Farnesyltransferase Inhibitors Reduce Ras Activation and Ameliorate Acetaminophen-Induced Liver Injury in Mice

Hepatotoxicity due to overdose of the analgesic and antipyretic acetaminophen (A-PAIP) is a major cause of liver failure in adults. To better understand the contributions of different signaling pathways, the expression and role of Ras activation was evaluated after oral dosing of mice with APAP (400-500 mg/kg). Ras-guanosine triphosphate (GTP) is induced early and in an oxidative stress-dependent manner. The functional role of Ras activation was studied by a single intraperitoneal injection of the neutral sphingomyelinase and farnesyltransferase inhibitor (FTI) manumycin A (I mg/kg), which lowers induction of Ras-GTP and serum amounts of alanine aminotransferase (ALT). APAP dosing decreases hepatic glutathione amounts, which are not affected by manumycin A treatment. However, APAP-induced activation of c-Jun N-terminal kinase, which plays an important role, is reduced by manumycin A. Also, APAP-induced mitochondrial reactive oxygen species are reduced by manumycin A at a later time point during liver injury. Importantly, the induction of genes involved in the inflammatory response (including iNos, gp91phox, and Fasl) and serum amounts of proinflammatory cytokines interferon-gamma (IFN gamma) and tumor necrosis factor alpha, which increase greatly with APAP challenge, are suppressed with manumycin A. The FTI ctivity of manumycin A is most likely involved in reducing APAP-induced liver injury, because a specific neutral sphingomyelinase inhibitor, GW4869 (I mg/kg), did not show any hepatoprotective effect. Notably, a structurally distinct FTI, gliotoxin (I mg/kg), also inhibits Ras activation and reduces serum amounts of ALT and IFN-gamma after APAP dosing. Finally, histological analysis confirmed the hepatoprotective effect f manumycin A and gliotoxin during APAP-induced liver damage. Conclusion: This study identifies a key role for Ras activation and demonstrates the therapeutic efficacy of FTIs during APAP-induced liver injury.

Cooperation of Notch and Ras/MAPK signaling pathways in human breast carcinogenesis

Background: Recent studies have implicated aberrant Notch signaling in breast cancers. Yet, relatively little is known about the pattern of expression of various components of the Notch pathway, or its mechanism of action. To better understand the role of the Notch pathway in breast cancer, we have undertaken a detailed expression analysis of various Notch receptors, their ligands, and downstream targets at different stages of breast cancer progression. Results: We report here that there is a general increase in the expression levels of Notch 1, 2, 4, Jagged1, Jagged2, and Delta-like 4 proteins in breast cancers, with simultaneous upregulation of multiple Notch receptors and ligands in a given cancer tissue. While Notch3 and Delta-like1 were undetectable in normal tissues, moderate to high expression was detected in several cancers. We detected the presence of active, cleaved Notch1, along with downstream targets of the Notch pathway, Hes1/Hes5, in similar to 75% of breast cancers, clearly indicating that in a large proportion of breast cancers Notch signaling is aberrantly activated. Furthermore, we detected cleaved Notch1 and Hes1/5 in early precursors of breast cancers - hyperplasia and ductal carcinoma in situ suggesting that aberrant Notch activation may be an early event in breast cancer progression. Mechanistically, while constitutively active Notch1 alone failed to transform immortalized breast cells, it synergized with the Ras/MAPK pathway to mediate transformation. This cooperation is reflected in vivo, as a subset of cleaved Notch positive tumors additionally expressed phopsho-Erk1/2 in the nuclei. Such cases exhibited high node positivity, suggesting that Notch-Ras cooperation may lead to poor prognosis. Conclusions: High level expression of Notch receptors and ligands, and its increased activation in several breast cancers and early precursors, places Notch signaling as a key player in breast cancer pathogenesis. Its cooperation with the Ras/MAPK pathway in transformation offers combined inhibition of the two pathways as a new modality for breast cancer treatment.

