Les mécanismes de régulation du métabolisme lipidique par les peptides QRFP (pyroglutamylated RF-amide peptides)

Plusieurs cibles thérapeutiques dans le développement de médicaments contre l’obésité visent une diminution de l’appétit et de la masse adipeuse et à augmenter la dépense énergétique. L’appétit et le métabolisme énergétique sont régulés par certains neuropeptides qui agissent au niveau du système nerveux central, notamment dans l’hypothalamus. Parmi ces neuropeptides, les peptides RF-amide ou QRFP (pyroglutamylated RF-amide peptides), ainsi nommés par la présence du motif conservé Arg-Phe-NH2 dans le domaine C-terminal, induisent une hyperphagie et une augmentation de la masse adipeuse lorsqu’administrés par voie centrale. Les formes bioactives de ces peptides comprennent principalement 43 (QRFP-43) et 26 (QRFP-26) acides aminés. Outre les peptides QRFP, leurs récepteurs, les GPR103 de la famille des récepteurs à 7 passages transmembranaires couplés aux protéines G, sont exprimés dans l’hypothalamus. Plus récemment, des études ont montré la sécrétion de ces neuropeptides, et la présence du GPR103, dans le tissu adipeux. Cependant, le rôle de la voie signalétique (QRFP/GPR103) dans la régulation du métabolisme lipidique au niveau périphérique est peu connu. Les travaux de cette thèse ont porté sur la caractérisation des effets adipogéniques périphériques des neuropeptides QRFP. En premier lieu, nos travaux ont montré que les adipocytes 3T3-L1 et les adipocytes murins isolés des dépôts adipeux blancs expriment le prépro-QRFP et uniquement le récepteur GPR103B, un des deux sous-types de récepteurs présents chez la souris. De plus, nous avons montré que l’expression du récepteur est régulée par une diète riche en lipides réduisant l’expression du prépro-QRFP, mais augmentant celle du GPR103B dans les dépôts lipidiques. Chez l’humain, les adipocytes de l’omentum expriment autant le GPR103 que le prépro-QRFP. Nous avons de plus étudié la fonctionnalité du GPR103B dans les adipocytes 3T3-L1 par l’utilisation d’ARN interférents. Nous avons observé que ce récepteur médie les effets adipogéniques des QRFPs en augmentant l’expression du récepteur nucléaire PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) et le facteur de transcription C/EBP-alpha (CCAAT-enhancer binding protein alpha) résultant en une accumulation des triglycérides. Nous avons aussi mis en évidence les effets anti-lipolytiques des QRFPs. En effet, les QRFP inhibent fortement la lipolyse induite avec l’isoprotérénol. L’étude des mécanismes moléculaires à l’origine des effets anti-lipolytiques du QRFP-43 a montré l’activation de la voie de signalisation PI3-K/PKB (phosphatidylinositol 3-kinase/protéine kinase B) en réponse à la stimulation du GPR103B. La réponse anti-lipolytique induite par le QRFP-43 est associée à une diminution de la phosphorylation de la périlipine A (PLIN1a) et de la lipase hormono-sensible (HSL). Nos études ont élucidé les mécanismes conduisant à l’inhibition de la phosphorylation de la PLIN1a en réponse à l’activation du GPR103B, impliquant l’inhibition de la migration de la cavéoline 1 et de la sous unité catalytique de la protéine kinase A (PKA) au niveau des gouttelettes lipidiques, ainsi que l’inhibition de l’activité des Src kinases et de la protéine kinase C (PKC). En conclusion, nos travaux ont montré que les QRFP-43 et -26 exercent un effet adipogénique et anti-lipolytique dans les adipocytes, mettant ainsi en évidence le rôle des neuropeptides QRFPs dans la régulation du métabolisme lipidique au niveau adipocytaire.

