Understanding the transcriptional control of EIF4E and its dysregulation in acute myeloid leukemia: role of NF-κB

EIF4E, le facteur d’initiation de la traduction chez les eucaryotes est un oncogène puissant et qui se trouve induit dans plusieurs types de cancers, parmi lesquels les sous-types M4 et M5 de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). EIF4E est régulé à plusieurs niveaux cependant, la régulation transcriptionnelle de ce gène est peu connue. Mes résultats montrent que EIF4E est une cible transcriptionnelle directe du facteur nucléaire « kappa-light- chain- enhancer of activated B cells » (NF-κB).Dans les cellules hématopoïétiques primaires et les lignées cellulaires, les niveaux de EIF4E sont induits par des inducteurs de NF-κB. En effet, l’inactivation pharmaceutique ou génétique de NF-κB réprime l’activation de EIF4E. En effet, suite à l’activation de NF-κB chez l’humain, le promoteur endogène de EIF4E recrute p65 (RelA) et c-Rel aux sites évolutionnaires conservés κB in vitro et in vivo en même temps que p300 ainsi que la forme phosphorylée de Pol II. De plus, p65 est sélectivement associé au promoteur de EIF4E dans les sous-types LAM M4/M5 mais non pas dans les autres sous-types LAM ou dans les cellules hématopoïétiques primaires normales. Ceci indique que ce processus représente un facteur essentiel qui détermine l’expression différentielle de EIF4E dans la LAM. Les analyses de données d’expressions par séquençage de l’ARN provenant du « Cancer Genome Atlas » (TCGA) suggèrent que les niveaux d’ARNm de EIF4E et RELA se trouvent augmentés dans les cas LAM à pronostic intermédiaire ou faible mais non pas dans les groupes cytogénétiquement favorables. De plus, des niveaux élevés d’ARNm de EIF4E et RELA sont significativement associés avec un taux de survie relativement bas chez les patients. En effet, les sites uniques κB se trouvant dans le promoteur de EIF4E recrutent le régulateur de transcription NF-κB p65 dans 47 nouvelles cibles prévues. Finalement, 6 nouveaux facteurs de transcription potentiellement impliqués dans la régulation du gène EIF4E ont été prédits par des analyses de données ChIP-Seq provenant de l’encyclopédie des éléments d’ADN (ENCODE). Collectivement, ces résultats fournissent de nouveaux aperçus sur le control transcriptionnel de EIF4E et offrent une nouvelle base moléculaire pour sa dérégulation dans au moins un sous-groupe de spécimens de LAM. L’étude et la compréhension de ce niveau de régulation dans le contexte de spécimens de patients s’avère important pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant l’expression du gène EIF4E moyennant des inhibiteurs de NF-κB en combinaison avec la ribavirine.

Problèmes de commande optimale stochastique généralisés

Cette thèse est divisée en deux grands chapitres, dont le premier porte sur des problèmes de commande optimale en dimension un et le deuxième sur des problèmes en dimension deux ou plus. Notons bien que, dans cette thèse, nous avons supposé que le facteur temps n'intervient pas. Dans le premier chapitre, nous calculons, au début, l'équation de programmation dynamique pour la valeur minimale F de l'espérance mathématique de la fonction de coût considérée. Ensuite, nous utilisons le théorème de Whittle qui est applicable seulement si une condition entre le bruit blanc v et les termes b et q associés à la commande est satisfaite. Sinon, nous procédons autrement. En effet, un changement de variable transforme notre équation en une équation de Riccati en G= F', mais sans conditions initiales. Dans certains cas, à partir de la symétrie des paramètres infinitésimaux et de q, nous pouvons en déduire le point x' où G(x')=0. Si ce n'est pas le cas, nous nous limitons à des bonnes approximations. Cette même démarche est toujours possible si nous sommes dans des situations particulières, par exemple, lorsque nous avons une seule barrière. Dans le deuxième chapitre, nous traitons les problèmes en dimension deux ou plus. Puisque la condition de Whittle est difficile à satisfaire dans ce cas, nous essayons de généraliser les résultats du premier chapitre. Nous utilisons alors dans quelques exemples la méthode des similitudes, qui permet de transformer le problème en dimension un. Ensuite, nous proposons une nouvelle méthode de résolution. Cette dernière linéarise l'équation de programmation dynamique qui est une équation aux dérivées partielles non linéaire. Il reste à la fin à trouver les conditions initiales pour la nouvelle fonction et aussi à vérifier que les n expressions obtenues pour F sont équivalentes.

Trajectoires socioprofessionnelles des immigrants africains subsahariens de Montréal accédant à des fonctions socioéconomiques valorisées

