Qualidade de vida na demência : estudo sobre a perceção de Qualidade de Vida em pessoas com demência, seus familiares e cuidadores profissionais em contexto de Internamento

RESUMO: Introdução: Ao fenómeno do envelhecimento está associado uma maior incidência de doenças crónicas e incapacitantes. Atualmente é consensual, a preocupação com a Qualidade de Vida (QdV) nesta faixa etária, acrescendo importância quando falamos em QdV em demência, dada a complexidade dos sintomas, morbilidades e co-morbilidades que se verificam nesta síndrome. Objetivo: O presente estudo tem como objetivo principal avaliar a perceção da QdV em pessoas com demência, seus familiares e cuidadores profissionais, de forma a identificar dimensões que mereçam uma maior atenção na definição de programas de intervenção em situação de institucionalização. Metodologia: Este estudo é de caráter descritivo transversal com componente qualitativa e quantitativa. A população compreende as pessoas com demência do Centro Psicogeriátrico Nª Sª de Fátima (CPNSF). A amostra foi constituída pelas residentes do CPNSF com diagnóstico de demência e classificação total de Mini Mental State Examination (MMSE) ≥ 10. As variáveis em análise foram: QdV, avaliada pela escala QOL-AD versão portuguesa, perfil sociodemográfico das pessoas com demência, familiares e cuidadores profissionais, por inquérito por questionário; Grau de defeito cognitivo, dependência funcional e sintomatologia depressiva das pessoas com demência, verificado por MMSE, índice de Barthel e Escala de Depressão Geriátrica (GDS-15). Foi ainda acedido ao entendimento pessoal sobre o construto de QdV, através de entrevista semiestruturada dirigida a todos os participantes. Resultados: Com base nos resultados obtidos foi possível determinar que as pessoas com demência, associam QdV a fatores como saúde física, humor/disposição, condições de vida, cognição, família, satisfação com a vida, dinheiro. Foram observadas relações negativas com sintomatologia depressiva e funcionalidade para as atividades instrumentais de vida diária. Os familiares associam positivamente QdV a bem-estar geral relacionado com as dimensões física, psicológica e relações sociais, e negativamente com o estado cognitivo e sintomatologia neuropsiquiátrica. Os cuidadores profissionais associam QdV das pessoas com demência a questões relacionadas com condições e satisfação com a vida, bem-estar físico, suporte emocional relações sociais e funcionalidade para as atividades instrumentais básicas de vida diária. Não foi possível correlacionar a QOL-AD com a dimensão funcionalidade por não existir nesta escala um item que inclua este conceito. Conclusão: Este estudo confirma que pessoas com demência, têm capacidade para aceder e avaliar aspetos da sua própria QdV, sendo que tendem a pontuar com valores mais elevados a sua QdV quando comparados com familiares e cuidadores profissionais.--------------- ABSTRACT:Background:: Aging is associated with higher incidence of chronic and debilitating illnesses. The study of quality of life in aging population has been an increasingly discussed topic. Quality of life in dementia is a particular challenging field given the complexity of symptoms, morbilities and co-morbilities that occur in this syndrome. Objective: This study aims to evaluate the perception of quality of life in elderly people with dementia and their families, in order to identify dimensions that should be prioritized in intervention programs aimed at increasing quality of life in persons with dementia living in institutions. Methodology: This study used a is cross-sectional descriptive mixed methods approach. The population comprises people with dementia in Psychogeriatric Center Nossa Senhora de Fátima (CPNSF). The sample consisted of the residents of CPNSF diagnosed with dementia and total score of Mini Mental State Examination (MMSE) ≥ 10. The variables analyzed were: quality of life, assessed by QOL-AD scale Portuguese version, socio-demographic profile of people with dementia, family members and professional caregivers, by questionnaire survey; Degree of cognitive impairment, functional dependence and depressive symptoms of people with dementia, using respectively MMSE, Barthel index and Geriatric Depression Scale (GDS-15). The personal understanding of the QoL construct was also assessed, through semi-structured interviews to all participants Results: The results supported that people with dementia, related quality of life to factors such as physical health, mood / disposition, living conditions, cognition, family, life satisfaction, and money. Negative relations were observed with depressive symptoms and functionality for the instrumental activities of daily living. The family members associate quality of life positively with overall well-being related to the physical, psychological and social relationships, and negatively with cognitive status and neuropsychiatric symptoms. Professional caregivers associate quality of life of people with dementia-related issues conditions and satisfaction with life, physical well-being, social relationships and emotional support functionality to the basic instrumental activities of daily living. It was not possible to correlate the QOL-AD with the size feature does not exist on this scale for an item that includes this concept. Conclusion: This study supports the idea that people with dementia are able to assess and evaluate aspects of their own quality of life, and tend to rate their quality of life higher than family and professional caregivers.

