Identification of a conserved cluster in the RH domain of GRK critical for activation by GPCRs

One of the most critical aspects of G Protein Coupled Receptors (GPCRs) regulation is their rapid and acute desensitization following agonist stimulation. Phosphorylation of these receptors by GPCR kinases (GRK) is a major mechanism of desensitization. Considerable evidence from studies of rhodopsin kinase and GRK2 suggests there is an allosteric docking site for the receptor distinct from the GRK catalytic site. While the agonist-activated GPCR appears crucial for GRK activation, the molecular details of this interaction remain unclear. Recent studies suggested an important role for the N- and C-termini and domains in the small lobe of the kinase domain in allosteric activation; however, neither the mechanism of action of that site nor the RH domain contributions have been elucidated. To search for the allosteric site, we first indentified evolutionarily conserved sites within the RH and kinase domains presumably deterministic of protein function employing evolutionary trace (ET) methodology and crystal structures of GRK6. Focusing on a conserved cluster centered on helices 3, 9, and 10 in the RH domain, key residues of GRK5 and 6 were targeted for mutagenesis and functional assays. We found that a number of double mutations within helices 3, 9, and 10 and the N-terminus markedly reduced (50–90%) the constitutive phosphorylation of the β-2 Adrenergic Receptor (β2AR) in intact cells and phosphorylation of light-activated rhodopsin (Rho*) in vitro as compared to wild type (WT) GRK5 or 6. Based on these results, we designed peptide mimetics of GRK5 helix 9 both computationally and through chemical modifications with the goal of both confirming the importance of helix 9 and developing a useful inhibitor to disrupt the GPCR-GRK interaction. Several peptides were found to block Rho* phosphorylation by GRK5 including the native helix 9 sequence, Peptide Builder designed-peptide preserving only the key ET residues, and chemically locked helices. Most peptidomimetics showed inhibition of GRK5 activity greater than 80 % with an IC50 of ∼ 30 µM. Alanine scanning of helix 9 has further revealed both essential and non-essential residues for inhibition. Importantly, substitution of Arg 169 by an alanine in the native helix 9-based peptide gave an almost complete inhibition at 30 µM with an IC50 of ∼ 10 µM. In summary we report a previously unrecognized crucial role for the RH domain of GRK5 and 6, and the subsequent identification of a lead peptide inhibitor of protein-protein interaction with potential for specific blockade of GPCR desensitization. ^

Kawasaki syndrome: Cluster analysis of incident cases presenting to a pediatric tertiary care hospital in Texas from January 1, 2005 to December 31, 2009

Background: Despite almost 40 years of research into the etiology of Kawasaki Syndrome (KS), there is little research published on spatial and temporal clustering of KS cases. Previous analysis has found significant spatial and temporal clustering of cases, therefore cluster analyses were performed to substantiate these findings and provide insight into incident KS cases discharged from a pediatric tertiary care hospital. Identifying clusters from a single institution would allow for prospective analysis of risk factors and potential exposures for further insight into KS etiology. ^ Methods: A retrospective study was carried out to examine the epidemiology and distribution of patients presenting to Texas Children’s Hospital in Houston, Texas, with a diagnosis of Acute Febrile Mucocutaneous Lymph Node Syndrome (MCLS) upon discharge from January 1, 2005 to December 31, 2009. Spatial, temporal, and space-time cluster analyses were performed using the Bernoulli model with case and control event data. ^ Results: 397 of 102,761 total patients admitted to Texas Children’s Hospital had a principal or secondary diagnosis of Acute Febrile MCLS upon over the 5 year period. Demographic data for KS cases remained consistent with known disease epidemiology. Spatial, temporal, and space-time analyses of clustering using the Bernoulli model demonstrated no statistically significant clusters. ^ Discussion: Despite previous findings of spatial-temporal clustering of KS cases, there were no significant clusters of KS cases discharged from a single institution. This implicates the need for an expanded approach to conducting spatial-temporal cluster analysis and KS surveillance given the limitations of evaluating data from a single institution.^

De Sastres académicos : los estudios culturales como moda-lidad sin objeto

En el presente artículo analizamos las condiciones de aparición y los postulados fundamentales de esta escuela, a partir de las rupturas teóricas y políticas que tuvieron lugar en el seno del marxismo inglés por la década de fines de los años cincuenta. Además, nos preguntamos si podemos olvidar la herencia de la teoría crítica de la cultura a partir de la hegemonía de unos estudios culturales que cada vez se alejan más de una perspectiva de sospecha sobre el sistema social para adoptar una actitud académica complaciente y conservadora.