Carbon-carbon bond formation : from transition metal catalysis to base-promoted homolytic aromatic substitution

Cette thèse de doctorat porte sur la catalyse à partir de métaux de transition et sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base visant à former de nouvelles liaisons C–C, et à ainsi concevoir de nouvelles structures chimiques. Au cours des vingt dernières années, des nombreux efforts ont été réalisés afin de développer des méthodologies pour la fonctionnalisation de liens C–H, qui soient efficaces et sélectives, et ce à faible coût et en produisant le minimum de déchets. Le chapitre d'introduction donnera un aperçu de la fonctionnalisation directe de liens C–H sur des centres sp2 et sp3. Il sera également discuté dans cette partie de certains aspects de la chimie radicalaire reliés a ce sujet. Les travaux sur la fonctionnalisation d’imidazo[1,5-a]pyridines catalysée par des compleces de ruthénium seront présentés dans le chapitre 2. Malgré l'intérêt des imidazo[1,5-a]azines en chimie médicinale, ces composés n’ont reçu que peu d'attention dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C–H. L'étendue de la réaction et l'influence des effets stériques et électroniques seront détaillés. Les cyclopropanes représentent les 10ème cycles carbonés les plus rencontrés dans les petites molécules d’intérêt pharmacologique. Ce sont aussi des intermédiaires de synthèse de choix pour la création de complexité chimique. Malgré de grands progrès dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C(sp3)–H, l'étude des cyclopropanes comme substrats dans les transformations directes est relativement nouvelle. Le chapitre trois présentera l'arylation intramoléculaire directe de cyclopropanes. Cette réaction est réalisée en présence de palladium, en quantité catalytique, en combinaison avec des sels d’argent. Des études mécanistiques ont réfuté la formation d'un énolate de palladium et suggéreraient plutôt une étape de métallation - déprotonation concertée. En outre, les cycles de type benzoazepinone à sept chaînons ont été synthétisés par l'intermédiaire d'une séquence d'activation de cyclopropane/ouverture/cyclisation. Une arylation directe intermoléculaire des cyclopropanes a été réalisée en présence d'un auxiliaire de type picolinamide (Chapitre 4). Les deux derniers chapitres de ce mémoire de thèse décriront nos études sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base. Le mécanisme de la réaction de cyclisation intramoléculaire d'halogénures d'aryle, réalisée en présence de tert-butylate de potassium, a été élucidé et se produit via une voie radicalaire (Chapitre 5). La transformation, exempte de métaux de transition, ne nécessite que la présence d’une base et de pyridine comme solvant. Cette réaction radicalaire a été étendue à la cyclisation d'iodures d'alkyle non activés en présence d'un catalyseur à base de nickel et de bis(trimethylsilyl)amidure de sodium comme base (Chapitre 6). Des études de RMN DOSY ont démontré une association entre le catalyseur, la base et le matériel de départ.

