroit unissant le scepticisme philosophique, le dispositif cinématographique et la tétralogie de Gus Van Sant : Gerry, Elephant, Last days et Paranoid Park. À partir de la philosophie de Stanley Cavell, il sera d’abord question de développer le scepticisme comme condition d’existence et non plus comme doctrine philosophique. Stanley Cavell fait bifurquer le problème sceptique de la cognition vers l’éthique et nous verrons comment Gus Van Sant, en proposant un cinéma du désoeuvrement et de la mélancolie où l’individu est en rupture avec le monde, rejoint cette dimension éthique du scepticisme par le cinéma. Ensuite, il s’agira de voir comment le dispositif cinématographique est l’expression même du scepticisme cavellien et comment il permet de tendre vers le perfectionnisme moral en imposant la reconnaissance de son existence à travers la décision morale. Enfin, nous verrons comment Gus Van Sant, en réinventant le plan-séquence et le ralenti, répond singulièrement au problème posé par le scepticisme en réintégrant l’individu dans le monde à force de manipulations formelles qui sont autant de réponses au désoeuvrement contemporain comme condition existentielle. Ces réponses trouvées par Gus Van Sant ne sont pas des solutions, mais une exploration des dimensions d’un problème qu’il renouvèle : le scepticisme.

Role of Nuclear Angiotensin-II Receptor Mediated Signalling in Cardiovascular Remodelling

Le remodelage cardiaque est le processus par lequel la structure ou la fonction cardiaque change en réponse à un déséquilibre pathophysiologique tel qu'une maladie cardiaque, un contexte d'arythmie prolongée ou une modification de l'équilibre hormonal. Le système rénine-angiotensine (SRA) est un système hormonal largement étudié et il est impliqué dans de nombreuses activités associées au remodelage cardiovasculaire. L’existence d'un système circulatoire couplé à un système de tissus locaux est une représentation classique, cependant de nouvelles données suggèrent un SRA indépendant et fonctionnellement actif à l'échelle cellulaire. La compréhension de l'activité intracellulaire du SRA pourrait mener à de nouvelles pistes thérapeutiques qui pourraient prévenir un remodelage cardiovasculaire défavorable. L'objectif de cette thèse était d'élucider le rôle du SRA intracellulaire dans les cellules cardiaques. Récemment, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), les protéines G et leurs effecteurs ont été détectés sur des membranes intracellulaires, y compris sur la membrane nucléaire, et les concepts de RCPG intracellulaires fonctionnels sont en voie d'être acceptés comme une réalité. Nous avons dès lors fait l'hypothèse que la signalisation du SRA délimitant le noyau était impliquée dans le contrôle de l'expression des gènes cardiaques. Nous avons démontré la présence de récepteurs d'angiotensine de type-1 (AT1R) et de type-2 (AT2R) nucléaires dans les cardiomyocytes ventriculaires adultes et dans une fraction nucléaire purifiée de tissu cardiaque. Des quantités d'Ang II ont été détectées dans du lysat de cardiomyocytes et des microinjections d'Ang-II-FITC ont donné lieu à des liaisons préférentielles aux sites nucléaires. L'analyse transcriptionnelle prouve que la synthèse d'ARN de novo dans des noyaux isolés stimulés à l'Ang-II, et l'expression des ARNm de NF-κB étaient beaucoup plus importants lorsque les noyaux étaient exposés à de l'Ang II par rapport aux cardiomyocytes intacts. La stimulation des AT1R nucléaires a engendré une mobilisation de Ca2+ via les récepteurs de l'inositol trisphosphate (IP3R), et le blocage des IP3R a diminué la réponse transcriptionnelle. Les méthodes disponibles actuellement pour l'étude de la signalisation intracrine sont limitées aux méthodes indirectes. L'un des objectifs de cette thèse était de synthétiser et caractériser des analogues d'Ang-II cellule-perméants afin d’étudier spécifiquement dans les cellules intactes l'activité intracellulaire du SRA. Nous avons synthétisé et caractérisé pharmacologiquement des analogues photosensibles Ang-II encapsulée en incorporant un groupement 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzyl (DMNB) photoclivable sur les sites actifs identifiés du peptide. Chacun des trois analogues d'Ang II encapsulée synthétisés et purifiés: [Tyr(DMNB)4]Ang-II, Ang-II-ODMNB et [Tyr(DMNB)4]Ang-II-ODMNB a montré une réduction par un facteur deux ou trois de l'affinité de liaison envers AT1R et AT2R dans les dosages par liaison compétitive et une activité réduite dans la contraction de l'aorte thoracique. La photostimulation de [Tyr(DMNB)4]Ang-II dans des cellules HEK a augmenté la phosphorylation d'ERK1/2 (via AT1R) et la production de cGMP (via AT2R) alors que dans les cardiomyocytes isolés elle générait une augmentation de Ca2+ nucléoplasmique et initiait la synthèse d'ARNr 18S et d'ARNm du NF-κB. Les fibroblastes sont les principaux générateurs de remodelage cardiaque structurel, et les fibroblastes auriculaires sont plus réactifs aux stimuli profibrotiques que les fibroblastes ventriculaires. Nous avons émis l'hypothèse que l’Ang-II intracellulaire et l'activation des AT1R et AT2R nucléaires associés contrôlaient les profils d'expression des gènes des fibroblastes via des systèmes de signalisation distincts et de ce fait jouaient un rôle majeur dans le développement de la fibrose cardiaque. Nous avons remarqué que les fibroblastes auriculaires expriment l’AT1R et l’AT2R nucléaire et l'Ang-II au niveau intracellulaire. L’expression d'AT1R nucléaire a été régulés positivement dans les cas d’insuffisance cardiaque (IC), tandis que l'AT2R nucléaire a été glycosylé post-traductionnellement. La machinerie protéique des protéines G, y compris Gαq/11, Gαi/3, et Gβ, a été observée dans des noyaux isolés de fibroblastes. AT1R et AT2R régulent l'initiation de la transcription du fibroblaste via les voies de transduction de signal d'IP3R et du NO. La photostimulation de [Tyr(DMNB)4]Ang-II dans une culture de fibroblastes auriculaire déclenche la libération de Ca2+ nucléoplasmique, la prolifération, et la synthèse et sécrétion de collagène qui ne sont pas inhibées par les bloqueurs d'AT1R et/ou AT2R extracellulaires.