Shift of peak in summer monsoon rainfall over Korea and its association with El Nino-Southern Oscillation

The annual cycle of rainfall over the Korean Peninsula is marked by two peaks: one during July and the other during August. Since the mid-1970s, the maximum rainfall over the Korean Peninsula has shifted from July to August. This shift in rainfall peak was caused by a significant increase of August rainfall after the mid-1970s. The basic reason for this shift has been traced to a change in teleconnection between El Nino-Southern Oscillation (ENSO) and August rainfall. The relationship between August rainfall over Korea and ENSO changed from 1954-1975 (PI) to 1976-2002 (PII). The variability of August rainfall was significantly associated with sea surface temperature (SST) variation over the eastern equatorial Pacific during PI, but this relationship is absent during the PII period. In El Nino years during PI, low-level westerly and southerly wind anomalies are dominant around the East China Sea, which relates to strong August rainfall. In La Nina years during PI, easterly and northerly wind anomalies are dominant. During the PII period, however, westerly and southerly wind anomalies around the East China Sea were responsible for the high August rainfall over the East Asian region, even though La Nina SST conditions were in effect over the eastern Pacific.

¿Feminismo indígena? : Un análisis crítico del discurso sobre los textos de la mujer en el movimiento zapatista 1994-2009

This work analyses texts on indigenous women´s participation in the Mexican Zapatista Army, Ejército Zapatista de Liberación Nacional. The EZLN came to public attention after ten years of clandestine organization in 1994 in Chiapas, a southern state of Mexico neighboring Guatemala. Along the invasion of various municipalities in Chiapas, the Zapatista Army published their own Revolutionary Laws, directed to the Mexican government that included a section on women´s own laws. The indigenous women´s participation in a guerrilla movement in the economically poorest area of Mexico raised many questions among Mexican feminists and some of them fiercely criticized the laws for not being liberating or feminist at all. The question is, did the indigenous women want the laws to be feminist? To answer the main research question How is the position of women constructed in the Zapatista discourse? I analyze texts by various actors in the discourse within the theoretical framework of critical discourse analysis and the feminist theories of intersectionality. The connecting point in this interdisciplinary framework is the question of power and hegemony. The actors in the discourse are the women commanders themselves, the men commanders, the Zapatista spokesperson, subcomandante Marcos and the Mexican feminists. The texts analyzed are the letters of the EZLN to the media and discourses in public reunions, first published in Mexican newspapers and international discussion lists on the Internet and after 2005, on the Zapatista´s own webpage. The results show that instead of discussing whether the Zapatista women´s participation is feminist or not, the action itself provoked such wide discussion of the diversity within the feminist movement that it is a contribution itself. The work also shows that the use of language can be one tool in the quite recent paradigm of intersectionality in feminist theories.

El Motezuma de Vivaldi

This article explores aesthetic and historical aspects of Antonio Vivaldi's (1678- 1741) Motezuma (1733), in three acts, to celebrate this opera revival after the score's discovery and its first premiere at De Doelen theatre, Rotterdam (2005). Particular attention is paid to cultural aspects, regarding the European interpretation of the Conquest of Mexico.

El teponaztli en la tradición musical mexica

Lecture about the teponaztli (a specific type of slit drum), traditionally used by the Aztec (or Mexica) people, and its associated repertoire. Special attention is paid to the usage of this instrument in the Cantares Mexicanos (a song compilation from the 16th century) accompaniment.

”Talo elää tavallaan ja vieras käypi ajallaan” – Eduskunnan hajottaminen ja Liinamaan virkamieshallitus 1975