Entre o homem e a matéria (da intimidade da matéria por acção da vida e do calor)

O que é a matéria? Como alcançar a sua intimidade? Esta investigação parte de um questionamento e procura desenvolver uma reflexão à luz de um duplo olhar indissociável e humano, artístico e científico. Do ponto de vista pessoal/profissional, o processo de trabalho configurou-se como um contributo transversal e reflexivo que dá visibilidade à natureza constituinte da interacção sujeito-matéria (matéria do corpo, matéria do mundo) e que se revela numa alteridade de caminho subjacente ao próprio fazerr tíastico. Neste contexto, as investigações científica e artística decorrem em paralelo. Do ponto de vista epistemológico e estético, a temática contextualiza-se no pensamento contemporâneo e integra-se na óptica de Gaston Bachelard (com destaque para as obras O Materialismo Racional e A Poética do Espaço). Em Bachelard, a raíz de ser-se humano decorre da articulação entre a razão e a imaginação. Desta forma, partimos de uma dialéctica que possibilita o aprofundamento do conceito. Entre o olhar que normaliza, que procura, que discerne e o que é olhado e se deixa submergir pelo mundo, cria-se um movimento relacional e de abertura. Do ponto de vista científico, desenvolvem-se duas linhas de investigação (duas formas de aproximação da intimidade da matéria): uma por acção da vida e a outra por acção do calor. No decorrer das investigações, o aprofundamento do conceito possibilita uma articulação de sentido que coloca em causa o próprio fazer artístico. Entre o homem e a matéria, dá-se a inversão do sentido de habitar e é o acto poiético que torna visível esse indizível. A série de trabalhos artísticos que acompanha a dissertação advém de duas exposições que foram desenvolvidas no contexto da investigação e apresentadas no Museu Nacional da Ciência e História Natural da Universidade de Lisboa.

Conception and first results of a cross-sectional national study on the demography, disease characteristics and socioeconomics status of the Portuguese patients with multiple sclerosis : the PORT-MS study