El problema de conceptualización del terrorismo dentro de la disciplina de las Relaciones Internacionales: Un análisis desde la perspectiva histórico conceptual

Los hechos ocurridos durante el 11 de septiembre de 2001 se constituyeron como un momento fundamental en los intentos de conceptualización del terrorismo internacional dentro de la disciplina de las Relaciones Internacionales. A raíz del 9/11 tuvo lugar la resemantización del concepto de terrorismo internacional en función del terrorismo religioso y del fundamentalismo islámico. Lo anterior, marco una ruptura en el campo de experiencia y en el horizonte de expectativas del concepto mismo, pues este último adquirió un nuevo uso discursivo, y por ende, político. Por eso, ante la necesidad de emprender un análisis discursivo de los usos del concepto de terrorismo internacional, se evidencia cómo al estar inmersos en determinados juegos del lenguaje, el uso discursivo de este concepto termina por convertirse en una herramienta de acción política que promueve una forma de vida.

Morbilidad laboral en el sector agrícola en trabajadores afiliados a una administradora de riesgos laborales (ARL) de Colombia, durante el periodo 2011-2012.

Este estudio muestra la prevalencia por enfermedad laboral de un grupo de trabajadores afiliados a una ARL en Colombia. Compara la morbilidad laboral entre dos grupo de trabajadores expuestos y no expuestos al trabajo agrícola y al interior del grupo de trabajadores agrícolas agrupados en las actividades de corte de caña, cultivo de banano y flores. Se realizó un estudio descriptivo de tipo transversal durante el periodo 2011-2012, mediante la revisión de una base de datos de morbilidad laboral. Se realizó un análisis uni-variado y Bi-variado y se comparó la morbilidad con datos sociodemográficos, grupos de trabajadores agrícolas y no agrícolas, y actividad productiva del sector agrícola. Se revisaron 3129 diagnósticos de enfermedad profesional durante el periodo de estudio, 433 diagnósticos fueron trabajadores agrícolas y 2696 pertenecieron a otros grupos de trabajadores. Los desórdenes Osteomusculares fueron los diagnósticos más prevalentes en el grupo Agro 92% y No Agro 86% y en las actividades de corte de caña, cultivo de banano y flores. Entre el grupo Agrícola y no agrícola se encontraron diferencias significativas en los siguientes diagnósticos: Síndrome del túnel del carpo, Síndrome de manguito rotador, Otras sinovitis y tenosinovitis, Lumbago no Especificado, Hipoacusia Neurosensorial Bilateral y epicondilitis lateral; de igual manera se encontraron diferencias entre las actividades de corte de caña y cultivo de banano y flores en los diagnósticos de: Epicondilitis, Sinovitis, Síndrome del túnel del Carpo y Trastorno lumbar. El factor de riesgo más prevalente en el grupo agrícola fue el Ergonómico con el 92.8% de los casos

Tratamiento de Artritis reumatoide con antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa y su asociación con el desarrollo de melanoma cutáneo: revisión sistemática de la literatura y meta-análisis.