El cluster vitivinícola mendocino

Si bien en el campo de las políticas públicas nacionales la desregulación total de las distintas fases de la cadena vitivinícola emerge como el principal rasgo distintivo de los años noventa, en los principales ámbitos provinciales vinculados con el complejo han ido irrumpiendo algunas políticas y acciones regulatorias tendientes a alentar la reconversión productiva del sector, a promover el consumo y, fundamentalmente, la exportación de los distintos productos vitivinícolas. Un claro ejemplo de ello lo brinda el Tratado celebrado entre las Provincias de Mendoza y San Juan en el mes de noviembre de 1994 (ya en el mes de junio de dicho año, habían suscripto un Acta por la que se proponían realizar esfuerzos comunes en el ordenamiento de la industria vitivinícola), luego convertido en leyes provinciales por ambas cámaras legislativas.Por lo expuesto, el presente trabajo busca analizar el contexto y las causas que llevaron a la aplicación y continuidad del mencionado Acuerdo Interprovincial. Además, se pretende evaluar los resultados obtenidos por el mismo, y la situación actual del problema de sobreoferta de vinos. Los objetivos generales de la investigación son: -Analizar la importancia del cluster vitivinícola para la economía de la provincia de Mendoza y para Argentina misma. -Describir la evolución del sector y evaluar su condición de cluster productivo. En cuanto a los objetivos específicos, se mencionan: -Conocer la teoría referida al concepto de cluster productivo, y verificar si el sector en cuestión puede considerarse como tal. -Analizar las causas y consecuencias que tuvo la implementación del acuerdo interprovincial entre Mendoza y San Juan en el cluster mendocino. -Conocer el contexto que llevó a plantear el acuerdo, y los objetivos que perseguía. -Analizar si el acuerdo fue o no una buena medida para corregir los problemas que se presentaban en el momento y si cumplió sus objetivos. Comparar con las demás medidas barajadas para solucionar el mismo problema del sector (sobreexistencias vínicas).

Assamblages and cluster analysis from DSDP Hole 22-214 of the eastern Indian Ocean

Multivariate analyses of latest Pliocene through Holocene benthic foraminifera from 61 samples from Deep-Sea Drilling Project (DSDP) Site 214, eastem Indian Ocean were carried out. The 46 highest ranked species were used in R-mode factor analysis which has enabled to the identification of three environmentally significant assemblages at Site 214. Assemblage 1 is characterized by Uvigerina hispido-costata, Osangularia culter , Gavelinopsis lobatulus, Cibicides wuellerstorfi and Karreriella baccata as principal species. This assemblage is inferred to reflect high-energy, well-oxygenated and probably low-organic carbon deep-sea environment at Site 214. Assemblage 2 is defined principally by Globocassidulina pacifica and U. proboscidea and is considered to indicate an organic carbon-rich environment which resulted from high surface productivity irrespective of dissolved oxygen content. Assemblage 3 is marked by Oridorsalis umbonatus, Textularia lythostrota, Hoeglundina elegans, Pyrgo murrhina, and Pullenia quinqueloba as principal species. This assemblage is inferred to indicate a low-organic carbon environment with high pore water oxygen concentration leading to better preservation of deep-sea sediments.

Predicar en desiertos : La Moda de Juan Bautista Alberti "noticias continuas de su estado y movimientos" para un mundo y un mercado decimonónicos que aún no lo necesitaban

El desarrollo de los impresos en el siglo XIX en Argentina, o sea la marcha desde su prehistoria colonial hacia una configuración moderna durante la generacion del '80, es un campo fértil para demostrar no sólo como lo político, lo cultural y lo económico se entrelazan en formas siempre interdependientes, sino como el nacimiento de nuevas necesidades siempre va de la mano de la danza entre la oferta y la demanda. Promediando el siglo, un mercado que aún estaba en dando sus primeros pasos, altamente inestable y que manejaba su distribución por el método de suscripción, ve la aparición de La Moda. Iniciativa del joven Juan Bautista Alberdi, esta publicación vernácula representa un punto dilecto para sumergirnos en el producción editorial porteño de la época. Atrapado en un mercado que no es capaz de sostenerse a sí mismo, como lo prueba su corta andadura de menos de un año, el ?gacetin semanal? de todos modos introduce innovaciones tanto en forma como en contenido que no pueden ser ignorados, y nos hablan de un mundo en pleno proceso de formacion y florecimiento. Nos provee, en definitiva, una plataforma privilegiada para pensar la vida intelectual y experiencia cultural porteñas decimononicas, siempre partidas entre dos orrillas: Lo europeo y lo americano, lo novedoso y la tradicion, el cambio y la permanencia

Los cuerpos disciplinados, esos cuerpos que importan. (Apuntes para una genealogía de la moda)

Fil: Retana, Camilo. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación; Argentina.