Les immigrants à Montréal (Québec, Canada) connaissent des difficultés d’insertion en emploi. Parmi eux, ceux originaires de l’Afrique subsaharienne constituent des «groupes racisés» et, à ce titre, sont susceptibles d’éprouver davantage de discriminations et de difficultés que les autres (Hadiri, 2008; Nikuze, 2011). Grâce à une sociologie des "trajectoires de réussites" et grâce à des questions mobilisant l'apport de plusieurs disciplines dans une perspective de résolution de problèmes pratiques, cette thèse a pour but de proposer de possibles solutions aux différents problèmes de ces immigrants montréalais. La recherche de terrain, basée sur des entretiens compréhensifs au sens où l’entend Kaufmann (1996, 2008), propose une sociologie qualitative des "trajectoires de réussites", soit des expériences socioprofessionnelles vécues comme « valorisantes » ou « valorisées. » L’échantillon a été formé d’immigrants africains vivant de telles expériences. À travers leurs différentes trajectoires, la recherche a reposé sur cet objectif appliqué premier : partir du questionnement central sur les facteurs de réussite, rechercher des solutions et des instruments d'intervention destinés à une meilleure intégration socioéconomique des nouveaux immigrants, ou même des anciens immigrants qui connaissent encore des difficultés d’insertion en emploi. Les résultats laissent entrevoir trois catégories de facteurs contributifs à la base de la «réussite socioprofessionnelle», tous rangés au titre de « valeurs », ou façons de voir le monde capables de contribuer à cette « réussite » en s’harmonisant mieux au contexte québécois : il s’agit de valeurs personnelles, d’apports socioculturels africains ou encore de ressources socioculturelles de type québécois. Si les valeurs personnelles relèvent des caractéristiques propres à chacun, les ressources socioculturelles africaines et québécoises résulteraient plutôt de traditions ou de mœurs inhérentes aux cultures des pays concernés. L’analyse et l’interprétation de ces facteurs propices à l’intégration socioprofessionnelle des immigrants ont révélé plusieurs pistes capables de faciliter l’insertion en emploi des immigrants et cette thèse en fait état. Il demeure certain, face à des résultats qui mettent en évidence surtout le facteur individuel, que la « réussite » et l’insertion « réussie » ou vécue comme telle demeurent aussi fonction des actes des autorités publiques : quelles que soient les valeurs et les dispositions individuelles des immigrants, ces facteurs positifs demeurent sans effets si lois et politiques du domaine de l’immigration font obstacle de quelque façon.

Mémoire concernant les effets néfastes de l’exposition au bruit chez les travailleurs au Québec

1) personne contact parmi le groupe julie-emilie.huot-marchand@umontreal.ca 2) adresse URL : https://www.facebook.com/bruitsantee

Identification de déterminants impliqués dans la différenciation des cellules souches embryonnaires

Les cellules souches ont attiré l’attention du public ces dernières années, grâce non-seulement à leur utilisation comme thérapies visant à s’attaquer à certains types de cancers, mais aussi en relation avec leur potentiel dans le domaine de la médecine regénérative. Il est établi que le destin cellulaire des cellules souches embryonnaires (ESC) est régulé de façon intensive par un groupe de facteur clés agissant sur leur pluripotence. Il est néanmoins envisageable que certains déterminants influençant l’auto-renouvellement et la différenciation de ces cellules soient toujours inconnus. Afin de tester cette hypothèse, nous avons généré, en utilisant une méthode par infections virales, une collection de ESC contenant des délétions chromosomales chevauchantes que nous avons baptisée DelES (Deletion in ES cells). Cette librairie contient plus de 1000 clones indépendants dont les régions délétées couvrent environ 25% du génome murin. À l’aide de cette ressource, nous avons conduit un criblage de formation de corps embryoïdes (EB), démontrant que plusieurs clones délétés avaient un phénotype de différenciation anormal. Nos études de complémentation sur un groupe de clones ont par la suite permis l’identification de Rps14 - un gène codant pour une protéine ribosomale (RP) comme étant haploinsuffisant pour la formation de EB. Dans un deuxième temps, l’analyse approfondie des résultats de notre crible a permis d’identifier un groupe de gènes codants pour des RP qui semblent essentiels pour la différenciation des ESC, mais dispensables pour leur auto-renouvellement. De manière intéressante, les phénotypes anormaux de formation en EB les plus marqués sont associés à des délétions de RP qui se retrouvent au site de sortie des ARN messagers (ARNm) du ribosome, soit Rps5, Rps14 et Rps28. Étonnament, alors qu’un débalancement des RP conduit généralement à une réponse de type p53, l’haploinsuffisance de ces trois gènes ne peut être renversée par une simple réduction des niveaux d’expression de ce gène suppresseur de tumeurs. Finalement, nos études de profilage polysomal et de séquençage à haut-débit montrent une signature spécifique de gènes liés au mésoderme chez un clone hétérozygote pour Rps5, suggérant ainsi une explication au phénotype de différenciation p53-indépendant identifié chez ces ESC. Nos travaux rapportent donc la création d’une ressource intéressante de génomique fonctionnelle qui a permis de mettre à jour le rôle essentiel que jouent les RP dans le processus de formation de EB. Nos résultats permettent aussi de documenter une réponse p53-indépendante suite à un débalancement de RP dans un contexte opposant l’auto-renouvellement et la différenciation des ESC.

Représentation et identité collective dans la collaboration interorganisationnelle : le cas de la Table québécoise de la sécurité routière

