Regulators of cellular senescence and tumorigenesis

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Impact populationnel de la vaccination contre les virus du papillome humain : revue systématique et synthèse des prédictions de 16 modèles mathématiques dynamiques

Introduction: En 2015, 65 pays avaient des programmes de vaccination contre les VPH. La modélisation mathématique a joué un rôle crucial dans leur implantation. Objectifs: Nous avons réalisé une revue systématique et analysé les prédictions de modèles mathématiques de l’efficacité populationnelle de la vaccination sur la prévalence des VPH-16/18/6/11 chez les femmes et les hommes, afin d’évaluer la robustesse/variabilité des prédictions concernant l’immunité de groupe, le bénéfice ajouté par la vaccination des garçons et l’élimination potentielle des VPH-16/18/6/11. Méthodes: Nous avons cherché dans Medline/Embase afin d’identifier les modèles dynamiques simulant l’impact populationnel de la vaccination sur les infections par les VPH-16/18/6/11 chez les femmes et les hommes. Les équipes participantes ont réalisé des prédictions pour 19 simulations standardisées. Nous avons calculé la réduction relative de la prévalence (RRprev) 70 ans après l’introduction de la vaccination. Les résultats présentés correspondent à la médiane(10ème;90èmeperccentiles) des prédictions. Les cibles de la vaccination étaient les filles seulement ou les filles & garçons. Résultats: 16/19 équipes éligibles ont transmis leurs prédictions. Lorsque 40% des filles sont vaccinées, la RRprev du VPH-16 est 53%(46%;68%) chez les femmes et 36%(28%;61%) chez les hommes. Lorsque 80% des filles sont vaccinées, la RRprev est 93%(90%;100%) chez les femmes et 83%(75%;100%) chez les hommes. Vacciner aussi les garçons augmente la RRprev de 18%(13%;32%) chez les femmes et 35%(27%;39%) chez les hommes à 40% de couverture, et 7%(0%;10%) et 16%(1%;25%) à 80% de couverture. Les RRprev étaient plus élevées pour les VPH-18/6/11 (vs. VPH-16). Si 80% des filles & garçons sont vaccinés, les VPH-16/18/6/11 pourraient être éliminés. Interprétation: Même si les modèles diffèrent entre eux, les prédictions s’accordent sur: 1)immunité de groupe élevée même à basse couverture, 2)RRprev supérieures pour les VPH-18/6/11 (vs. VPH-16), 3)augmenter la couverture chez les filles a un meilleur impact qu’ajouter les garçons, 4)vacciner 80% des filles & garçons pourraient éliminer les VPH-16/18/6/11.

Giant condyloma acuminatum quickly growing. Case report

Background. Giant Condyloma Acuminatum (GCA) is a rare, slow growing, large cauliflower tumor of the penile foreskin and perianal region with benign histologic appearance but high propensity for local invasion and recurrences. GCA is associated with Human Papilloma Virus (HPV) types 6 and 11 and it also has considerable risk of neoplastic transformation into fully invasive squamous cell carcinoma into about 5 years. Objective. Because of the rarity of perianal GCA, to date there is no general agreement on the best method for treatment. We wanted to know if surgical approach only was a good method to treat our case. Case report. A 28 years old man, HIV-negative, with a 4 years history of perianal GCA quickly growing underwent full tickness local excision at least 0,7 cm margin of normal tissue with skin grafting taken from the thighs. Fecal contamination was avoided by diet and loperamide per os. At two years follow-up no recurrence was detected. Conclusion. Surgical approach with full tickness excision and immediate skin-grafting and regular follow-up demonstrated effective to treat GCA and to minimize disease recurrence.

Prevalencia de cáncer de cuello uterino en el Ecuador y estrategias para su reducción

El cáncer de cuello uterino es el segundo cáncer ginecológico a nivel mundial. Durante el año 2008 se presentaron 529,.000 nuevos casos y 275.000 muertes por esta causa. En el Ecuador durante este mismo año se presentaron 1.224 nuevos casos y 331 muertes por esta causa. En los últimos 20 años no se ha presentado una reducción de la morbilidad y mortalidad por esta causa en nuestro país. El programa nacional de detección temprana del cáncer de cuello uterino prioriza la toma de citologías, sin concatenar las directrices internacionales para el seguimiento y tratamiento de las anormalidades citológicas y precancerosas. Los países que han logrado reducir la incidencia y prevalencia de cáncer de cuello uterino han apuntado sus estrategias a fortalecer los programas de prevención, con protocolos de manejo basados en evidencias que incluyen la vacunación, la detección del VPH y la colposcopia diagnóstica e intervencionista.