Études de l’effet tunnel des spins quantiques macroscopiques

Dans cette thèse, nous présentons quelques analyses théoriques récentes ainsi que des observations expérimentales de l’effet tunnel quantique macroscopique et des tran- sitions de phase classique-quantique dans le taux d’échappement des systèmes de spins élevés. Nous considérons les systèmes de spin biaxial et ferromagnétiques. Grâce à l’approche de l’intégral de chemin utilisant les états cohérents de spin exprimés dans le système de coordonnées, nous calculons l’interférence des phases quantiques et leur distribution énergétique. Nous présentons une exposition claire de l’effet tunnel dans les systèmes antiferromagnétiques en présence d’un couplage d’échange dimère et d’une anisotropie le long de l’axe de magnétisation aisé. Nous obtenons l’énergie et la fonc- tion d’onde de l’état fondamentale ainsi que le premier état excité pour les systèmes de spins entiers et demi-entiers impairs. Nos résultats sont confirmés par un calcul utilisant la théorie des perturbations à grand ordre et avec la méthode de l’intégral de chemin qui est indépendant du système de coordonnées. Nous présentons aussi une explica- tion claire de la méthode du potentiel effectif, qui nous laisse faire une application d’un système de spin quantique vers un problème de mécanique quantique d’une particule. Nous utilisons cette méthode pour analyser nos modèles, mais avec la contrainte d’un champ magnétique externe ajouté. La méthode nous permet de considérer les transitions classiques-quantique dans le taux d’échappement dans ces systèmes. Nous obtenons le diagramme de phases ainsi que les températures critiques du passage entre les deux régimes. Nous étendons notre analyse à une chaine de spins d’Heisenberg antiferro- magnétique avec une anisotropie le long d’un axe pour N sites, prenant des conditions frontière périodiques. Pour N paire, nous montrons que l’état fondamental est non- dégénéré et donné par la superposition des deux états de Néel. Pour N impair, l’état de Néel contient un soliton, et, car la position du soliton est indéterminée, l’état fondamen- tal est N fois dégénéré. Dans la limite perturbative pour l’interaction d’Heisenberg, les fluctuations quantiques lèvent la dégénérescence et les N états se réorganisent dans une bande. Nous montrons qu’à l’ordre 2s, où s est la valeur de chaque spin dans la théorie des perturbations dégénérées, la bande est formée. L’état fondamental est dégénéré pour s entier, mais deux fois dégénéré pour s un demi-entier impair, comme prévu par le théorème de Kramer

Exploration génomique de la déficience intellectuelle

La déficience intellectuelle (DI) définit un groupe de conditions génétiquement hétérogènes caractérisées par l’apparition de troubles cognitifs précoces chez l’enfant. Elle affecte 1-3% de la population dans les pays industrialisés. La prévalence de la DI est beaucoup plus élevée ailleurs dans le monde, en raison de facteurs sociodémographiques comme le manque de ressources dans le système de santé, la pauvreté et la consanguinité. Des facteurs non-génétiques sont mis en cause dans l’étiologie de la DI ; on estime qu’environ 25% des cas de DI sont d’origine génétique. Traditionnellement, les bases moléculaires de la DI ont été investiguées par des analyses cytogénétiques, les approches de cartographie génétique et le séquençage de gènes candidats ; ces techniques de génétiques classiques sont encore mises à rude épreuve dans l’analyse de maladies complexes comme la DI. La DI liée à l’X a été particulièrement étudiée, avec plus d’une centaine de gènes identifiés uniquement sur le chromosome X. Des mutations hétérozygotes composites sont mises en évidence dans la DI autosomique, dans le contexte d’unions non-consanguines. L’occurrence de ce type de mutations est rare, chez des individus non-apparentés, de sorte que les mutations dominantes de novo sont plus courantes. Des mutations homozygotes sont attendues dans les populations consanguines ou marquées par un effet fondateur. En fait, les bases moléculaires de la DI autosomique ont été presqu’exclusivement étudiées dans le contexte de populations avec des forts taux de consanguinité. L’origine de la DI demeure encore inconnue dans environ 60 % des cas diagnostiqués. En l’absence de facteurs environnementaux associés à la DI chez ces individus, il est possible d’envisager que des facteurs génétiques non identifiés entrent en jeu dans ces cas de DI inexpliqués. Dans ce projet de recherche, nous voulions explorer l’origine génétique de la DI, dans vingt familles, où une transmission de la maladie selon un mode autosomique récessif est suspectée. Nous avons mis de l’avant les techniques de séquençage de nouvelle génération, afin de mettre en évidence les déterminants génétiques de la DI, à l’échelle du génome humain. En fait, nous avons priorisé la capture et le séquençage de l’exome; soient la totalité des régions codantes du génome humain et leurs sites d’épissage flanquants. Dans nos analyses, nous avons ciblé les variants qui ne sont pas rapportés trop fréquemment dans différentes bases de données d’individus contrôles, ces mutations rares cadrent mieux avec une condition comme la DI. Nous avons porté une attention particulière aux mutations autosomiques récessives (homozygotes et hétérozygotes composites) ; nous avons confirmé que ces mutations ségréguent avec une transmission récessive dans la famille à l’étude. Nous avons identifié des mutations dans des gènes pouvant être à l’origine de la DI, dans certaines des familles analysées ; nous avons validé biologiquement l'impact fonctionnel des mutations dans ces gènes candidats, afin de confirmer leur implication dans la pathophysiologie de la DI. Nous avons élucidé les bases moléculaires de la DI dans huit des familles analysées. Nous avons identifié le second cas de patients avec syndrome de cassure chromosomique de Varsovie, caractérisé par des dysfonctions de l’ARN hélicase DDX11. Nous avons montré qu’une perte de l’activité de TBC1D7, une des sous-unités régulatrice du complexe TSC1-TSC2, est à l’origine de la pathologie dans une famille avec DI et mégalencéphalie. Nous avons mis en évidence des mutations pathogéniques dans le gène ASNS, codant pour l’Asparagine synthétase, chez des patients présentant une microcéphalie congénitale et une forme progressive d’encéphalopathie. Nous avons montré que des dysfonctions dans la protéine mitochondriale MAGMAS sont mises en cause dans une condition caractérisée par un retard prononcé dans le développement associé à une forme sévère de dysplasie squelettique. Nous avons identifié une mutation tronquant dans SPTBN2, codant pour la protéine spinocerebellar ataxia 5, dans une famille avec DI et ataxie cérébelleuse. Nous avons également mis en évidence une mutation dans PIGN, un gène impliqué dans la voie de biosynthèse des ancres de glycosylphosphatidylinositol , pouvant être à l’origine de la maladie chez des individus avec épilepsie et hypotonie. Par ailleurs, nous avons identifié une mutation - perte de fonction dans CLPB, codant pour une protéine chaperonne mitochondriale, dans une famille avec encéphalopathie néonatale, hyperekplexie et acidurie 3-méthylglutaconique. Le potentiel diagnostic des techniques de séquençage de nouvelle génération est indéniable ; ces technologies vont révolutionner l’univers de la génétique moléculaire, en permettant d’explorer les bases génétiques des maladies complexes comme la DI.