Tutkimus tarkastelee tapahtumaketjua, joka johti Kalevi Sorsan enemmistöhallituksen eroon, eduskunnan hajottamiseen sekä Keijo Liinamaan virkamieshallituksen muodostamiseen kesäkuussa 1975. Lähtökohtana on tarkastella sitä, miksi eduskunta hajotettiin ja poliittisen hallituksen tilalle muodostettiin virkamieshallitus sekä, millainen oli sen kokoonpano ja mitä se sai toimikaudellaan aikaan. Sorsan enemmistöhallitus hajosi poliittisiin erimielisyyksiin ja sisäiseen toimintakyvyttömyyteen. Taustalla oli myös Suomen taloudellisen tilanteen jatkuva heikkeneminen ja presidentti Kekkosen tyytymättömyys hallituksen toimintaan. Hallituspuolueiden edustajat pyysivät presidentiltä eroa ja samalla eduskunnan hajottamista. Kekkonen myönsi eron ja määräsi ennenaikaiset eduskuntavaalit pidettäväksi syyskuussa 1975. Hajotuskäskyä ei lopulta tarvinnut antaa, koska eduskunta päätti itse äänestyksen jälkeen lopettaa valtiopäivät. Ainoaksi vaihtoehdoksi nähtiin virkamieshallitus, koska poliittiset puolueet eivät päässeet yksimielisyyteen uudesta hallituksesta. Keskustapuolue ja sosialidemokraatit kärsivät hallitusväsymyksestä ja kokoomuksen jatkuva hallituspaitsio rajoitti koalitioiden muodostamista. Virkamieshallitus synnytettiin rauhoittamaan tilannetta ja hoitamaan ”juoksevia asioita” siksi ajaksi, kunnes maassa pidettäisiin uudet vaalit ja sen jälkeen muodostettaisiin toimintakykyinen enemmistöhallitus. Kekkonen ja Liinamaa kokosivat yhdessä ministeristön, joka koostui sekä presidentin että pääministerin luottohenkilöistä ja henkilökohtaisista ystävistä. Suurimmalla osalla ministereistä oli julkinen puoluekanta. Näin ollen hallitusta voidaan kutsua myös puolipoliittiseksi ministeristöksi. Virkamieshallitus toimi viiden ja puolen kuukauden ajan. Hallitus suoriutui Ety-järjestelyistä kunnialla, valmisteli vuoden 1976 budjettiesityksen ja toi eduskuntaan lukuisia lakiesityksiä. Suurimpiin huolenaiheisiin – kasvavaan inflaatioon ja työttömyyteen – hallitus ei ehtinyt, tasapainottavaa budjettia lukuun ottamatta, kehittää kestäviä ratkaisuja. Hallitus jätti paikkansa marraskuun lopussa 1975, jolloin Kekkonen runnasi maahan poliittisen hätätilahallituksen. Virkamieshallitukset ovat poikkeustilanteita varten, jollaista ei tosi asiassa ollut vuonna 1975. Valtansa huipulla olleelle presidentti Kekkoselle virkamieshallitus oli poliittisen vallankäytön väline – eräänlainen maan tapa, joka kutsuttiin apuun poliittisten puolueiden yhteistyön jouduttua umpikujaan. Aikalaiset suhtautuivat ei-parlamentaarisen hallituksen käyttöön varsin neutraalisti – kritiikkiä esitti etenkin lehdistö. Tutkimukseen taustalla on laaja ja monipuolinen lähdeaineisto, jonka pohjalta olen lähdekriittisin menetelmin rakentanut tutkimuskohteestani mahdollisimman kattavan ja aukottoman kokonaisuuden. Tärkeimpinä alkuperäislähteinä ovat olleet suurimpien puolueiden runsas arkistomateriaali, Liinamaan hallituksen aineisto, valtioneuvoston istuntojen pöytäkirjat sekä Keijo Liinamaan yksityiskokoelma. Kuvaa aikakauden sisäpoliittisesta tilanteesta ovat selventäneet tutkimuskirjallisuus, lähdejulkaisut, sanomalehdet sekä eräät muistelmateokset. Ajankuvaa ovat omalta osaltaan syventäneet kolmen tapahtumia läheltä seuranneen poliittisen vaikuttajan haastattelut.

"Ei kansa elä vain leivästä" : Suomen Taideyhdistys ja kuvataiteen kannattajakunnan muotoutuminen Helsingissä 1846-1865.