Ihmisen papilloomaviruksen serologinen diagnostiikka kahdella eri menetelmällä mitattuna

Ihmisen papilloomavirus (HPV) on pieni kaksisäikeinen DNA-virus, joka infektoi erilaistumiseen kykeneviä ihon ja limakalvon epiteelisoluja. Virus leviää sukupuoliyhdynnän välityksellä, mutta sillä on myös muita leviämistapoja. HPV-infektio voi aiheuttaa syöpää genitaalialueiden lisäksi esimerkiksi pään ja kaulan alueella. Tutkimukseni tavoitteena oli selvittää uuden lateral flow –menetelmään perustuvan Prevo-Check-pikatestin (Abviris, Hünfelden, Saksa) herkkyyttä HPV16-vasta-aineiden osoittamiseksi seerumista. Prevo-Check-testi tehdään sormenpäästä otetusta veripisarasta tai seeruminäytteestä. Tutkimuksessa vertasin Prevo-Check-testituloksia aikaisemmin Luminex-pohjaisella menetelmällä saatuihin tuloksiin. Testit perustuvat HPV16L1-proteiinin vasta-aineiden osoittamiseen, mutta niissä käytetyt antigeenit ovat erilaisia. Luminex-menetelmässä tulokset ilmoitettiin keskifluoresenssi-intensiteettinä (MFI), ja raja positiiviselle näytteelle asetettiin arvolle 400 MFI. Prevo-Check-tulokset analysoitiin testitikun värireaktion perusteella. Tutkimusaineistona käytettiin seeruminäytteitä 34 miehestä, jotka olivat osallistuneet suomalaiseen HPV-infektion tartuntatapoja ja luonnollista taudinkulkua selvittävään tutkimukseen (HUPA). Tutkimukseeni valitut seeruminäytteet olivat Luminex-menetelmän perusteella joko pysyvästi HPV16-seropositiivisia tai juuri HPV-serokonvertoituneita. Näytteitä oli yhteensä 40. Jokainen testattiin kuudella eri näytevolyymilla. Prevo-Check-testi antoi positiivisen tuloksen vain noin 15 %:sta Luminex-menetelmällä positiivisiksi diagnosoiduista näytteistä. Näytteet, joista todettiin korkeat HPV-vasta-ainetiitterit Luminex-menetelmällä (MFI >1500), olivat positiivisia myös Prevo-Check-pikatestillä. Lisäksi Prevo-Check-testi tunnisti positiiviseksi yhden näytteen, jonka MFI oli matala (noin 600). Pieni näytevolyymi ja näytteen pitkä reagointiaika antoivat säännöllisesti negatiivisen Prevo-Check-testituloksen. Prevo-Check-testin herkkyys ei lisääntynyt, vaikka seeruminäytteen volyymi viisinkertaistettiin. Luminex- ja Prevo-Check –menetelmien herkkyyserot johtuvat todennäköisesti antigeeninä käytetyn HPV16L1–proteiinin eri muodoista ja niiden erilaisesta kyvystä sitoutua seerumin HPV-vasta-aineeseen. Lisäksi Prevo-Check-testissä seerumin HPV-vasta-aineiden annetaan sitoutua HPVL1-antigeeniin ennen näytteiden analysointia. Mikäli Prevo-Check-pikatesti osoittaisi seropositiivisuuden ainoastaan kliinisesti relevanteissa infektioissa, eli produktiivisissä ja kroonisissa HPV16-infektioissa, sillä olisi suuri merkitys HPV-tartunnan diagnosoinnissa ja leviämisen ehkäisyssä. Pikatestikäyttö edellyttää kuitenkin menetelmän jatkokehittämistä ja sen herkkyyden lisätutkimusta.