Contribution pulmonaire à l’élimination systémique du propofol chez le patient sous anesthésie générale

Diverses études cliniques ont démontré l’existence d’un métabolisme extrahépatique du propofol. Le lieu exact de ce métabolisme n’est pas encore complètement élucidé chez l’homme. Des données chez l’animal suggèreraient que le poumon pourrait contribuer à la clairance totale du propofol. Le présent projet vise à investiguer la contribution pulmonaire à l’élimination systémique du propofol chez des patients sous anesthésie générale. Quatorze patients de type ASA I ou II, âgés entre 35 et 70 ans, pour lesquels une chirurgie cardiaque de routine était prévue, ont été inclus dans la présente étude. Le protocole a été préalablement approuvé par le comité d’éthique et les patients ont tous donné par écrit leur consentement éclairé. Le recrutement des patients a eu lieu à l’hôpital Royal Victoria. Le propofol a été administré en induction sous forme de bolus intraveineux, suivi d’une perfusion continue de 50 g/kg/min. Chez un même patient, des prélèvements sanguins pré- et post pulmonaires ont été pris simultanément de l’artère radiale et de l’artère pulmonaire, sous des conditions de ventilation contrôlée ou apnéiques, dans le but de mesurer les concentrations plasmatiques du propofol. Le gradient artério-veineux a été évalué à l’état d’équilibre afin de déterminer la contribution du poumon à l’élimination totale de propofol. Nous n’avons pas pu démontrer l’existence d’une extraction pulmonaire du propofol chez l’humain. Ceci pourrait être dû à plusieurs facteurs méthodologiques.