Les collaborations interorganisationnelles apparaissent de plus en plus incontournables pour s’attaquer concrètement, et avec quelques chances de résultats, à nos problèmes et défis collectifs les plus importants, que ce soit dans les domaines de l’environnement, de la santé ou de la sécurité publique. Ces initiatives de gouvernance collaborative surpassent chacune des organisations individuelles pour décider et intervenir collectivement. Dans cette visée, cette recherche contribue à mieux comprendre le processus de concertation et les interactions entre les acteurs et les organisations qui participent à des initiatives de collaboration interorganisationnelle où de nombreuses parties prenantes sont interpellées. Plus précisément, cette étude porte sur la problématique des réseaux d’acteurs et de la gouvernance en sécurité routière au Québec. Nous nous sommes penchés sur l’expérience de la Table québécoise de la sécurité routière (TQSR) afin de comprendre les enjeux actuels de représentation et de concertation en matière d’action gouvernementale. Cette recherche examine le rôle de l’identité des acteurs et de leurs interactions dans les processus de construction de consensus et de prise de décision, de même que les divers enjeux de communication inhérents à ce genre d’exercice collectif. Nous démontrons également qu’un facteur de succès d’une collaboration interorganisationnelle repose sur la capacité des acteurs à construire une identité collective malgré leurs intérêts divergents et parfois opposés. Cette thèse améliore donc notre compréhension des mécanismes et des processus à la base des collaborations interorganisationnelles comme pratique de gouvernance collaborative, un mode de gestion de plus en plus utilisé dans l’administration de nos sociétés contemporaines. Cette thèse contribue également à montrer la manière dont les organisations se construisent et se maintiennent localement par l’entremise de la communication et de ses modalités.

Pathogenèse de l’oedème cérébral dans l’encéphalopathie hépatique minimale : rôles du stress oxydatif et du lactate

L’encéphalopathie hépatique (EH) est un syndrome neuropsychiatrique découlant des complications de l'insuffisance hépatique. Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique chronique (IHC) présentent fréquemment une EH minimale (EHM) caractérisée par des dysfonctions cognitives subtiles qui affectent leur qualité de vie. L'insuffisance hépatique entraîne une hyperammoniémie, le facteur central dans la pathogenèse de l'EH. Pourtant, les taux d'ammoniaque sérique ne sont pas corrélés avec la sévérité de l'EH lors d'une IHC, suggérant que d'autres facteurs y contribuent. L'oedème cérébral est une caractéristique neuropathologique décrite chez les patients souffrant d'une EHM et plusieurs facteurs dont le stress oxydatif, les altérations du métabolisme énergétique et l'augmentation de la glutamine cérébrale pourraient contribuer à la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM induite par une IHC. Les mécanismes sous-jacents exacts ainsi que les relations entre ces facteurs et l'ammoniaque ne sont pas connus. Présentement, le seul traitement efficace de l'IHC est la transplantation hépatique, une option thérapeutique très limitée. Le but de cette thèse est de contribuer à l'avancement des connaissances sur les mécanismes sous-jacents liés au rôle du stress oxydatif, de la glutamine et du lactate dans la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM induite par une IHC afin d'envisager de nouvelles options thérapeutiques. Les objectifs précis étaient: 1. Établir le rôle de l’ammoniaque et sa relation avec le stress oxydatif dans la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM induite par une IHC. 2. Établir le rôle du stress oxydatif dans la pathogenèse de l'oedème cérébral, sa relation avec l'ammoniaque et l'effet du traitement avec des antioxydants. 3. Confirmer l'effet synergique entre l'ammoniaque et le stress oxydatif dans la pathogenèse de l'oedème cérébral. 4. Établir le rôle du lactate et de la glutamine dans la pathogenèse de l'oedème cérébral et leur relation avec l’ammoniaque. Pour atteindre ces objectifs, 2 modèles animaux d'EHM obtenus par microchirurgie chez le rat ont été utilisés: 1) la ligature de voie biliaire, un modèle d'IHC et 2) l'anastomose porto-cave, un modèle d'hyperammoniémie induite par la dérivation portosystémique. Nos résultats démontrent que l'ammoniaque et le stress oxydatif indépendamment n'induisent pas l'oedème cérébral lors d'une EHM. Pourtant, lorsque les 2 facteurs agissent ensemble ils présentent ii un effet synergique qui entraîne le développement de l'oedème cérébral, le stress oxydatif étant une première insulte, qui est suivie par l'hyperammoniémie comme deuxième insulte. En plus, le stress oxydatif a été mis en évidence seulement au niveau systémique, et non au niveau central dans notre modèle d'IHC en association avec l'oedème cérébral, suggérant que le stress oxydatif systémique est une conséquence de la dysfonction hépatique et que l'hyperammoniémie n’induit pas le stress oxydatif ni systémique ni central. Nous avons démontré qu’une augmentation du lactate cérébral est une conséquence directe de l'hyperammoniémie et joue un rôle important dans la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM induite par une IHC, tandis qu’une augmentation de la glutamine au niveau cérébral n'est pas un facteur clé. La compréhension de ces mécanismes a entraîné la proposition de 3 nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles pour l'EHM. Elles ciblent la diminution de l'ammoniaque sérique, la réduction du stress oxydatif et l'inhibition de la synthèse du lactate.

Mécanismes moléculaires régulant la pathologie dendritique dans la rétine adulte lésée in vivo