RESUMO: Introdução e objetivos: Não existia um estudo multicêntrico que descrevesse as características dos doentes com EM, da doença em si, ou do seu tratamento, em Portugal.Métodos: Doentes McDonald 2010 positivos foram sequencialmente recrutados em 7 centros entre Maio e Novembro 2014. Aplicou-se um Caderno de Recolha de Dados incidindo na demografia, doença, educação e emprego (estudo PORT-MS). Resultados: 561 doentes incluídos. Primeiros sintomas aos 30,2±10,5 anos (RRMS 29,2±10, PPMS 39,4±11,7, p<0,001); diagnóstico 3,2±5,3 anos depois (RRMS 3,0±5,1, PPMS 4,9±2,5, p=0,002); tempo de doença após diagnóstico 9,4±7,2 anos (semelhante RRMS no diagnóstico e PPMS); idade atual 42,9±12,4 anos (grupo RRMS no diagnóstico 42,0±12,1, PPMS 52,5±11,3, p<0,001); EDSS atual 2,5 (RRMS 2.0, PPMS 6.0); proporção feminino:masculino é 2,5:1 (RRMS semelhante, PPMS 1,1:1, p<0,05); no diagnóstico RRMS 90,6%, SPMS 0,9%, PPMS 8,6%; 9,5% dos RRMS encontravam-se em SP na inclusão (nomeadamente os com mais idade no diagnóstico e/ou atualidade ou tempo de doença mais prolongado). PPMS mais frequente em doentes diagnosticados mais tardiamente (p<0,001), onde aumenta também ligeiramente a proporção de mulheres na PPMS. Nas últimas décadas: novos casos mostram estabilidade na proporção de géneros e tipos de doença; idade nos primeiros sintomas e no diagnóstico aumentou ligeiramente, tempo entre eles diminuiu ligeiramente. Proporção sob DMT (Maio 2014): global 84,5%; atualmente RRMS 90,4%; SPMS 70,8%; PPMS 36,8%; progressivas agregadas 48%. Tipo de DMT, amostra global: interferões 56,5%, GA 18,4%, Natalizumab 11,6%, Fingolimod 9,7%. Global: economicamente ativos 61,5%, desemprego 13,5%, 74,1% dos não activos estão reformados por doença. Gravidezes após diagnóstico em 15% mulheres. Casos com história familiar positiva 7,8%. Discussão e conclusões: Incluída cerca de 10% da população portuguesa. Resultados congruentes com dados internacionais. Elevada proporção sob DMT, mesmo EDSS alto e formas progressivas. Terapêuticas de segunda linha sub representadas. Doentes jovens e com doença ligeira com vida económica ativa; restantes essencialmente reformados por doença.---------------- ABSTRACT : Background/aims: In Portugal, there wasn’t a multicentric study on the general characteristics (demography, disease milestones, DMT, socioeconomic status) of Multiple Sclerosis patients. Methods: Patients fulfilling McDonald 2010 criteria were sequentially recruited from May to November 2014 in 7 centers and data was systematically collected. Results: 561 patients included. First symptoms occurred at 30,2±10,5 years-old (RRMS 29,2±10, PPMS 39,4±11,7, p<0,001); diagnosis 3,2±5,3 years later (RRMS 3,0±5,1, PPMS 4,9±2,5, p=0,002); 9,4±7,2 years elapsed since diagnosis (similar for those is RRMS at diagnosis and PPMS); current age 42,9±12,4 years-old (group RRMS at diagnosis 42,0±12,1, PPMS 52,5±11,3, p<0,001); current EDSS 2,5 (RRMS 2.0, PPMS 6.0); females to males 2,5:1 (RRMS similar, PPMS 1,1:1, p<0,05); at diagnosis RRMS 90,6%, SPMS 0,9%, PPMS 8,6%; 9,5% of RRMS reached SP at inclusion (those older at diagnosis, in actuality, or with longer follow-up). PPMS more frequente in patients diagnosed at older ages (p<0,001), also slight increase in females. Along the last decades: new cases have showed stable proportions of gender and disease types; age at first symptoms and diagnosis slightly increased, time between them slightly decreased. Proportion on DMT (May 2014): 84,5% of all; 90,4% of currently in RRMS; 70,8% of SPMS; 36,8% of PPMS; 48% of progressive forms together. Type of DMT, all patients: interferons 56,5%, Glatiramer Acetate 18,4%, Natalizumab 11,6%, Fingolimod 9,7%. Economically active 61,5% of all, unemployment 13,5%, 74,1% of non-active are retired due to disease. Females pregnant after diagnosis 15%. Positive family cases in 7,8%. Discussion/Conclusions: 10% of the national MS population collected. Data generally consistente with international reports. Proportion under DMT relatively high in all disease types, but second line therapies underrepresented. Young patients with mild disease have an active economic life. Those not active are essentially retired due to disease.

