Die Expression und Regulation der CYP3A in menschlicher Haut

In Leber und Dünndarm bauen CYP3A-Enzyme eine Vielzahl von Fremdstoffen ab, die in den Körper gelangt sind. Zudem aber sind diese Enzyme auch in anderen Organen, wie der Haut exprimiert. Doch weder die genaue Zusammensetzung der CYP3A-Isozyme noch deren physiologische Rolle in der Haut sind bisher bekannt. Basierend auf begrenzten in vitro-Daten ist eine Rolle der CYP3A in der kutanen Vitamin D-Synthese denkbar. Auf der anderen Seite könnten die kutanen CYP3A auch lokal oder systemisch verabreichte Medikamente in der Haut verstoffwechseln und so zur Entstehung immunologischer und nicht-immunologischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen beitragen, von denen sich bis zu 45 % in der Haut manifestieren.rnDie Arbeitshypothese dieses Projekts war, dass die CYP3A die kutane Synthese von Vitamin D regulieren. In dieser Funktion wurden sie zur Vermeidung von Vitamin D-Mangel-Erkrankungen wie Rachitis oder Osteomalazie in Europäern negativ selektiert. rnDie Expression und Regulation der CYP3A wurde in Hautbiopsien, einer Zelllinie epidermalen Ursprungs und primären Hautzellen wie auch in transgenen Mäusen untersucht. Die metabolische Aktivität der CYP3A gegenüber den kutanen Vitamin D-Vorstufen wurde mit Hilfe rekombinant exprimierter Enzyme untersucht. CYP3A5-mRNA war die häufigste der CYP3A in humanen Hautproben und überstieg die von CYP3A4 um das Dreifache, die von CYP3A7 um das 130-Fache. Damit entsprach diese 1,3 %, 0,01 % bzw. 0,01 % der jeweiligen hepatischen Genexpression. Die Expression von CYP3A43 war zu vernachlässigen. CYP3A5 zeigte eine bimodale Expression sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene. So zeigten Träger der Wildtyp-Allels *1 eine 3,3-fach höhere mRNA- und 1,8-fach höhere Proteinmenge als homozygote Träger des Nullallels *3. CYP3A4/7- und CYP3A5-Protein wurde v. a. in den Keratinozyten der Epidermis und den Talgdrüsen, also den Bereichen der kutanen Vitamin D-Synthese lokalisiert. Die CYP3A5-Expression wurde ferner in der Haut transgener Mäusen gezeigt, die das Reportergen Luziferase unter Kontrolle des humanen CYP3A5-Promoters exprimieren. Verglichen mit der Leber war die kutane Expression des Vitamin D-Rezeptors (VDR) 100-fach höher, die der Xenosensoren CAR und PXR vergleichbar bzw. zu vernachlässigen. Dementsprechend erhöhte die Behandlung mit 1,25-Dihydroxyvitamin D, dem aktiven Vitamin D-Hormon, und dessen Vorstufen außer 7-Dehydrocholesterol, jedoch nicht der PXR-Ligand Rifampicin, die Expression der CYP3A. Wie in Zwei-Hybrid-Experimenten gezeigt, wurden die Effekte des 1,25-Dihydroxyvitamin D und dessen Vorstufen alleinig durch VDR vermittelt. Die Effektstärke hingegen war abhängig von Zellspender, Zellpassage und Zelltypus. Alle drei CYP3A-Isozyme metabolisieren Vitamin D zu einem oder mehreren unbekannten Metaboliten, jedoch nicht zu 25-Hydroxyvitamin D, dem direkten Vorläufer des aktiven Vitamin D. rnZusammengefasst legen die Daten nahe, dass die kutanen CYP3A, allen voran CYP3A5, die Vitamin D-Homöostase durch VDR-vermittelte Induktion des Abbaus von Vitamin D-Vorstufen regulieren. Dies zusammen mit Sequenzdaten liefert starke Indizien für Vitamin D als treibende Kraft der Selektion des CYP3A-Lokus in Europäern. Der Einfluss der CYP3A-Expression auf selektiv wirksame, klinisch relevante Knochenveränderungen wie Rachitis oder Osteomalazie müssen folgen.rn