Introducción: El tratamiento con antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (anti TNF) ha impactado el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con artritis reumatoide (AR) positivamente, sin embargo, se interroga un incremento en el riesgo de desarrollar melanoma. Objetivo: Conocer la asociación entre el uso de anti TNF y el desarrollo de melanoma maligno en pacientes con AR. Metodología: Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, COCHRANE LIBRARY y LILACS para ensayos clínicos, estudios observacionales, revisiones y meta-análisis en pacientes adultos con diagnóstico de AR y manejo con anti TNF (Certolizumab pegol, Adalimumab, Etanercept, Infliximab y Golimumab). Resultados: 37 estudios clínicos cumplieron los criterios de inclusión para el meta-análisis, con una población de 16567 pacientes. El análisis de heterogeneidad no fue significativo (p=1), no se encontró diferencia en el riesgo entre los grupos comparados DR -0.00 (IC 95% -0.001; -0.001). Un análisis adicional de los estudios en los que se reportó al menos 1 caso de melanoma (4222 pacientes) tampoco mostró diferencia en el riesgo DR -0.00 (IC 95% -0.004 ; -0.003). Conclusión: En la evidencia disponible a la fecha no encontramos asociación significativa entre el tratamiento con anti TNF en pacientes con diagnóstico de AR y el desarrollo de melanoma cutáneo.

Estimat Bruce Springsteen. 'Querido Bruce Springsteen'.

Resumen del vídeo en catalán

The Julian C. Stanley Study of Exceptional Talent : una aproximaci??n personalizada para dar respuesta a las necesidades de los estudiantes con altas capacidades

Resumen basado en el de la publicaci??n

The Philosophy of Dissonant Children : Stanley Cavell's Wittgensteinian Philosophical Therapies as an Educational Conversation

Education is often understood as a process whereby children come to conform to the norms teachers believe should govern our practices. This picture problematically presumes that educators know in advance what it means for children to go on the way that is expected of them. In this essay Viktor Johansson suggests a revision of education, through the philosophy of Stanley Cavell, that can account for both the attunement in our practices and the possible dissonance that follows when the teacher and child do not go on together. There is an anxiety generated by the threat of disharmony in our educational undertakings that may drive teachers toward philosophy in educational contexts. Here Johansson offers a philosophical treatment of this intellectual anxiety that teachers may experience when they, upon meeting dissonant children, search for epistemic justifications of their practices—a treatment whereby dissonant children can support teachers in dissolving their intellectual frustrations.

Loyalty to the profession? A study of Australian financial planners

The purpose of this paper is to examine the demographic variables of age and gender in conjunction with three independent variables: Internal versus external locus of control personality dimension, individualist versus collectivist personality dimension, and perceived environmental uncertainty and to relate same to the professional commitment (PC) of financial planners in Australia. A questionnaire was used to survey a sample of 312 financial planners nationally, with a 36% response rate and statistically significant results. At the 90% confidence level (p=0.10) respondents over the age of 35 demonstrated no difference between their levels of professional commitment than did those under the age of 35, while at the same level of confidence, females demonstrated a statistically significant higher level of PC than did their male counterparts. Respondents with an external locus of control displayed lower levels of PC (p=0.10) that those with an internal locus of control. These findings contribute to our understanding of the professional commitment of financial planners, and are important from a public policy perspective in an era of increasing attention to, and likely increased regulation of, the financial planning industry.

Organisational commitment of financial planners in Australia

The purpose of this paper is to determine whether the demographic variables of age, gender and length of service can be shown to be related to the organisational commitment (OC) of financial planners in Australia. The financial planners were surveyed using an instrument derived from established questionnaires. It was mailed nationally to 312 financial planners. A response rate of 36% was achieved, equating to 113 useable responses. The analyses revealed statistically significant results at the 90% confidence level (p=0.10), that respondents over the age of 35 demonstrated a significantly higher level of OC than did those under the age of 35, and at the same level of confidence, females demonstrated a statistically significant higher level of OC than did their male counterparts.

Such findings contribute to our understanding of the organisational commitment of Financial Planners, and have implications for employers in terms of hiring and retention of employees. The analyses are also important from a public policy perspective in an era of increasing attention given to, and likely increased regulation of, the financial planning industry.