Pisco-oncologia : Ansiedade, depressão e qualidade de vida nos doentes hemato-oncológicos

Dissertação de Mestrado apresentada ao ISPA - Instituto Universitário

Sobrecarga no cuidar e suas repercussões nos cuidadores de pacientes em fim de vida : Revisão sistemática da literatura

Cuidar de um familiar com doença avançada e/ou em fim de vida pode representar uma grande sobrecarga emocional, física e financeira que afeta a qualidade de vida dos cuidadores. O presente estudo teve como objetivo realizar uma revisão sistemática da literatura sobre a sobrecarga no cuidar, os fatores relacionados e suas consequências nos cuidadores de pacientes com câncer avançado em fim de vida ou em cuidados paliativos. Foi realizada uma busca de artigos científicos publicados nas bases de dados EBSCO, Web of Knowledge e Bireme, desde os primeiros registros nas respectivas bases de dados sobre o tema até março de 2014. Dos 582 artigos encontrados, apenas 27 foram selecionados. A maioria dos artigos afirma que os cuidadores familiares estão sobrecarregados. Em alguns estudos, a sobrecarga no cuidar aparece associada a características do paciente e da sua doença; em outros, a um pior estado de saúde do cuidador, a uma maior sintomatologia psicopatológica (ansiedade, depressão, distress emocional) e também ao desenvolvimento de complicações no luto. Porém, a esperança, o apoio social, a capacidade do cuidador de atribuir um significado à experiência de cuidar e se sentir confortável com as tarefas de cuidar foram associados a menores níveis de sobrecarga.

Heinrich e Cécile Daniker-Haller - A música doméstica na vida de um casal de negociantes entre Zurique e o Rio de Janeiro na primeira metade do século XIX

O casal de suíços, Heinrich (1795–1866) e Cécile Däniker-Haller (1816–1887), com seus filhos, viveu no Rio de Janeiro entre 1828 e 1852. Comerciantes prósperos, cosmopolitas e melômanos, deixaram grande quantidade de informações sobre suas atividades de música em ambiente doméstico daquele período, mas também depois de terem voltado a se estabelecer na Suíça. O Genealogisches Archiv der Helene und Cécile Rübel Familienstiftung (FA HCR), na cidade de Zurique, documenta a história desta família. As informações registradas pelo casal estudado, principalmente em forma de cartas e diários, permitem-nos conhecer e analisar a prática musical em ambiente doméstico das famílias estrangeiras no Rio de Janeiro, e demonstrar quais eram os repertórios por eles utilizados. Entre as conclusões tiradas, inclui-se o fato de que o romantismo alemão teria feito sua entrada no ambiente musical brasileiro através dos salões musicais das famílias estrangeiras, exatamente como foi o caso em outras cidades do mundo não germânico. Nos documentos deixados pela família Däniker-Haller encontram-se os mais antigos testemunhos até hoje encontrados da execução de Lieder de Schubert em ambiente doméstico no Rio de Janeiro. Por outro lado, a prática da Hausmusik na cidade de Zurique vem descrita e comparada àquela carioca. A análise destes relatos também nos permite descrever a diferença que havia entre os eventos musicais em ambiente doméstico íntimo e informal, e os "salões musicais", onde diletantes se produziam em esfera semi-pública previamente preparados e ensaiados, e a marcante diferença no repertório destes dois tipos de eventos sociais.

Diagnóstico de danos sobre grandes áreas de mosaicos conservados in situ

Os trabalhos de conservação e restauro sobre grandes áreas de mosaico conservados in situ levantam diversos problemas logísticos inerentes ao registo, nomeadamente da forma e conteúdos dos painéis, do diagnóstico de patologias e do relatório de intervenção. A necessidade de registar dados que têm expressão ao nível de uma tessela – área frequentemente inferior a 1cm2 – sobre áreas totais da ordem das dezenas ou centenas de metros quadrados, limitada pelas condições do local – meteorologia, ciclo diário e sazonal, etc. – obriga a que se instituam metodologias que permitam abreviar o tempo necessário para resolver todas as operações de registo com a acuidade essencial. Os métodos e as ferramentas fundamentais para agilizar o processo de registo são os assuntos deste artigo.