IMEX finite volume methods for the shallow water equations

Die Flachwassergleichungen (SWE) sind ein hyperbolisches System von Bilanzgleichungen, die adäquate Approximationen an groß-skalige Strömungen der Ozeane, Flüsse und der Atmosphäre liefern. Dabei werden Masse und Impuls erhalten. Wir unterscheiden zwei charakteristische Geschwindigkeiten: die Advektionsgeschwindigkeit, d.h. die Geschwindigkeit des Massentransports, und die Geschwindigkeit von Schwerewellen, d.h. die Geschwindigkeit der Oberflächenwellen, die Energie und Impuls tragen. Die Froude-Zahl ist eine Kennzahl und ist durch das Verhältnis der Referenzadvektionsgeschwindigkeit zu der Referenzgeschwindigkeit der Schwerewellen gegeben. Für die oben genannten Anwendungen ist sie typischerweise sehr klein, z.B. 0.01. Zeit-explizite Finite-Volume-Verfahren werden am öftersten zur numerischen Berechnung hyperbolischer Bilanzgleichungen benutzt. Daher muss die CFL-Stabilitätsbedingung eingehalten werden und das Zeitinkrement ist ungefähr proportional zu der Froude-Zahl. Deswegen entsteht bei kleinen Froude-Zahlen, etwa kleiner als 0.2, ein hoher Rechenaufwand. Ferner sind die numerischen Lösungen dissipativ. Es ist allgemein bekannt, dass die Lösungen der SWE gegen die Lösungen der Seegleichungen/ Froude-Zahl Null SWE für Froude-Zahl gegen Null konvergieren, falls adäquate Bedingungen erfüllt sind. In diesem Grenzwertprozess ändern die Gleichungen ihren Typ von hyperbolisch zu hyperbolisch.-elliptisch. Ferner kann bei kleinen Froude-Zahlen die Konvergenzordnung sinken oder das numerische Verfahren zusammenbrechen. Insbesondere wurde bei zeit-expliziten Verfahren falsches asymptotisches Verhalten (bzgl. der Froude-Zahl) beobachtet, das diese Effekte verursachen könnte.Ozeanographische und atmosphärische Strömungen sind typischerweise kleine Störungen eines unterliegenden Equilibriumzustandes. Wir möchten, dass numerische Verfahren für Bilanzgleichungen gewisse Equilibriumzustände exakt erhalten, sonst können künstliche Strömungen vom Verfahren erzeugt werden. Daher ist die Quelltermapproximation essentiell. Numerische Verfahren die Equilibriumzustände erhalten heißen ausbalanciert.rnrnIn der vorliegenden Arbeit spalten wir die SWE in einen steifen, linearen und einen nicht-steifen Teil, um die starke Einschränkung der Zeitschritte durch die CFL-Bedingung zu umgehen. Der steife Teil wird implizit und der nicht-steife explizit approximiert. Dazu verwenden wir IMEX (implicit-explicit) Runge-Kutta und IMEX Mehrschritt-Zeitdiskretisierungen. Die Raumdiskretisierung erfolgt mittels der Finite-Volumen-Methode. Der steife Teil wird mit Hilfe von finiter Differenzen oder au eine acht mehrdimensional Art und Weise approximniert. Zur mehrdimensionalen Approximation verwenden wir approximative Evolutionsoperatoren, die alle unendlich viele Informationsausbreitungsrichtungen berücksichtigen. Die expliziten Terme werden mit gewöhnlichen numerischen Flüssen approximiert. Daher erhalten wir eine Stabilitätsbedingung analog zu einer rein advektiven Strömung, d.h. das Zeitinkrement vergrößert um den Faktor Kehrwert der Froude-Zahl. Die in dieser Arbeit hergeleiteten Verfahren sind asymptotisch erhaltend und ausbalanciert. Die asymptotischer Erhaltung stellt sicher, dass numerische Lösung das "korrekte" asymptotische Verhalten bezüglich kleiner Froude-Zahlen besitzt. Wir präsentieren Verfahren erster und zweiter Ordnung. Numerische Resultate bestätigen die Konvergenzordnung, so wie Stabilität, Ausbalanciertheit und die asymptotische Erhaltung. Insbesondere beobachten wir bei machen Verfahren, dass die Konvergenzordnung fast unabhängig von der Froude-Zahl ist.

Gesundheitsverhalten und Lebensstile

Ebenso wie in anderen Bereichen können sich Menschen auch in Bezug auf ihre Gesundheit unterschiedlich verhalten. Solches Gesundheitsverhalten kann sich positiv oder negativ auf die Gesundheit auswirken. Selbst Verhaltensweisen, die nicht direkt auf die Gesundheit eines Menschen ausgerichtet sind, können die Gesundheit beeinflussen: So kann sich Stress z. B. entscheidend auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität eines Menschen auswirken. Der Erwerb von Gesundheitskompetenz, d. h. von individuellen Fähigkeiten, die es ermöglichen, förderlich mit der eigenen Gesundheit und der Gesundheit Anderer umzugehen, kann zu einem persönlichen Gesundheitsgewinn und einer Verbesserung der Rahmenbedingungen für Gesundheit führen. In diesem Abschnitt definieren wir zuerst den Begriff des Gesundheitsverhaltens und betrachten drei Public Health-relevante Erklärungsmodelle für Gesundheitsverhalten. Wir beschäftigen uns mit einem häufig verwendeten Stressmodell, gehen den möglichen Ursachen von Stress nach, erfahren etwas über die durch Stress entstehenden volkswirtschaftlichen Kosten und über Methoden zum adäquaten Umgang mit Stress. Abschließend gehen wir näher auf das Konzept des gesundheitsrelevanten Lebensstils ein und beschäftigen uns mit den verschiedenen Formen von Gesundheitskompetenz. Schweizerische Lernziele: CPH 1, CPH 33–36, CPH 65