Tutkielma käsittelee kuvataideyleisön muotoutumista Suomen Taideyhdistyksen piirissä 1800-luvun puolivälissä sosiaalihistoriallisesta näkökulmasta. Tärkein lähdemateriaali on Suomen Taideyhdistyksen arkisto, jonka avulla tarkastellaan laajemmin yhdistyksen ideaa, sen jäsenyyttä, maanlaajuista jäsenkartuntaa ja johtokunnan taiteen kannattajiin suuntaamaa missiota toiminnan alkuvuosikymmeninä. Yhdistyksen helsinkiläinen jäsenistö vuosina 1846−1865 on luokiteltu kymmeneen luokkaan jäsenluettelossa annettujen nimikkeiden perusteella. Lähdeaineiston ja sen pohjalta tehdyn luokittelun avulla analysoidaan pääkaupungin jäsenkuntaa ja sen suhdetta koko maan jäsenistöön. Jäsenkunnasta nostetaan esille myös joitakin kiinnostavia yksilöitä. Tutkielman pääasiallinen teoreettinen viitekehys on Sosiologi Everett Rogersin malli innovaatioiden diffuusiosta. Taiteen kannattaminen uutena ideana vertautuu tutkielmassa uuteen keksintöön ja sen leviämiseen. Tutkielmassa osoitetaan, että kuvataiteen saadessa 1800-luvun kuluessa uudenlaisia merkityksiä myös taiteen yleisö määrittyi uudelleen. Vuonna 1846 perustetulla Suomen Taideyhdistyksellä oli tässä ratkaiseva ja aktiivinen rooli. Taiteen kannattajakunnan ydin oli Helsingissä, jossa vaikutti yhdistyksen lähinnä korkeista virkamiehistä ja professoreista koostunut johtokunta. Taideyhdistyksen toiminnan vakiintuessa taiteen kannattamisen idea levisi ja sitä levitettiin yhä useammille paikkakunnille sekä laajempiin kansankerroksiin. Yhdistyksen jäsenkuntaan liittyi lähinnä säätyläistöä, mutta taidenäyttelytoiminta tavoitti myös alempia yhteiskuntaluokkia. Taideyhdistyksen helsinkiläisessä jäsenkunnassa virkamiehistön rooli oli suuri. Alkuvaiheessa liittyneet yhteiskunnalliselta statukseltaan korkeat henkilöt saivat hallitsijan vakuuttumaan toiminnan luotettavuudesta. Taiteen kannattajakunta muodostui kuitenkin kasvavassa määrin alemmasta virkamiehistöstä ja elinkeinojen harjoittajista. Merkittävä osuus oli myös Keisarillisen Aleksanterinyliopiston opettajilla ja siellä tutkinnon suorittaneilla. Tärkein taiteen pääkaupunkilaista kannattajakuntaa yhdistänyt sosiaalinen viitekehys olikin yliopisto. Sen antama koulutus, sivistys ja henkinen pääoma olivat taustalla suurimmalla osalla yhdistykseen Helsingissä liittyneistä. He kuuluivat pääsääntöisesti aktivoituvaan sivistyneistöön, joka syntyi sääty-yhteiskunnan vanhojen rakenteiden hämärtyessä ja yliopistotutkintojen saadessa yhä suurempaa yhteiskunnallista merkitystä.

On Minimization of Test Application Time for RAS

Conventional Random access scan (RAS) for testing has lower test application time, low power dissipation, and low test data volume compared to standard serial scan chain based design In this paper, we present two cluster based techniques, namely, Serial Input Random Access Scan and Variable Word Length Random Access Scan to reduce test application time even further by exploiting the parallelism among the clusters and performing write operations on multiple bits Experimental results on benchmarks circuits show on an average 2-3 times speed up in test write time and average 60% reduction in write test data volume

Test Application Time Minimization for RAS using Basis Optimization of Column Decoder

Random Access Scan, which addresses individual flip-flops in a design using a memory array like row and column decoder architecture, has recently attracted widespread attention, due to its potential for lower test application time, test data volume and test power dissipation when compared to traditional Serial Scan. This is because typically only a very limited number of random ``care'' bits in a test response need be modified to create the next test vector. Unlike traditional scan, most flip-flops need not be updated. Test application efficiency can be further improved by organizing the access by word instead of by bit. In this paper we present a new decoder structure that takes advantage of basis vectors and linear algebra to further significantly optimize test application in RAS by performing the write operations on multiple bits consecutively. Simulations performed on benchmark circuits show an average of 2-3 times speed up in test write time compared to conventional RAS.

Signatures of Indian ocean Dipole and El Nino-Southern Oscillation events in sea level variations in the Bay of Bengal

We investigate the impact of the Indian Ocean Dipole (IOD) and El Nino and the Southern Oscillation (ENSO) on sea level variations in the North Indian Ocean during 1957-2008. Using tide-gauge and altimeter data, we show that IOD and ENSO leave characteristic signatures in the sea level anomalies (SLAs) in the Bay of Bengal. During a positive IOD event, negative SLAs are observed during April-December, with the SLAs decreasing continuously to a peak during September-November. During El Nino, negative SLAs are observed twice (April-December and November-July), with a relaxation between the two peaks. SLA signatures during negative IOD and La Nina events are much weaker. We use a linear, continuously stratified model of the Indian Ocean to simulate their sea level patterns of IOD and ENSO events. We then separate solutions into parts that correspond to specific processes: coastal alongshore winds, remote forcing from the equator via reflected Rossby waves, and direct forcing by interior winds within the bay. During pure IOD events, the SLAs are forced both from the equator and by direct wind forcing. During ENSO events, they are primarily equatorially forced, with only a minor contribution from direct wind forcing. Using a lead/lag covariance analysis between the Nino-3.4 SST index and Indian Ocean wind stress, we derive a composite wind field for a typical El Nino event: the resulting solution has two negative SLA peaks. The IOD and ENSO signatures are not evident off the west coast of India.