Funcionalidade e qualidade de vida : um estudo no processo de envelhecimento em portadores e não portadores da diabetes tipo 2

RESUMO: Introdução: A diabetes é uma patologia crônica que vêm crescendo exponencialmente em países desenvolvidos e, principalmente, naqueles em desenvolvimento, como é o caso do Brasil. Além de gerar importante custo aos sistemas públicos de saúde, sabe-se que as consequências do mau controle da diabetes tem impacto importante na vida de indivíduos que apresentam a doença, como a perda precoce da funcionalidade e a reduzida qualidade de vida. Nesse sentido, o governo federal brasileiro estabelece em 2002 o Programa Hiperdia, que prevê educação terapêutica e a assistência multiprofissional como estratégias na prevenção e controle das consequências geradas pelo mau controle da diabetes. Objetivo: O estudo aqui proposto tem como objetivo avaliar de que modo a presença e o tempo de diagnóstico da diabetes do tipo 2 (DM2) estão associados à funcionalidade e qualidade de vida de indivíduos assistidos pelo Programa Hiperdia. Metodologia: Foram avaliados indivíduos com idade igual ou superior a 40 anos, residentes na cidade de Viçosa-Minas Gerais/Brasil, distribuídos em diferentes grupos conforme as perspectivas de análise 1 (estudo da presença da DM2) e 2 (estudo do tempo de diagnóstico da patologia). Para a perspectiva 1 dois diferentes grupos foram comparados: controle (CTL), indivíduos sem DM2 ou qualquer patologia em órgãos alvo da doença; e DM2, indivíduos diagnosticados com diabetes do tipo 2. Já para a perspectiva 2 de análise pessoas diagnosticadas com DM2 foram distribuídas em dois diferentes grupos: G1, indivíduos com tempo de diagnóstico da DM2 ≥ 1 ano e ≤ 5 anos; e G2, indivíduos com tempo de diagnóstico da DM2 ≥ 10 anos. Previamente, avaliamos o estado cognitivo dos participantes por meio do Mini Mental State Exam. Dados sociodemográficos e clínicos (rastreio de sintomas depressivos, sonolência diurna excessiva e antropometria) também foram avaliados, além da verificação do perfil bioquímico por meio de informações provenientes de prontuários médicos. Para o estudo da funcionalidade, os instrumentos Activities of Daily Living, Instrumental Activities of Daily Living e o Life Style Questionnaire foram utilizados, assim como o SF-36v2 para a avaliação da qualidade de vida. Por fim, outras variáveis como conhecimento sobre a DM2 e gestão da patologia também foram investigadas. 10 Resultados: 198 indivíduos (CTL: 81; DM2: 117) com idade ≥ 40 anos foram avaliados, dos quais 55,5% apresentaram idade igual ou superior a 60 anos. A maioria corresponderam ao sexo feminino (62,6%). Foram verificados similares resultados para o estado cognitivo em ambas as perspectivas de análise. Pode-se dizer que, para a perspectiva 1 (CTL vs. DM2), os grupos apresentaram diferenças estatísticas significantes para a maioria das variáveis estudadas e tendência para a variável estilo de vida, com resultados desfavorecedores ao grupo DM2. Para a perspectiva 2 (G1 vs. G2), nossos resultados não evidenciam diferenças significantes para o tempo de diagnóstico em nenhuma das variáveis estudadas. Conclusões: Os resultados do estudo mostram que a presença da DM2 em situação de inadequado controle, bem como o insuficiente conhecimento sobre a patologia entre os indivíduos assistidos pelo Centro Hiperdia podem representar um importante fator para a verificação da reduzida funcionalidade e qualidade de vida. Isto sugere a necessidade de ajustes na execução do Programa, de modo a tornar possível o alcance dos objetivos propostos pelo mesmo. Referente ao tempo de diagnóstico da DM2, em nossa amostra, os resultados indicam que este parece não representar um fator desfavorecedor da funcionalidade e qualidade de vida.---------------------------ABSTRACT: Introduction: Type 2 diabetes (DM2) is a chronic disease that has been growing exponentially in developed countries, and even more so in developing countries such as Brazil. In addition, the pathology generates a significant cost to public healthcare systems. It is well known that the poor control of diabetes has important consequences on the lives of individuals diagnosed with the disease, such as the early loss of functionality and a reduced quality of life. In this sense, the Brazilian federal government established the Programa Hiperdia in 2002, a program that provides therapeutic education and multidisciplinary care in order to prevent and control the consequences of diabetes. Objective: The aim of this study is to evaluate how the presence and the diagnosis time of DM2 are associated with the functionality and quality of life of individuals assisted by the Programa Hiperdia. Methodology: We evaluated individuals aged 40 years or older living in Viçosa, Minas Gerais/Brazil, and divided them into different groups according to the analytical perspectives 1 (the study of the presence of DM2) and 2 (the study of the diagnosis time of DM2). For perspective 1, two different groups were compared: the DM2 group, which consisted of individuals diagnosed with type 2 diabetes, and the control group (CTL), which consisted of individuals without type 2 diabetes or any disease in the target organs. For perspective 2, people diagnosed with type 2 diabetes were divided into two different groups: G1, individuals with diagnosis time ≥ 1 year and ≤ 5 years; and G2, individuals with diagnosis time ≥ 10 years. Prior to group assignment, we assessed the cognitive status of all participants with the Mini Mental State Exam (MMSE). Sociodemographic and clinical data (i.e. screening of depressive symptoms, excessive daytime sleepiness and anthropometry) were also evaluated, as well as the biochemical profile based on information from the local Hiperdia center. To study functionality, Activities of Daily Living, Instrumental Activities of Daily Living and Life Style Questionnaire were administered. Quality of life was assessed via the SF-36v2 Health Survey. Finally, variables such as knowledge about DM2 and disease management were also verified. Results: 198 subjects (CTL: 81; DM2: 117) aged ≥ 40 years were evaluated, of whom 55.5% were aged 60 years or older. The majority of subjects were women (62,6%). Cognitive status scores were similar amongst both analytical perspectives. In terms of perspective 1 (DM2. vs. CTL), it showed statistically significant differences between the groups for the most part of the variables studied, and poorer results in the DM2 group. Regarding perspective 2 (G1 vs. G2), our results did not show significant differences for the diagnosis time in any of the variables studied. Conclusions: Our findings show that the presence of DM2 with inadequate control of the condition, as well as lack of knowledge about the disease among individuals assisted by the Hiperdia center may represent an important factor in the poor functionality and reduced quality of life when compared to the control group. This suggests that the Program likely needs some adjustments on its implementation in order to make possible the achievement of the objectives proposed. With respect to the diagnosis time for DM2 in our sample, the results indicate that it does not seem to be a factor in poor functionality nor quality of life.