Les dendrites sont essentielles pour la réception et l’intégration des stimuli afférents dans les neurones. De plus en plus d’évidences d’une détérioration dendritique sont associées à une axonopathie dans les maladies neurodégénératives. Le glaucome dont la physiopathologie est caractérisée par une détérioration progressive et irréversible des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) est la première cause de cécité irréversible dans le monde. Son évolution est associée à un amincissement graduel des axones et à l’atrophie des somas des CGRs. La majorité des études de neuroprotection des neuropathies rétiniennes visent la survie et la protection des somas et des axones. Des études récentes ont démontré des changements dendritiques associés à cette pathologie, toutefois les mécanismes moléculaires les régulant sont méconnus. L’hypothèse principale de ma thèse stipule qu’une lésion axonale entraîne des altérations précoces des structures dendritiques. L’identification de voies de signalisation régulant ces changements permettrait d’élaborer des stratégies de neuroprotection et de rétablir la fonction de ces neurones. Dans la première étude, nous avons examiné l’effet précoce d’une lésion axonale aigüe sur la morphologie dendritique des CGRs in vivo. En utilisant des souris transgéniques exprimant la protéine fluorescente jaune (YFP) soumises à une axotomie, nous avons démontré un rétrécissement de l’arbre dendritique des CGRs et une diminution sélective de l’activité de mTOR avant le début de la mort des CGRs lésées. Aussi nous avons démontré une augmentation de l’expression de la protéine Regulated in development and DNA damage response 2 (REDD2), un régulateur négatif en amont de la protéine mTOR en réponse à la lésion du nerf optique in vivo. Nous avons démontré que la réactivation de mTOR par l’inhibition de l’expression de REDD2 préserve les arbres dendritiques des CGRs adultes. En effet, l’injection de petits ARN d’interférence contre la REDD2 (siREDD2) stimule l’activité de mTOR dans les CGRs lésées et augmente significativement la longueur et la surface dendritique totale. De plus, la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, inhibe complètement l’effet du siREDD2 sur la croissance et l’élaboration des dendrites. L’analyse électrophysiologique des CGRs démontre une augmentation de l’excitabilité des CGRs lésées qui est restaurée en présence du siREDD2. Par ailleurs, des données récentes ont mis en évidence l’implication de la neuro-inflammation dans le glaucome, caractérisée par une augmentation de cytokines pro-inflammatoires dont principalement le facteur de nécrose tumorale (TNFα). Ainsi dans la deuxième étude nous avons examiné l’effet du TNF exogène sur la morphologie de l’arbre dendritique des CGRs et commencé l’étude des mécanismes moléculaires sous-jacents à ces changements. Nos résultats démontrent que l’injection de TNF recombinante dans le vitrée induit une rétraction dendritique précoce qui corrèle à une réduction de phospho-S6 suggérant l’implication de mTOR dans ces CGRs lésées. Ainsi, les études présentées dans cette thèse mettent en évidence un nouveau rôle de mTOR dans la stabilité et le maintien des dendrites de neurones rétiniennes adultes. Ces études ont aussi démontré l’effet précoce de stress direct ou indirect, c’est-à-dire l’axotomie et le TNFα respectivement sur la pathologie dendritique et sur leur effet sur la fonction neuronale.

Étude de l’immunité mucosale génitale chez des femmes béninoises hautement exposées au VIH-1 séronégatives (HESN) et séropositives.

Introduction : Aujourd’hui, 35,3 millions de personnes vivent avec le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)-1 dans le monde ; l’Afrique subsaharienne concentre 70% des nouvelles infections et les femmes en représentent plus de la moitié. Le mode de transmission du VIH le plus répandu est par voie mucosale génitale suite à des relations sexuelles. Le tractus génital féminin (TGF) possède un milieu immunitaire complexe qui doit contrer l’invasion par des pathogènes tout en maintenant la tolérance/contrôle de la flore normale vaginale étant sous la pression de procréation sous influence des hormones sexuelles. De plus, les mécanismes favorisant ou prévenant l’infection du TGF par le VIH ne sont pas précisément identifiés. Hypothèse : Le contexte inflammatoire mucosal génital et la résultante de dialogues intercellulaires tel qu’entre les cellules épithéliales génitales (CEG) et les cellules dendritiques myéloïdes (mDC), qui sont des premières à rencontrer le virus aux portes d’entrée mucosales, modulent l’activité des lymphocytes qui est déterminante dans le type de réponse immunitaire élaborée par l’hôte. Méthodologie : Des spécimens provenant d’une cohorte de travailleuses du sexe (TS) recrutées à Cotonou au Bénin en Afrique subsaharienne ont été analysés. Nous avons caractérisé le milieu mucosal génital féminin hautement exposé au VIH de TS séronégatives (highly exposed seronegative; HESN) en comparaison avec celui de TS séropositives. Brièvement, les liquides cervicaux-vaginaux ont été déterminés par des techniques de multiplexes/Luminex ou par ELISA et le milieu cellulaire a été décrit suite à des analyses de cytométrie en flux (phénotypage et tri cellulaire). Résultats : Nous avons observé la présence augmentée d’un facteur soluble antiviral, immunomodulateur et antiprolifératif sécrété dans le TGF des TS HESN qui est l’interféron (IFN)-α. La présence augmentée de cette cytokine suggère l’existence possible de connexions intercellulaires clés qui pourraient mener à une régulation homéostatique du compartiment immunitaire génital permettant de contrôler l’infection par le VIH-1. En étudiant l’expression de molécules impliquées dans les voies de signalisation associées à la production d’IFN-α dans les CEG et les cellules myéloïdes du TGF, nous avons pu mettre en évidence l’existence d’un microenvironnement présentant un profil «tolérogénique/régulateur» dans le TGF des TS HESN. Conclusion : Nos observations nous ont permis d’élucider certaines hypothèses sur un potentiel mécanisme d’immunité naturelle protecteur chez les TS HESN. De plus, nous sommes des premiers à décrire une population myéloïde présentant des caractéristiques de DC «tolérogéniques» de par leur expression d’interleukine (IL)-10, de human leukocyte antigen (HLA)-G et de immunoglobulin-like transcript (ILT)-4 dans le TGF de TS HESN. Cette étude aura des implications majeures dans le développement de stratégies d’interventions préventives afin de moduler des conditions inflammatoires préexistantes ainsi établissant une défense mucosale rapide et durable contre le VIH-1.