Moda y nacionalismo en Teresa de Rosa Chacel

Rosa Chacel empieza su novela Teresa 'biografía ficcionalizada de Teresa Mancha, la amante de Espronceda' evocando una de las pocas anécdotas que se conocen de ella, aparte del 'Canto a Teresa': el poeta y sus amigos ven, en un hotel parisino, un par de zapatos diminutos a la puerta de una habitación, y comentan que solo pueden pertenecer a una española. Ya desde el principio de la novela, entonces, se subraya la relación entre la identidad nacional de una mujer y la vestimenta que le cubre el cuerpo. De hecho, la ropa de Teresa funcionará por un lado para ensalzar su belleza española y ayudarla a triunfar en los salones parisinos, y por el otro la marcará como extranjera en Madrid al regresar del exilio. Teresa, producto del cruce entre la cultura española y la sofisticación extranjera, provoca recelo entre los burgueses madrileños que se mantienen a distancia y la aíslan. Al resistir la disciplina normalizadora 'en términos foucaultianos', su indumentaria es, de hecho, signo de su rebeldía moral y, al mismo tiempo, recuerdo del retraso cultural del país, y por ende, amenazadora del orden social

Las artimañas de la moda : Hacia un análisis del disciplinamiento en el vestido

Fil: Retana, Camilo. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación. Instituto de Investigaciones en Humanidades y Ciencias Sociales (UNLP-CONICET); Argentina.

Cuerpos marcados. El arte en el cuerpo. Arte vs. Moda

La elección del tema relacionara el cuerpo y el arte, como también la búsqueda de una interconexión entre ambos campos disciplinarios. Si bien se plantea determinar la significancia del tatuaje como arte nuevo, también se lo identificará tratando de determinar que relación hay entre adolescencia y moda. Su elección según su estrato social y creencias personales. El body painting en los últimos años ha tomado suma relevancia en los diferentes sectores sociales e incluso se ha extendido a poblaciones tanto de edades avanzadas como también a niños. Si bien el tatuaje puede tomarse como una forma de arte, también se relaciona con la moda, la búsqueda de identidad y referencia del adolescente. Por lo cual se puede en un primer momento entender que también el uso de tatuajes se relaciona con mitos, creencias y leyendas con respecto a su uso y significancia social. Por que de la elección de un determinado tatuaje, su extensión, no solo es pertinente a los adolescentes, existe alguna conexión con su pertenencia o estrato social.

Las artimañas de la moda : Hacia un análisis del disciplinamiento del vestido

La presente investigación busca problematizar desde un punto de vista filosófico el asunto de la moda. A partir de la premisa de que los fenómenos culturales no son independientes de los saberes y discursos que los recortan y dotan de sentido, el trabajo considera, en primera instancia, la forma en que la moda emerge como problema de estudio. Dado, sin embargo, que los discursos sobre la moda se trenzan de manera densa y compleja con prácticas sociales, la investigación examina en un segundo momento la forma en que unos y otras se articulan y soportan, produciendo complejos dispositivos (o 'artimañas') cuyos efectos se caracterizan por domeñar el cuerpo. Desde esa perspectiva, la moda se presenta como un enclave a partir del cual se producen distintas prácticas de poder en torno al cuerpo vestido. Así, las prendas aparecen teorizadas como dispositivos de disciplinamiento corporal, al tiempo que como herramientas de gestión de la vida social. Por último, tomando en cuenta que, como lo indican, entre otros, Michel Foucault y Judith Butler, las normas no alcanzan a conformar de manera acabada a los sujetos y los cuerpos, la tesis discute en un tercer momento las posibilidades del estilo, entendido como forma de desacato crítico de las normas corporales promovidas por la moda. Se trata, en síntesis, de realizar una genealogía de la moda, si por genealogía se entiende, con Foucault, la labor crítica dirigida a mostrar de qué manera las supuestas 'verdades' (en este caso las 'verdades' del cuerpo) son en realidad el resultado de una serie de dispositivos que se dedican a producirlas