Diagnóstico da Tuberculose Latente na Região de Almada: Comparação dos resultados de utilização do Teste Tuberculínico com o Teste IGRA

A tuberculose, apesar de todos os avanços científicos e tecnológicos, continua a constituir, mais do que nunca, um grave e importante problema de saúde pública a nível mundial.1,2 Uma vez infectado por M.t., o indivíduo permanece infectado durante muitos anos, provavelmente para o resto da vida.4 Nestes indivíduos infectados mas saudáveis e assintomáticos, a única evidência de infecção pode ser um teste cutâneo de tuberculina ou teste interferão-gamma positivos.5 Este estudo é constituído por 32 indivíduos, com uma média de idades de 34 anos, a maior parte dos indivíduos em idade activa. Da população estudada, 43,8% tinha comportamentos de risco, a maior percentagem referiu o consumo de tabaco como o principal comportamento de risco. Verifica-se que todos os indivíduos com comportamentos de risco tiveram um resultado positivo no TST (n=14), esse resultado só se manteve positivo em cerca de 1/3 do mesmo número de indivíduos quando utilizado o teste IGRA. Os conviventes representam cerca de 2/3 da população estudada (n=19), referindo, na sua maioria, terem um contacto próximo com o caso índice (n=17). Destes, 14 tiveram contacto com um doente com baciloscopias positivas. Dos inquiridos, 84,4% tinham registo ou cicatriz vacinal do BCG, em 9,4% a vacina BCG era desconhecida e 6,3% não tinham registo nem cicatriz do BCG. Dos indivíduos vacinados mais de metade (n=14) teve um resultado negativo para IGRA. Enquanto que, o inverso se verifica no resultado final do TST. Mais de 50% dos indivíduos tiveram um resultado negativo para IGRA, apenas 37,5% teve um resultado positivo e 9,4% um resultado indeterminado. Sendo o IGRA determinante na maior parte dos indivíduos para o resultado final do rastreio, e dada a alta especificidade do QFT-GIT, o estudo denota um desempenho mais favorável para detectar exposição ao M.t. do QFT-GIT comparando com o TST. Apenas 34,4% da população total iniciou tratamento para ILTB e 12,5% quimioprofilaxia. Foram detectados dois casos de TB doença, mas cujo resultado final do rastreio de um deles não teve qualquer influência do IGRA, uma vez que este foi negativo. Este trabalho é apenas uma pequena parte do fenómeno em estudo e os resultados obtidos podem constituir uma base para o desenvolvimento de outros estudos de investigação.