High-dose intravenous immunoglobulin pulse therapy in patients with progressive immunoglobulin A nephropathy: a long-term follow-up

In progressive immunoglobulin A nephropathy (IgAN), intravenous immunoglobulin (IVIg) treatment has been used to delay disease progression, but the long-term efficacy is largely unknown. We report the clinical outcomes after IVIg therapy in six male patients with progressive IgAN [median glomerular filtration rate (GFR) 31 ml/min per 1.73 m(2)] followed for a median observation period of 8 years. In this single-arm, non-randomized study, IVIg was given monthly at a dose of 2 g/kg body weight for 6 months. The course of renal function was assessed by linear regression analysis of GFR and proteinuria, and was compared to eight patients with IgAN (median GFR 29 ml/min per 1.73 m(2)) without IVIg as a contemporaneous control group. IgAN disease progression was delayed after IVIg therapy on average for 3 years. The mean loss of renal function decreased from -1.05 ml/min per month to -0.15 ml/min per month (P = 0.024) and proteinuria decreased from 2.4 g/l to 1.0 g/l (P = 0.015). The primary end-point (GFR < 10 ml/min or relapse) occurred 5.2 years (median; range 0.4-8.8) after the first IVIg pulse, and after 1.3 years (median; range 0.8-2.4) in the control group (P = 0.043). In Kaplan-Meier analysis, the median renal survival time with IVIg was prolonged by 3.5 years (IVIg 4.7 years versus control 1.2 years; P = 0.006). IVIg pulse therapy may be considered as a treatment option to reduce the loss of renal function and improve proteinuria in patients with progressive IgAN.

Computergestützte Lehre an Hochschulen (Blended Learning). Der Virtuelle Campus Erziehungswissenschaft der Universität Bern

Blended Learning-Angebote - Lehrveranstaltungen, die aus Präsenzanteilen und virtuellen Anteilen im Internet bestehen - halten zunehmend Einzug an Universitäten, Fachhochschulen und Pädagogischen Hochschulen. Diese neuen Lehrformen stehen im Spannungsfeld zwischen technischen Möglichkeiten, ökonomischen Erfordernissen und hochschuldidaktischen Anforderungen. Den Mittelpunkt des Buches bildet das computerunterstützte Lehrangebot des «Virtuellen Campus Erziehungswissenschaft» an der Universität Bern, das der Ausbildung zukünftiger Lehrpersonen an der Pädagogischen Hochschule Bern dient. Zum einen soll dieses in der Praxis bewährte Lehrangebot theoretisch analysiert werden. Zum anderen erfolgt ein Einblick in die Praxis des «Virtuellen Campus Erziehungswissenschaft», um anderen Bildungsinstitutionen Anregungen zur Einrichtung ähnlicher Angebote oder zur Modifizierung ihrer Blended-Learning-Kurse zu geben. Dabei werden die Bereiche (a) Planung und Entwicklung von Lehrangeboten, (b) Methoden der Vermittlung und Einsatz neuer Technologien, (c) Betreuung von Studierenden, (d) Assessment der Studierenden, (e) Qualitätssicherung der Lehre und der eigenen Lehrtätigkeit und (f) Selbstmanagement und Professionalität im Hochschulkontext abgedeckt. Schliesslich wird auch nach der hochschuldidaktischen Vernunft solcher Angebote gefragt.

Ein Wort über die israelitischen Glaubensgenossen zur allgemeinen Beherzigung

von J. D. Goldschmidt

Die jüdischen Speisegesetze

von Theologus [d. i. Emanuel Schreiber]

Eine moderne Abendgesellschaft

von Gerhard von Amyntor [d.i. Dagobert von Gerhardt]

Kritische Proteste eines germanischen Christen gegen die neueste Bleichröder- und Judenhetze

von Kaberlin [d.i. Karl Küchenmeister]

Die deutschen Juden in Gegenwart und Zukunft

von Germanicus [d.i. Emil Richter]

Jüdische Kriegstrophäen

von Judäus [d. i. Herz Ehrmann]

Talmudische "Weisheit" : 400 höchst interessante märchenhafte Aussprüche der Rabbinen ; direkt aus der Quelle geschöpft und dem christlichen Volke vorgetragen

von Justus [d.i. August Briemann]

Judenspiegel : oder 100 neuenthüllte, heutzutage noch geltende, den Verkehr der Juden mit den Christen betreffende Gesetze der Juden ; mit einer die Entstehung und Weiterentwicklung der jüdischen Gesetze darstellenden höchst interessanten Einleitung

von Justus [d.i. August Briemann]

Die Kabbala

von Papus [d.i. Gérard Encausse]. Autoris. Übers. von Julius Nestler