Les sources d'influence des pratiques d'emploi instaurées par les entreprises multinationales originaires des pays européens dans leurs filiales québécoises.

Le but de notre recherche est de répondre à la question suivante : Quelles sont les sources d’influence des pratiques d’emploi instaurées par les EMN originaires de pays européens dans leurs filiales québécoises? Comme les EMN constituent notre objet de recherche, nous avons, dans un premier temps, recensé les principales caractéristiques de celles-ci. Il faut noter que les EMN ont un portrait différent par rapport à celui des entreprises qui ne sont pas multinationales. Comme le Québec est l’endroit où notre recherche a eu lieu, nous avons aussi expliqué les caractéristiques socioéconomiques du marché québécois. Nous avons constaté que le marché québécois se distingue du reste du Canada par son hybridité résultant d’un mélange de caractéristiques libérales et coordonnées. Comme les EMN étudiées sont d’origine européenne, nous avons aussi expliqué les caractéristiques des pays européens à économie coordonnée et libérale. Il faut noter que les pays à économie coordonnée et à économie libérale ont de caractéristiques différentes, voire opposées. Dans un deuxième temps, nous avons recensé les études qui ont tenté de répondre à notre question de recherche. La littérature identifie quatre sources d’influence des pratiques d’emploi que les EMN instaurent dans leurs filiales étrangères : le pays d’accueil, le pays d’origine, les sources d’influence hybrides, et les sources d’influence globales. Les sources d’influence provenant des pays d’accueil déterminent les pratiques d’emploi des filiales étrangères en mettant en valeur l’isomorphisme, les principes calculateur et collaborateur, et la capacité des filiales à modifier les marchés dans lesquels elles opèrent. Les sources d’influence provenant des pays d’origine influencent les pratiques d’emploi en mettant en valeur l’isomorphisme culturel, l’effet du pays d’origine, et l’effet du pays de gestion. Les sources d’influence hybrides combinent les facteurs en provenance des pays d’accueil, des pays d’origine, et du marché global pour déterminer les pratiques d’emploi des filiales étrangères. Finalement, les sources d’influence globales mettent en valeur les pressions d’intégration au marché mondial pour expliquer la convergence des pratiques d’emploi des filiales étrangères vers un modèle universel anglo-saxon. Pour répondre à notre question de recherche, nous avons identifié les niveaux de coordination des pays d’origine comme variable indépendante, et les niveaux de coordination des pratiques d’emploi comme variable dépendante. Sept hypothèses avec leurs indicateurs respectifs ont tenu compte des relations entre nos variables indépendantes et dépendante. Nous avons préparé un questionnaire de recherche, et avons interviewé des membres du personnel de RH de dix EMN européennes ayant au moins une filiale au Québec. Les filiales faisant partie de notre échantillon appartiennent à des EMN originaires de divers pays européens, autant à marché libéral que coordonné. Nous avons décrit en détail les caractéristiques de chacune de ces EMN et de leurs filiales québécoises. Nous avons identifié des facteurs explicatifs (index de coordination de Hall et Gingerich, secteur d’activité, taille des filiales, et degré de globalisation des EMN) qui auraient pu aussi jouer un rôle dans la détermination et la nature des pratiques d’emploi des filiales. En matière de résultats, nous n’avons constaté de lien entre le type de marché du pays d’origine et le degré de coordination des pratiques d’emploi que pour les pratiques salariales; confirmant ainsi notre première hypothèse. Les pratiques de stabilité d’emploi, de formation, et de relations de travail ont un lien avec le secteur d’activité; soit le secteur de la production des bien, ou celui des services. Ainsi, les filiales dans le secteur de la production de biens font preuve de plus de coordination en matière de ces trois pratiques comparativement aux filiales dans le secteur des services. Finalement, les pratiques de développement de carrière et de partage d’information et consultation sont de nature coordonnée dans toutes les filiales, mais aucun facteur explicatif n’explique ce résultat. Compte tenu que le marché d’accueil québécois est commun à toutes les filiales, le Québec comme province d’accueil pourrait expliquer le fort degré de coordination de ces deux pratiques. Outre le marché d’accueil, le caractère multinational des EMN auxquelles ces filiales appartiennent pourrait aussi expliquer des résultats semblables en matière des pratiques d’emploi. Notre recherche comporte des forces et des faiblesses. Concernant les forces, notre méthode de recherche nous a permis d’obtenir des données de source directe, car nous avons questionné directement les gens concernées par les pratiques d’emploi. Ceci a pour effet d’assurer une certaine validité à notre recherche. Concernant nos faiblesses, la nature restreinte de notre échantillon ne nous permet pas de généraliser les résultats. Il faudrait réaliser d’autres recherches pour améliorer la fiabilité. De plus, les pays d’origine des filiales demeure ambigu pour certaines d’entre elles, car celles-ci ont changé de propriétaire plusieurs fois. D’autres ont au moins deux propriétaires originaires de pays distincts.