Ludovice, Laprade e Amaro Pinheiro na sacristia da igreja da Graça de Lisboa contributos para o conhecimento da autoria e da vida quotidiana de uma obra de arte

A construção do presente texto assenta na análise de um conjunto de documentos relativos à sacristia da igreja do convento da Graça de Lisboa, em articulação com a investigação previamente realizada acerca do monumento fúnebre de Mendo de Fóios Pereira, localizado naquele espaço. Os documentos fazem parte de dois manuscritos e reportam-se todos à obra da sacristia mas o uso que deles faremos traduz-se em duas abordagens diferentes e complementares. Enquanto o primeiro documento nos revela nomes dos artistas envolvidos na obra do santuário da sacristia, de 1710 em diante, o segundo é como que a conta corrente das despesas tidas com a sacristia, revelando-nos assim o quotidiano, o ritmo da vida daquele espaço. Finalmente, é importante notar que, quanto aos artistas referidos no primeiro documento, a nossa atenção incidirá preferencialmente sobre aquele que nos tem ocupado em tempos mais recentes, João Frederico Ludovice, verdadeiro director artístico do reinado de D. João V. Ainda que não ignorando naturalmente os restantes, o escultor Claude Laprade e o pintor Estêvão Amaro Pinheiro.

Análise configuracional dos grandes conjuntos urbanos na Região de Lisboa (1945-1974) : contributos da sintaxe espacial para a história de arte como história da cidade

A presente investigação debruça-se sobre o estudo dos grandes conjuntos urbanos, tendo como referência a área de Lisboa no período entre 1945 e 1974. O seu objetivo principal é compreender o padrão espacial e respetivas variantes destas formas urbanas relativamente recentes bem como avaliar o seu impato na estrutura global da cidade e da sociedade. Tomando como ponto de partida a história de arte como história da cidade, a tese toma como objeto o grande conjunto urbano e aponta a hipótese do estudo da relação forma-fundo como meio de obter informações relevantes que relacionem o uso e função com respeito ao desenho do espaço aberto. Como diferentes arranjos entre espaços abertos e fechados implicam tipos espaciais distintos (Medeiros 2013), o estudo da relação entre a forma (cheio) e o fundo (vazio) dos grandes conjuntos urbanos e respetivas variações, pode fornecer-nos informação espacial relevante, que nos permitem compreender melhor estas formas urbanas recentes. Usando a abordagem própria da teoria da sintaxe espacial (Hillier e Hanson 1984), do tipo configuracional, determinam-se as relações entre os vários elementos constituintes dos sistemas espaciais formados nestas urbanizações. Essas relações são depois analisadas através de medidas e variáveis topológicas que nos permitem identificar qualidades e valores espaciais para a sociedade. Os resultados obtidos a partir dessas variáveis e medidas permitem-nos, depois, avaliar os graus de ‘formalidade’ e ‘urbanidade’ em cada sistema (Holanda 2002). Consequentemente, a avaliação qualitativa das características espaciais que se pretendem obter nesta investigação, tem como base a avaliação quantitativa, permitindo assim comparar mais facilmente os diversos casos de estudo. De entre o conjunto de casos analisados, o estudo revela uma série de características comuns, que nos permitem identificar um padrão específico de urbanismo modernista que reflete claramente um conjunto de ideologias associadas a uma visão reformista da sociedade através do espaço. Mas por outro lado, existem também um conjunto de características particulares de cada caso, que reportam para a estrutura morfológica da cidade tradicional. No que reporta à hipótese de estudo levantada nesta investigação sobre a relação forma-fundo, verifica-se através da amostra que esta relação aparece invertida. Esta diferenciação deve-se ao abandono dos tradicionais sistemas de rua e de quarteirão, ainda presentes nas urbanizações de Alvalade e do Areeiro e a sua substituição pelo bloco livre em espaço aberto como nos casos de Alfragide, Portela e Olivais. Tal facto, como prova a teoria da Sintaxe Espacial ou Lógica Social do Espaço, traduziu-se necessariamente em diferentes modos de vida pública e privada e consequentemente de vida espacial e social. Assim concluímos, através da análise dos casos de estudo apresentados, que embora fazendo parte duma mesma ideologia urbana com características comuns (genótipo modernista), os mesmos apresentam resultados espaciais totalmente diferenciados o que justifica a dificuldade da sua análise comparativa.