Variations sur l'affect : pensée de l'affect autour d'Ingeborg Bachmann.

Si la littérature est rarement considérée comme une science, comme vraie, comme créatrice d’un savoir, toujours un peu à l’écart, avec ses fictions, et ce malgré un médium, le langage, commun à la philosophie et dont la qualité discursive correspond au mode d’expression de la pensée, malgré sa place acquise parmi les disciplines académiques, c’est parce que nous refusons de voir quel rôle vital joue l’affect dans la naissance et l’élaboration de la pensée. Le rejet de l’affect par la science est lui-même le produit de plusieurs affects — peur, orgueil — à partir desquels nous créons le concept de « pensée » qui nous convient le mieux, qui nous rassure le plus : rationalité, linéarité, objectivité. En réalité, cette dernière est chaotique et subjective et c’est seulement à travers son expression dans le langage qu’elle s’ordonne et acquiert une apparence d’objectivité. Mais le langage est lui-même le produit d’affects : nulle vérité infaillible ne sous-tend l’élaboration de nos langues, de leurs règles grammaticales et des sens de leurs mots. Ainsi la littérature, malgré (ou à cause de) la fiction, les fables, les inventions, parce qu’elle est création langagière, parce qu’elle remet toujours en question le langage est, en réalité, plus lucide que la raison. De plus, toujours aux prises avec l’image, elle connaît, d’une certaine façon, l’affect. Elle tente de le représenter, afin de frapper et d’ébranler la conscience du lecteur. C’est à travers elle que j’ai voulu élaborer non pas un savoir rationnel, mais un savoir sur l’affect, un savoir affectif. Pensée critique et affect sont en effet deux composantes essentielles de la création littéraire, ce qui apparaît particulièrement dans l’œuvre d’Ingeborg Bachmann, qui compte à la fois une thèse en philosophie sur Heidegger, des recueils de poésie, de nouvelles, des essais et un cycle romanesque inachevé, Todesarten. Je me suis penchée plus précisément sur certaines de ses nouvelles ainsi que sur son seul roman achevé, Malina, afin d’y étudier la représentation de l’affect chez certains personnages féminins qui, pour éviter de trop souffrir, construisent autour d’elles un mur de mensonges. J’ai également porté une grande attention aux théories de Bachmann sur la littérature, qu’elle énonce dans ses Leçons de Francfort, ce qui m’a permis, en considérant en même temps ses œuvres de fiction de même que celles de quelques autres écrivains, d’expliquer (de façon non exhaustive) certains rôles de l’affect à la fois chez l’écrivain et chez le lecteur.

La glycine décarboxylase désensibilise les cellules initiatrices de tumeur à la metformine

Le cancer du pancréas est l’un des plus chimiorésistants, avec un taux de survie sur 5 ans inférieur à 5%. La chimiorésistance pourrait être due à la présence de cellules initiatrices de tumeur (TICs), une petite sous-population des cellules tumorales possédant la capacité de régénérer une nouvelle tumeur. Il a été démontré que la metformine cible les TICs par un mécanisme non élucidé. Il est connu que la metformine affecte le métabolisme du carbone. Il a également été démontré que le métabolisme du carbone, plus précisément la glycine décarboxylase (GLDC), est à la fois nécessaire et suffisant à l’acquisition de propriétés d’initiation tumorale. Nous proposons que la metformine cible les cellules initiatrices de tumeur en affectant le métabolisme du carbone. Nous avons utilisé des lignées cellulaires dérivées d’un modèle murin de cancer du pancréas pour comparer l’expression génique de lésions bénignes versus malignes. Les cellules malignes surexpriment Gldc. La metformine diminue l’expression de Gldc, et la surexpression de Gldc diminue la sensibilité à la metformine dans un essai de sphères tumorales. La metformine induit une augmentation du ratio NADP+/NADPH, et la surexpression de Gldc empêche cette augmentation. Nous proposons que la metformine diminue l’expression de Gldc, ce qui cause une diminution du flux du métabolisme du carbone, et donc une diminution de la production de NADPH par ce dernier. L’augmentation du ratio NADP+/NADPH inhibe la synthèse des acides gras et la régénération de la glutathione, ce qui pourrait expliquer la diminution de la formation de sphères tumorales sous traitement metformine.