Étude éco-épidémiologique sur l’infection par Francisella tularensis au Québec

Au Canada, Francisella tularensis, une bactérie zoonotique causant la tularémie, affecte principalement le lièvre d’Amérique, le rat musqué et le castor. Malgré les nombreuses études sur cette maladie, les connaissances sur l’écologie et les réservoirs naturels de la tularémie demeurent limitées. Une étude transversale a été réalisée afin d’estimer la prévalence d’infection par F. tularensis chez le lièvre d’Amérique, le rat musqué et le coyote dans quatre régions du Québec (Canada) et de décrire le risque d’infection d’après des caractéristiques individuelles (âge, sexe et état de chair) et environnementales. D’octobre 2012 à avril 2013, 345 lièvres d’Amérique, 411 rats musqués et 385 coyotes capturés par des trappeurs ont été échantillonnés. Les caractéristiques environnementales autour du site de capture ont été extraites de base de données géographiques. La séroprévalence (test de microagglutination) était de 2.9% chez les coyotes, 0.6% chez les lièvres et 0% chez les rats musqués. Tous les rats musqués et les lièvres étaient négatifs à une PCR en temps réel réalisée à partir d’un pool de foie, rein, rate et poumon; par contre, le type AI a été détecté dans les organes individuels des deux lièvres séropositifs. Des analyses de régression logistique exacte ont démontré que l’âge était un facteur de risque pour la séropositivité du coyote, ainsi que la proportion de forêts et la proportion de l’environnement considéré approprié pour le lièvre autour de la localisation de capture des coyotes. Les résultats de cette étude suggèrent la présence du cycle terrestre dans les régions étudiées.

Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) in acute coronary syndrome

La phospholipase A2 liée aux lipoprotéines (Lp-PLA2) est une biomarqueur de plusieurs maladies inflammatoires et une niveau sérique élevé est associé à l’instabilité de la plaque artérioscléreuse. Comme son nom l’indique, la Lp-PLA2 est liée aux lipoprotéines plasmatiques (LDL et HDL) et son rôle est de prévenir l’accumulation de phospholipides oxidés a la surface des lipoprotéines. Toutefois, les produits de dégradation des phospholipides oxidés par la Lp-PLA2 - le lysophosphatidyl choline par les acides gras oxidés peuvent aussi promouvoir l’inflammation. Mieux comprendre le métabolisme de la Lp-PLA2 pourrait nous permettre de mieux apprécier son rôle dans la formation d’une plaque artérioscléreuse instable, car des études antérieures ont démontré une forte expression de la Lp-PLA2 dans la plaque. De plus, il existe une forte corrélation entre les niveaux et l’activité plasmatiques de la Lp-PLA2 et la maladie coronarienne, les accidents cérébraux-vasculaires et la mortalité cardiaque. L’inhibition de la Lp-PLA2 avec une petite molécule, le darapladib, n’a pas démontré de bénéfice sur les évènements cardiovasculaires dans deux études cliniques. Cette thèse présentera d’abord une revue de la littérature sur la Lp-PLA2 et les maladies cardiovasculaires et les deuxième et troisième chapitres, une étude clinique réalisée sur des patients avec un syndrome coronarien aigu.

L'épilepsie bénigne à pointes centrotemporales : investigation cognitive et études en imagerie fonctionnelle et structurelle.

L’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales (EPCT) est la forme la plus fréquente des épilepsies idiopathiques chez l’enfant (Fastenau et al., 2009). Le pronostic de ces patients est bon, notamment en raison de la rémission spontanée de cette épilepsie à l’adolescence; toutefois plusieurs études suggèrent la présence de troubles cognitifs et de spécificités neuroanatomiques. Il n’existe pas actuellement de consensus sur les liens entre leurs troubles cognitifs et leurs particularités neuroanatomiques et neurofonctionnelles. Dans cette thèse, notre but est de préciser le profil des enfants ayant une épilepsie bénigne à pointes centro-temporales, en investiguant les caractéristiques des patients à plusieurs niveaux: cognitif, fonctionnel, structurel. La thèse est composée de quatre articles, dont deux articles empiriques. Notre premier article a pour objectif de recenser les difficultés cognitives et affectives rapportées par les études s’intéressant aux caractéristiques des enfants ayant une épilepsie bénigne. Bien qu’une certaine variabilité soit retrouvée dans la littérature, cette revue démontre qu’une histoire d’épilepsie, même bénigne, peut être un facteur de risque pour le développement cognitif et socio-affectif des enfants. Notre revue de littérature a indiqué des troubles particuliers du langage chez ces enfants, mais aucune étude n’avait auparavant investigué spécifiquement la compréhension de lecture chez les enfants ayant une EPCT, une compétence essentielle dans le cheminement scolaire des enfants. Ainsi, nous avons développé une tâche novatrice de compréhension de lecture de phrases en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf), adaptée à la population pédiatrique. Dans notre second article, nous avons validé cette tâche auprès d’enfants sains et nous avons mis en évidence une mobilisation des régions cérébrales généralement engagées dans des tâches langagières chez l’enfant sain, y compris les régions impliquées dans le traitement sémantique (Berl et al., 2010; Blumenfeld, Booth et Burman, 2006). Le troisième article de cette thèse rapporte notre investigation du réseau cérébral activé durant cette nouvelle tâche de compréhension de lecture de phrases en IRMf chez les enfants ayant une EPCT. Nos résultats suggèrent que ces derniers ont recours à l’activation d’un réseau cérébral plus large, présentant des similarités avec celui retrouvé chez les enfants dyslexiques. Par ailleurs, l’activation du striatum gauche, structure généralement associée à la réalisation de processus cognitifs complexes est uniquement retrouvée chez les enfants épileptiques. Étant donné que les enfants ayant une EPCT obtiennent des performances à la tâche d’IRMf équivalentes à celles des enfants sains, il est possible d’émettre l’hypothèse que ces différences d’activations cérébrales soient adaptatives. L’étude des relations entre les résultats neuropsychologiques, la performance à la tâche et les activations cérébrales a mis en évidence des prédicteurs différents entre les deux groupes d’enfants, suggérant qu’ils ne s’appuient pas exactement sur les mêmes processus cognitifs pour réussir la tâche. De plus, nous avons réalisé un travail d’intégration des diverses méthodologies utilisées dans les études en imagerie pondérée en diffusion chez l’enfant épileptique, ce qui constitue le quatrième article de cette thèse. Nous rapportons les diverses applications de cette méthode dans la caractérisation des anomalies structurelles subtiles de la matière blanche chez les enfants épileptiques en général. Les différentes méthodologies employées, les enjeux, et les biais potentiels relatifs aux traitements des données de diffusion y sont discutés. Enfin, pour mieux comprendre l’origine et les marqueurs de cette épilepsie, nous avons étudié les spécificités structurelles des cerveaux des enfants ayant une EPCT à l’aide d’analyses sur les données d’imagerie par résonnance magnétique. Aucune différence n’a été mise en évidence au niveau de la matière grise entre les cerveaux d’enfants sains et ceux ayant une EPCT. À l’inverse, nous rapportons des différences subtiles au niveau de la matière blanche dans notre population d’enfants épileptiques, avec une diminution de l’anisotropie fractionnelle (FA) au niveau temporal inférieur/moyen de l’hémisphère gauche, ainsi que dans l’hémisphère droit dans les régions frontales moyennes et occipitales inférieures. Ces résultats suggèrent la présence d’altérations de la matière blanche subtiles et diffuses dans le cerveau des enfants ayant une EPCT et concordent avec ceux d’autres études récentes (Ciumas et al., 2014).