Terra nativa : a relação eco-humana na vida e na obra de Ferreira de Castro

A presente investigação visou contribuir para o estudo da permeabilidade entre Ciência e Arte, explorando, nomeadamente, o diálogo frutífero entre a área científica interdisciplinar da Ecologia Humana e a Literatura Portuguesa. Neste sentido, configura o que pode entender-se como um ensaio de dupla interdisciplinaridade. Recorreu-se a uma metodologia híbrida que integra métodos e fontes das ciências do ambiente e sociais e da análise literária, cujos graus de objetividade variam entre si, e que pode filiar-se na recente área dos “mixed methods”, cuja exploração se acentuou nas últimas duas décadas na Europa e nos Estados Unidos. Em concreto, pretendeu-se analisar a representação literária da Natureza e do vínculo de interdependência que o ser humano estabelece com ela na obra de Ferreira de Castro (1898-1974) ‒ um dos mais aclamados e traduzidos escritores portugueses do século XX, fundador do “romance social” português ‒ e perceber em que medida essa representação irradia da experiência de vida em variados ambientes geográficos, da personalidade e da ideologia do escritor. A tese consta de duas partes principais, traçando a primeira uma “Ecobiografia” do escritor, que averigua a sua relação e a sua conceção pessoal sobre a Natureza; e dedicando-se a segunda à ecocrítica de quatro textos de ficção com cenários em áreas rurais de Portugal continental, escritos entre 1928 e 1947: Emigrantes (1928), “O Natal em Ossela” (1933), Terra Fria (1934) e A Lã e a Neve (1947). Defende-se que, num tempo anterior ao movimento ecológico português, esses textos continham já um significativo teor eco-humano. Apresentam, por isso, um grande potencial de difusão do ambiente biofísico e das modalidades relacionais que o ser humano instituiu com a terra numa época, revelando-se um valioso contributo para a História Ambiental do território português. Esta função extra-artística projeta-se nas gerações leitoras do presente e do futuro e pode atuar em benefício da consciência ambiental e de cidadania neste século XXI. Razão por que é devido à obra castriana este novo lugar na Cultura portuguesa, mais além e mais amplo que a sua aplaudida dimensão literária.

Terra Nativa. A relação eco-humana na vida e na obra de Ferreira de Castro

A presente investigação teve o apoio financeiro da FCT, através de uma Bolsa de Doutoramento.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

O "ser português" e o "outro": Revisitar a história de Portugal no diálogo com a civilização chinesa - O caso Tomás Pereira

Tese de Doutoramento em Ciências da Cultura - Especialidade em Culturas do Extremo Oriente