Développements et applications de méthodes computationnelles pour l'étude de l'agrégation des protéines amyloïdes

Les protéines sont au coeur de la vie. Ce sont d'incroyables nanomachines moléculaires spécialisées et améliorées par des millions d'années d'évolution pour des fonctions bien définies dans la cellule. La structure des protéines, c'est-à-dire l'arrangement tridimensionnel de leurs atomes, est intimement liée à leurs fonctions. L'absence apparente de structure pour certaines protéines est aussi de plus en plus reconnue comme étant tout aussi cruciale. Les protéines amyloïdes en sont un exemple marquant : elles adoptent un ensemble de structures variées difficilement observables expérimentalement qui sont associées à des maladies neurodégénératives. Cette thèse, dans un premier temps, porte sur l'étude structurelle des protéines amyloïdes bêta-amyloïde (Alzheimer) et huntingtine (Huntington) lors de leur processus de repliement et d'auto-assemblage. Les résultats obtenus permettent de décrire avec une résolution atomique les interactions des ensembles structurels de ces deux protéines. Concernant la protéine bêta-amyloïde (AB), nos résultats identifient des différences structurelles significatives entre trois de ses formes physiologiques durant ses premières étapes d'auto-assemblage en environnement aqueux. Nous avons ensuite comparé ces résultats avec ceux obtenus au cours des dernières années par d'autres groupes de recherche avec des protocoles expérimentaux et de simulations variés. Des tendances claires émergent de notre comparaison quant à l'influence de la forme physiologique de AB sur son ensemble structurel durant ses premières étapes d'auto-assemblage. L'identification des propriétés structurelles différentes rationalise l'origine de leurs propriétés d'agrégation distinctes. Par ailleurs, l'identification des propriétés structurelles communes offrent des cibles potentielles pour des agents thérapeutiques empêchant la formation des oligomères responsables de la neurotoxicité. Concernant la protéine huntingtine, nous avons élucidé l'ensemble structurel de sa région fonctionnelle située à son N-terminal en environnement aqueux et membranaire. En accord avec les données expérimentales disponibles, nos résultats sur son repliement en environnement aqueux révèlent les interactions dominantes ainsi que l'influence sur celles-ci des régions adjacentes à la région fonctionnelle. Nous avons aussi caractérisé la stabilité et la croissance de structures nanotubulaires qui sont des candidats potentiels aux chemins d'auto-assemblage de la région amyloïde de huntingtine. Par ailleurs, nous avons également élaboré, avec un groupe d'expérimentateurs, un modèle détaillé illustrant les principales interactions responsables du rôle d'ancre membranaire de la région N-terminal, qui sert à contrôler la localisation de huntingtine dans la cellule. Dans un deuxième temps, cette thèse porte sur le raffinement d'un modèle gros-grain (sOPEP) et sur le développement d'un nouveau modèle tout-atome (aaOPEP) qui sont tous deux basés sur le champ de force gros-grain OPEP, couramment utilisé pour l'étude du repliement des protéines et de l'agrégation des protéines amyloïdes. L'optimisation de ces modèles a été effectuée dans le but d'améliorer les prédictions de novo de la structure de peptides par la méthode PEP-FOLD. Par ailleurs, les modèles OPEP, sOPEP et aaOPEP ont été inclus dans un nouveau code de dynamique moléculaire très flexible afin de grandement simplifier leurs développements futurs.