Interaction entre ventilation mécanique et traumatisme à la moelle épinière : réponses inflammatoires pulmonaires et médullaires

Le traumatisme de la moelle épinière est à l’origine d’une inflammation locale importante caractérisée par l’augmentation massive des cellules inflammatoires et la présence de réactions oxydatives. Cette inflammation locale peut déclencher une réponse inflammatoire systémique par voie hématogène. Au niveau cervical, les lésions médullaires peuvent entraîner des faiblesses ou la paralysie des muscles respiratoires. Le patient, qui ne peut plus respirer de façon autonome, doit avoir recours à un support respiratoire. Bien que la ventilation mécanique soit la thérapie traditionnellement appliquée aux blessés médullaires souffrant d’insuffisance respiratoire, les études ont démontré qu’elle pouvait contribuer à promouvoir une réponse inflammatoire ainsi que des dommages pulmonaires. L’interaction entre le traumatisme médullaire et la ventilation mécanique, indispensable au maintien de l’équilibre des échanges respiratoires, est inconnue à ce jour. En voulant protéger les tissus, cellules et organes, l’organisme met en œuvre toute une panoplie de réponses inflammatoires à différents endroits. Nous pensons que ces réponses peuvent être altérées via l’interaction entre ce traumatisme et cette ventilation mécanique, sous l’influence de la principale source cellulaire de cytokines pour la défense de l’hôte, le macrophage, récemment classé en deux phénotypes principaux: 1) l’activation classique de type M1 et 2) l’activation alternative de type M2. Le phénotype M1 est conduit par le facteur GM-CSF et induit par l’interféron IFN-ɣ ainsi que le lipopolysaccharide. Le phénotype M2 quant à lui, est conduit par le facteur M-CSF et induit par les interleukines IL-4, IL-13 ou IL-21. M1 relâche principalement IL-1β, IL-6, TNF-α et MIP-1α tandis que M2 principalement IL-10 et MCP-1. Toutefois, nous ignorons actuellement par quel type d’activation se manifestera cette réponse immunitaire et si l’application de support respiratoire pourrait entraîner un risque inflammatoire additionnel au site du traumatisme. Nous ignorons également si la ventilation mécanique affecterait, à distance, les tissus de la moelle épinière via une inflammation systémique et amplifierait alors le dommage initial. Il n’existe pas à ce jour, de thérapie qui ait montré d’effet bénéfique réel envers une récupération fonctionnelle des patients blessés médullaires. Il paraît donc essentiel de déterminer si la ventilation mécanique peut moduler l’inflammation post-traumatique à la fois au niveau pulmonaire et au site de la lésion. Ce travail visait à caractériser les liens entre l’inflammation issue du traumatisme médullaire et celle issue de la ventilation, dans le but de fournir une meilleure compréhension des mécanismes inflammatoires activés dans ce contexte. L’étude a été menée sur un modèle animal. Elle consistait à évaluer : 1) si le traumatisme médullaire influençait les réponses inflammatoires pulmonaires induites par la ventilation mécanique, y compris le phénotype des macrophages alvéolaires et 2) si la ventilation pouvait altérer à distance, les tissus de la moelle épinière. L’impact de la blessure médullaire sur l’inflammation pulmonaire et locale, induite par la ventilation fut interprété grâce à l’analyse des cellules inflammatoires dans les lavages broncho-alvéolaires et dans les tissus prélevés à l’endroit de la blessure après 24 heures. Ces analyses ont démontré un profil spécifique des cytokines pulmonaires et médullaires. Elles ont révélé que la ventilation mécanique a engendré un environnement pro-inflammatoire en faveur d’un phénotype M1 chez les animaux ayant bénéficié de la thérapie respiratoire. Inversement, l’atteinte thoracique chez les animaux sans ventilation, a montré qu’une réponse immunitaire avait été activée en faveur d’un environnement anti-inflammatoire de phénotype M2. La lésion cervicale quant à elle a induit un profil de cytokines différent et les réponses au stress oxydatif dans le poumon induites par la ventilation ont été réduites significativement. De plus, une lésion médullaire a augmenté l’expression d’IL-6 et la ventilation a diminué l’IL-1β et augmenté le TNF-α dans les tissus de la moelle. Finalement, ces données ont fourni les premières évidences que la ventilation a induit d’avantage à un phénotype pulmonaire M1 et que le traumatisme médullaire a impacté spécifiquement les réponses inflammatoires et oxydatives dans le poumon. La ventilation a contribué non seulement à distance à une inflammation des tissus médullaires lésés mais aussi des tissus sains.

