An update of the mechanisms of resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors in breast cancer: gefitinib (Iressatrade mark)-induced changes in the expression and nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-ligands (Review)

Intrinsic resistance to the epidermal growth factor receptor (EGFR; HER1) tyrosine kinase inhibitor (TKI) gefitinib, and more generally to EGFR TKIs, is a common phenomenon in breast cancer. The availability of molecular criteria for predicting sensitivity to EGFR-TKIs is, therefore, the most relevant issue for their correct use and for planning future research. Though it appears that in non-small-cell lung cancer (NSCLC) response to gefitinib is directly related to the occurrence of specific mutations in the EGFR TK domain, breast cancer patients cannot be selected for treatment with gefitinib on the same basis as such EGFR mutations have been reported neither in primary breast carcinomas nor in several breast cancer cell lines. Alternatively, there is a general agreement on the hypothesis that the occurrence of molecular alterations that activate transduction pathways downstream of EGFR (i.e., MEK1/MEK2 - ERK1/2 MAPK and PI-3'K - AKT growth/survival signaling cascades) significantly affect the response to EGFR TKIs in breast carcinomas. However, there are no studies so far addressing a role of EGF-related ligands as intrinsic breast cancer cell modulators of EGFR TKI efficacy. We recently monitored gene expression profiles and sub-cellular localization of HER-1/-2/-3/-4 related ligands (i.e., EGF, amphiregulin, transforming growth factor-α, ß-cellulin, epiregulin and neuregulins) prior to and after gefitinib treatment in a panel of human breast cancer cell lines. First, gefitinibinduced changes in the endogenous levels of EGF-related ligands correlated with the natural degree of breast cancer cell sensitivity to gefitinib. While breast cancer cells intrinsically resistant to gefitinib (IC50 ≥15 μM) markedly up-regulated (up to 600 times) the expression of genes codifying for HERspecific ligands, a significant down-regulation (up to 106 times) of HER ligand gene transcription was found in breast cancer cells intrinsically sensitive to gefitinib (IC50 ≤1 μM). Second, loss of HER1 function differentially regulated the nuclear trafficking of HER-related ligands. While gefitinib treatment induced an active import and nuclear accumulation of the HER ligand NRG in intrinsically gefitinib-resistant breast cancer cells, an active export and nuclear loss of NRG was observed in intrinsically gefitinib-sensitive breast cancer cells. In summary, through in vitro and pharmacodynamic studies we have learned that, besides mutations in the HER1 gene, oncogenic changes downstream of HER1 are the key players regulating gefitinib efficacy in breast cancer cells. It now appears that pharmacological inhibition of HER1 function also leads to striking changes in both the gene expression and the nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-specific ligands, and that this response correlates with the intrinsic degree of breast cancer sensitivity to the EGFR TKI gefitinib. The relevance of this previously unrecognized intracrine feedback to gefitinib warrants further studies as cancer cells could bypass the antiproliferative effects of HER1-targeted therapeutics without a need for the overexpression and/or activation of other HER family members and/or the activation of HER-driven downstream signaling cascades

Question Mark Perception - example test questions

This set of questions on astronomy can be used to show the main question types available. You will need to log in using your University username and password

INFO1010 Mark Scheme for group presentations

Detailed mark scheme for group presentations, can be used to highlight the various aspects of the content and processes associated with a presentation which need to be addressed

Use of video mark schemes to facilitate student generated feedback and reflection

Presentation

Transmisiones deportivas como género mediático y periodístico: Análisis pragmático de las transmisiones colombianas de la Copa Mundial – Sudáfrica 2010

En este trabajo académico se presentan los resultados de un estudio cualitativo-pragmático de una muestra de las transmisiones la Copa del Mundo de fútbol de 2010 realizadas por la televisión abierta colombiana. Se argumenta que las transmisiones deportivas (dentro de las cuales las transmisiones de fútbol son las más extendidas) deben ser entendidas como un género mediático y periodístico específico y, por tanto, deben ser analizadas desde criterios diferentes a otros productos tradicionales de la comunicación masiva.

Sustaining Success mark scheme

This explains the mark scheme for the portfolio

Technical report specification, 2015 allocations, mark scheme, links

Specification for technical report, allocations (2015) mark scheme. Also contains a links to supporting materials including Harvard referencing. A template for a technical report is found at http://www.edshare.soton.ac.uk/14581

Technical report mark scheme

Mark scheme for technical report. 2015 COMP1205 assignment is at http://www.edshare.soton.ac.uk/14582

Convergencia de vías de señalización en un modelo de apoptosis

La sepsis es un evento inflamatorio generalizado del organismo inducido por un daño causado generalmente por un agente infeccioso. El patógeno más frecuentemente asociado con esta entidad es el Staphylococcus aureus, responsable de la inducción de apoptosis en células endoteliales debida a la producción de ceramida. Se ha descrito el efecto protector de la proteína C activada (PCA) en sepsis y su relación con la disminución de la apoptosis de las células endoteliales. En este trabajo se analizó la activación de las quinasas AKT, ASK1, SAPK/JNK y p38 en un modelo de apoptosis endotelial usando las técnicas de Western Blotting y ELISA. Las células endoteliales (EA.hy926), se trataron con C2-ceramida (130μM) en presencia de inhibidores químicos de cada una de estas quinasas y PCA. La supervivencia de las células en presencia de inhibidores químicos y PCA fue evaluada por medio de ensayos de activación de las caspasas 3, 7 y 9, que verificaban la muerte celular por apoptosis. Los resultados evidencian que la ceramida reduce la activación de AKT y aumenta la activación de las quinasas ASK, SAPK/JNK y p38, en tanto que PCA ejerce el efecto contrario. Adicionalmente se encontró que la tiorredoxina incrementa la activación/fosforilación de AKT, mientras que la quinasa p38 induce la defosforilación de AKT.