Studies in the effects of hydrogen sulphide on the penaeid prawns of Kayamkulam lake, Southwest coast of India

The work presented in this thesis is centered mainly around delineating the toxic effect of hydrogen sulphide on penaeid prawns and understand its influence on the ecology of estuary. The present investigation also involved characterization of the effects of hydrogen sulphide on the growth and behavioural responses of Penaeus indicus. The test animals employed during the present study namely indicus and Metapenaeus dobsoni are both ecologically and economically relevant. The thesis embodying the details of the investigation has been organized into three chapters comprising Acute toxicity, influence of hydrogen sulphide on the ecology of estuary and effect of hydrogen sulphide on growth and substratum selectivity of penaeid prawn. Each chapter has been partioned into various sections as Introduction, Material and Methods, Results and Discussion for a lucid presentation of the subject matter.

Sobre Blanca Varela (In Memoriam)

Es un tributo que María Auxiliadora Balladares brinda a la reconocida poeta Blanca Varela (Lima, 1926-2009), quien deja a su muerte un legado poco extenso pero harto significativo. Figuras que gravitaron en la construcción del quehacer poético de la autora peruana fueron Octavio Paz y Emilio Adolfo Westphalen, en lo ideológico, José María Arguedas. Se la incluye en la Generación poética del 50, aunque por estos años permaneció fuera de su país, para regresar definitivamente en 1962. Se dice que su poesía encuentra un equilibrio entre la intencionalidad reflexiva y la imagen, resaltando su carácter profundamente humano, la lúcida conciencia de sus limitaciones. Se propone como clave de lectura la convicción de que la epifanía solo puede surgir de las tinieblas.

Los objetos en varios cuentos de Humberto Salvador (Dossier: Cuatro narradores del 30, relecturas en su centenario)

El autor revisa La navaja y otros cuentos, de Humberto Salvador. Son narraciones cortas de temática urbana, que critican las desigualdades y la deshumanización de la sociedad modernizada. Objetos diversos (navajas, linternas, autos, etc.) funcionan, metafóricamente, en oposición a esa deshumanización y el aislamiento, generándose con la violencia al menos un vínculo entre los seres humanos. Las relaciones entre las clases sociales altas y los individuos marginales –cuyas posibilidades de resistencia individual o de venganza recaen siempre en el azar–, resultan sombrías. Relatos altamente connotativos, de finales abiertos y cargados de sorpresa, mantienen un tono lúdico y esperanzado pese a su carga de denuncia social. El autor presenta a Salvador no solo como un compañero del vanguardista Pablo Palacio, sino como un precursor en el uso de ciertas nociones de la nueva narrativa en el país.

Francisco Granizo: el poeta que invoca el momento primigenio (In memoriam)

Michelena Otero, Sofía Gabriela","ECUADOR","SIGLO XX","2011","Este artículo está dedicado a uno de los poetas más lúcidos y coherentes de la poesía ecuatoriana: Francisco Granizo Ribadeneira (Quito, 1925-2009). En una primera parte, se desarrollan algunos aspectos biográficos del poeta, esto permitirá que los lectores se acerquen de una manera mucho más humana y familiar a la vida de Granizo, conozcan al niño y al hombre que fue y, así, se intuyan ciertas características que están reflejadas en su poesía. Granizo nunca mencionó nada de su vida personal, nadie lo buscó para saber de él ni de su trabajo académico y diplomático, por esta razón es importante hacerlo aquí, para reivindicar su labor de poeta y de hombre de cultura. Luego se realiza un análisis de los tres ejes temáticos relevantes en la poesía de Granizo. En primer lugar, el amor, ese eterno desencuentro con el ser amado que representa y se fusiona al tiempo con la naturaleza, con Dios, con el momento primigenio y, al final, con la muerte. En segundo lugar, el misticismo, ese ímpetu religioso que gobierna la relación hombre-Dios y que obliga a que la voz poemática permanezca en una constante búsqueda de lo absoluto, es decir, del Origen. Y, en tercer lugar, la blasfemia, ese momento caótico, desesperante y contradictorio que surge como una consecuencia del fracaso amoroso y místico.