Mesurer l'apport unique de l'adhésion à la culture des gangs de rue à l'explication des conduites délinquantes chez les adolescents et les hommes contrevenants

L’apport disproportionné aux taux de criminalité des membres des gangs de rue est, nul doute, une proposition empirique robuste. De nombreuses études ont conclu que l’association aux gangs de rue est un facteur de risque supplémentaire à celui que constitue déjà la fréquentation de pairs délinquants au nombre des meilleurs prédicteurs de la délinquance avec les antécédents criminels et les traits antisociaux de la personnalité. Pourtant, la contribution spécifique de l’association aux gangs de rue à l’explication de la délinquance est largement méconnue. Au nombre des variables les plus souvent citées pour l’expliquer figure néanmoins le concept de l’adhésion à la culture de gang qui n’a toutefois jamais été spécifiquement opérationnalisé. Le but de la thèse est d’étudier la contribution spécifique de l’adhésion d’un contrevenant à la culture des gangs de rue à l’explication de la délinquance. Plus précisément, elle a comme objectifs de définir la culture des gangs de rue, d’opérationnaliser l’adhésion à la culture des gangs de rue, d’examiner la fidélité de la mesure de l’adhésion à la culture de gang et d’étudier sa relation avec la nature, la variété et la fréquence des conduites délinquantes de contrevenants placés sous la responsabilité des centres jeunesse et des services correctionnels du Québec. Trois articles scientifiques, auxquels un chapitre régulier est joint, ont servi la démonstration de la thèse. D’abord, le premier article présente les démarches relatives au développement de la première Mesure de l’adhésion à la culture de gang, la MACg. Plus précisément, l’article présente la recension des écrits qui a permis de proposer une première définition de la culture de gang et d’opérationnaliser le concept. Il fait aussi état de la démarche de la validation de la pertinence de son contenu et des données préliminaires qui révèlent la très bonne cohérence interne de la MACg. Cette première étude est suivie de la présentation, dans le cadre d’un chapitre régulier, des résultats de l’examen de la cotation des principaux indicateurs de la culture de gang. Cette démarche constitue un complément nécessaire à l’examen de la validité apparente de la MACg. Les résultats révèlent des degrés de concordance très satisfaisants entre les observations de divers professionnels des centres jeunesse et des services correctionnels du Québec qui ont été invités à coter les indicateurs de la culture de gang à partir de deux histoires fictives d’un contrevenant mineur et d’un second d’âge adulte. Puis, le deuxième article présente les résultats d’un premier examen de la fidélité de la MACg à l’aide du modèle de Rasch de la Théorie de la réponse aux items. Ses résultats soutiennent l’unidimensionnalité de la MACg et sa capacité à distinguer des groupes d’items et de personnes le long d’un continuum de gravité d’adhésion à la culture de gang. Par contre, le fonctionnement différentiel et le mauvais ajustement de certains items sont observés, ainsi que l’inadéquation de la structure de réponses aux items (de type Likert) privilégiée lors de l’élaboration de la MACg. Une version réaménagée de cette dernière est donc proposée. Enfin, le troisième et dernier article présente les résultats de l’examen de la relation entre la délinquance et l’adhésion d’un contrevenant à la culture de gang telle que mesurée par la MACg. Les résultats soutiennent l’apport unique de l’adhésion d’un contrevenant à la culture de gang à la diversité et à la fréquence des conduites délinquantes auto-rapportées par des contrevenants placés sous la responsabilité des centres jeunesse et des services correctionnels du Québec. Le score à l’échelle originale et réaménagée de la MACg s’avère, d’ailleurs, un facteur explicatif plus puissant que l’âge, la précocité criminelle, les pairs délinquants et la psychopathie au nombre des meilleurs prédicteurs de la délinquance. L’étude met aussi en lumière l’étroite relation entre une forte adhésion à la culture de gang et la présence marquée de traits psychopathiques annonciatrice de problèmes particulièrement sérieux. Malgré ses limites, la thèse contribuera significativement aux développements des bases d’un nouveau modèle explicatif de l’influence de l’association aux gangs de rue sur les conduites des personnes. La MACg pourra aussi servir à l’évaluation des risques des hommes contrevenants placés sous la responsabilité du système de justice pénale et à l’amélioration de la qualité des interventions qui leur sont dédiées.