Diabetes relacionada a la fibrosis quística (DRFQ)

Importancia: el paciente con fibrosis quística después de las complicaciones gastrointestinales y pulmonares debe enfrentar otras comorbilidades como la diabetes relacionada a su condición . Dado el aumento en la esperanza de vida y el hecho de que virtualmente todas los pacientes con esta enfermedad pueden desarrollar alteración en el metabolismo de los carbohidratos, se requiere una sensibilización frente al tema que posibilite una detección temprana de esta entidad y un tratamiento óptimo que evite las complicaciones microvasculares e impacte entre otros el crecimiento pondo-estatural en pacientes en desarrollo y la función pulmonar. Objetivo : realizar una revisión actualizada de la literatura sobre la diabetes relacionada a la fibrosis quística, destacando las indicaciones de tamización y tratamiento. Conclusión : la FQ dentro de su abordaje requiere la detección temprana de la alteración del metabolismo de los carbohidratos con una prueba de tolerancia a la glucosa , el daño del islote pancreático , la disfunción inmune, la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo entre otros elementos fisiopatológicos conllevan a un estado de depleción de insulina que producirán un efecto negativo microvascular así como a una reducción marcada de la función pulmonar, mayores tasa de infección e incremento de la mortalidad. La piedra angular del tratamiento en pacientes con o sin hiperglicemia es la insulina que mejora tanto el estado nutricional como la función pulmonar ; nuevos antidiabéticos orales con efecto incretinas y fármacos modificadores de la enfermedad se vislumbran como alternativas al corto plazo

Papel y empoderamiento institucional de la mujer en la organización del partido conservador colombiano 2000-2011

En el periodo que va desde el 2000 al 2011, el Partido Conservador Colombiano y el panorama político del país tuvo múltiples cambios desde el punto de vista organizacional, la gran mayoría de los presidentes de los Directorios Nacionales del Partido que asumieron durante este periodo, implementaron estrategias de reforma que específicamente en el caso de las mujeres, se refieren a la creación de la Organización Nacional de Mujeres, la inclusión de cuotas, la inclusión del voto privilegiado para las mujeres, la creación de la Secretaria de la Mujer, la creación de la figura de la Consulta Popular, entre otras, que se muestran hoy como grandes fortalezas en la organización. A pesar de esto, no se puede desconocer el conjunto de resistencias explícitas fundamentadas en el comportamiento tradicional de un partido que llevan a la constitución de instituciones no formales por costumbre y conveniencia y que han trascendido aún el día de hoy. Éstas se manifiestan durante el periodo de estudio con la inclusión del voto preferente, el clientelismo, la negativa a la consulta, el machismo, las divisiones internas por personalismos políticos y el machismo, las cuales en muchos casos han sido parte de la estructura tradicional del Partido Conservador y que aún persisten. Dichas estrategias serán definidas en este trabajo como contrareforma. En el marco de estas pujas entre reforma y contrareforma las mujeres del Partido se consolidaron y se empoderaron dentro de la organización, ellas se han beneficiado de las dos vertientes. Así como se fortalecieron con la reforma, con la contrareforma, muchas de las mujeres ingresaron al Partido para lograr sus grandes caudales electorales e incluso convertirse hoy en día en caciques. En este sentido, este trabajo va a permitir identificar cómo se ha apropiado el Partido Conservador Colombiano del tema de la mujer al interior de su organización interna, teniendo en cuenta los procesos de reforma y contrareforma desde el año 2000 hasta el año 2011.

Cuando creces, yo crezco contigo”: La configuración de áreas de protección ambiental y de subjetividades en el Humedal de Córdoba y la vereda El Verjón Bajo

La configuración de lugares como áreas de protección ambiental puede ser vista como un proceso técnico y objetivo, en el que se crean políticas públicas que definen prácticas adecuadas e inadecuadas en el lugar. Pero esta configuración es un proceso histórico y negociado. Este se construye en contante diálogo entre diferentes actores que se preocupan por definir qué es la naturaleza y el cuidado ambiental, y las percepciones que individuos que habitan en o cerca a estos lugares construyen en su diario vivir. Es así como la configuración socioambiental de lugares como áreas de protección ocurre por transformaciones en la forma de percibir un lugar, la relaciones con este y sobre todo, prácticas y relaciones que se traducen en formas de negociar nociones de naturaleza y cuidado ambiental. Esta negociación tiene grandes implicaciones en los individuos, particularmente en su subjetividad. Es decir, en hechos como la forma de nombrarlo, caminarlo, observar las especies, iniciar proyectos de agricultura orgánica, cambiar prácticas productivas, el cerramiento de zonas para proteger las fuentes de agua o zonas de vegetación. También sobre su subjetividad, la manera como se sienten frente al lugar, como juzgan sus acciones y las de otros y cómo construyen objetivos personales con respecto a la idea de cuidado ambiental.

Mark.

Va acompañado de un manual del profesor (ISBN 84-86587-84-0)

Investigación social : manual del profesor para acompañar a Mark.

Complementa a la novela Mark con ISBN 84-86587-68-9

Making their mark : 1870 to 1940.

Forma parte de una serie que estudia la historia del hombre negro y de sus logros en la historia mundial. Estudia el nuevo comienzo de la población afroamericana tras la concesión de la libertad pero no de los mismos derechos que a los demás ciudadanos; el colonialismo europeo en África; la Primera Guerra Mundial; el Movimiento Panafricano en las primeras décadas del siglo XX; el Congresos universal de las razas de 1911; así como el llamado renacimiento artístico con la aparición de los escritores negros caribeños y afrocubanos, de las tradiciones musicales negras y el reconocimiento de artistas, actores y deportistas de esta raza.