The comfort, energy and health implications of London’s urban heat island

The urban heat island (UHI) is a well-known effect of urbanisation and is particularly important in world megacities. Overheating in such cities is expected to be exacerbated in the future as a result of further urban growth and climate change. Demonstrating and quantifying the impact of individual design interventions on the UHI is currently difficult using available software tools. The tools developed in the LUCID (‘The Development of a Local Urban Climate Model and its Application to the Intelligent Design of Cities’) research project will enable the related impacts to be better understood, quantified and addressed. This article summarises the relevant literature and reports on the ongoing work of the project.

The potential for improving intra-organizational communication in the process of mergers and acquisitions via accounting systems

As the number of mergers and acquisitions (M&A) continues to increase on a global basis, more managers are called upon to develop their M&A transition skills. While, undoubtedly, organizations realise the importance of good communications for successful implementation of change programs throughout the entire M&A process, they often find it hard to make this communication both constant and lucid. The article argues that accounting systems display the potential for improving intra-organizational communication by infusing managers and 'non-accountants' with a common financial vocabulary for communication and 'reading' the state of the business.

Pierre Hadot (1922-2010)

Pierre Hadot, classical philosopher and historian of philosophy, is best known for his conception of ancient philosophy as a bios or way of life (manière de vivre). His work has been widely influential in classical studies and on thinkers, including Michel Foucault. According to Hadot, twentieth- and twenty-first-century academic philosophy has largely lost sight of its ancient origin in a set of spiritual practices that range from forms of dialogue, via species of meditative reflection, to theoretical contemplation. These philosophical practices, as well as the philosophical discourses the different ancient schools developed in conjunction with them, aimed primarily to form, rather than only to inform, the philosophical student. The goal of the ancient philosophies, Hadot argued, was to cultivate a specific, constant attitude toward existence, by way of the rational comprehension of the nature of humanity and its place in the cosmos. This cultivation required, specifically, that students learn to combat their passions and the illusory evaluative beliefs instilled by their passions, habits, and upbringing. To cultivate philosophical discourse or writing without connection to such a transformed ethical comportment was, for the ancients, to be as a rhetorician or a sophist, not a philosopher. However, according to Hadot, with the advent of the Christian era and the eventual outlawing, in 529 C.E., of the ancient philosophical schools, philosophy conceived of as a bios largely disappeared from the West. Its spiritual practices were integrated into, and adapted by, forms of Christian monasticism. The philosophers’ dialectical techniques and metaphysical views were integrated into, and subordinated, first to revealed theology and then, later, to the modern natural sciences. However, Hadot maintained that the conception of philosophy as a bios has never completely disappeared from the West, resurfacing in Montaigne, Rousseau, Goethe, Thoreau, Nietzsche, and Schopenhauer, and even in the works of Descartes, Spinoza, Kant, and Heidegger.

Hadot’s conception of ancient philosophy and his historical narrative of its disappearance in the West have provoked both praise and criticism. Hadot received a host of letters from students around the world telling him that his works had changed their lives, perhaps the most fitting tribute given the nature of Hadot’s meta-philosophical claims. Unlike many of his European contemporaries, Hadot’s work is characterized by lucid, restrained prose; clarity of argument; the near-complete absence of recondite jargon; and a gentle, if sometimes self-depreciating, humor. While Hadot was an admirer of Nietzsche and Heidegger, and committed to a kind of philosophical recasting of the history of Western ideas, Hadot’s work lacks any eschatological sense of the end of philosophy, humanism, or the West. Late in life, Hadot would report that this was because he was animated by the sense that philosophy, as conceived and practiced in the ancient schools, remains possible for men and women of his era: “from 1970 on, I have felt very strongly that it was Epicureanism and Stoicism which could nourish the spiritual life of men and women of our times, as well as my own” (PWL 280).