Prevalencia de genotipos del papiloma virus humano en mujeres de la provincia del Azuay, Ecuador

Los principales objetivos de la investigación fueron detectar en función con la edad, la prevalencia de los genotipos de alto y bajo riesgo oncogénico de virus del papiloma humano (VPH) en muestras cervicales de las mujeres en los catorce cantones de la provincia de Azuay. El proyecto abarcó el diagnóstico histopatológico de las lesiones cervicales intraepiteliales y la relación de los genotipos encontrados, con los factores de riesgo y las vacunas existentes que se utilizan como medida de prevención de cáncer de cuello uterino. Fueron examinadas muestras de frotis cervicales de una población aleatoria de 500 mujeres con la prueba de Papanicolaou (Pap), usando la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR). El estudio reveló una prevalencia de VPH de 25.6%; 4.8% genotipos oncogénicos de bajo riesgo y el 20.8% genotipos oncogénicos de alto riesgo respectivamente, y sólo en el grupo de edad de 20 a 29 años, una significativa prevalencia mayor de los genotipos de alto riesgo 31 y 66 (p<0.05). Las células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) representan el 7% y la lesión intraepitelial escamosas de bajo grado (LIEBG) 1.8%. Por otra parte no se identificaron lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado. De la población encuestada 2.8% de las mujeres poseen genotipos virales que son tratables por las vacunas distribuidas por el Ministerio de Salud Pública (MSP).

Giza papilomabirusa eta umetoki lepoko minbizia: aldakortasun genetikoa, biomarkatzaileak eta epidemiologia

148 p.

Factors influencing the recommendation of the Human Papillomavirus vaccine by South African doctors working in a tertiary hospital.

Background: In South Africa, HPV vaccination programme has been incorporated recently in the school health system. Since doctors are the most trusted people regarding health issues in general, their knowledge and attitudes regarding HPV infections and vaccination are very important for HPV vaccine program nationally. Objective: The objective of this study was to investigate factors contributing to recommendation of HPV vaccines to the patients. Methods: This was a quantitative cross-sectional study conducted among 320 doctors, using a self-administered anonymous questionnaire. Results: All the doctors were aware of HPV and knew that HPV is transmitted sexually. Their overall level of knowledge regarding HPV infections and HPV vaccine was poor. But the majority intended to prescribe the vaccine to their patients. It was found that doctors who knew that HPV 6 and 11 are responsible for >90% of anogenital warts, their patients would comply with the counselling regarding HPV vaccination, and received sufficient information about HPV vaccination were 5.68, 4.91 and 4.46 times respectively more likely to recommend HPV vaccination to their patients, compared to their counterparts (p<0.05). Conclusion: There was a knowledge gap regarding HPV infection and HPV vaccine among the doctors.

Review: Head and neck squamous cell carcinoma in sub-Saharan Africa

Aim Review the literature from 1990 to 2013 to determine known anatomic sites, risk factors, treatments, and outcomes of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) in sub-Saharan Africa. Methods Using a systematic search strategy, literature pertaining to HNSCC in sub-Saharan Africa was reviewed and patient demographics, anatomic sites, histology, stage, treatment, and outcomes were abstracted. The contributions of human immunodeficiency virus (HIV), human papillomavirus (HPV) and behavioural risk factors to HNSCC in the region were assessed. Results Of the 342 papers identified, 46 were utilized for review, including 8611 patients. In sub-Saharan Africa, the oropharyngeal/oral cavity was found to be the most common site, with 7750 cases (90% of all cases). Few papers distinguished oropharyngeal from oral cavity, making identification of possible HPV-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC) difficult. SCC of the nasopharynx, nasal cavity, or paranasal sinuses was identified in 410 patients (4.8% of all cases). Laryngeal SCC was found in 385 patients (4.5% of all cases), and only 66 patients (0.8% of all cases) with hypopharyngeal SCC were identified. In 862 patients with data available, 43% used tobacco and 42% used alcohol, and reported use varied widely and was more common in laryngeal SCC than that of the oropharyngeal/oral cavity. Toombak and kola nut use was reported to be higher in patients with HNSCC. Several papers reported HIV-positive patients with HNSCC, but it was not possible to determine HNSCC prevalence in HIV-positive compared to negative patients. Reports of treatment and outcomes were rare. Conclusions The oropharyngeal/oral cavity was by far the most commonly reported site of HNSCC reported in sub-Saharan Africa. The roles of risk factors in HNSCC incidence in sub-Saharan Africa were difficult to delineate from the available studies, but a majority of patients did not use tobacco and alcohol.

Evaluación del efecto citopático inducido por un adenovirus oncolítico en una línea celular murina utilizada como modelo de cáncer cervical

Los adenovirus oncolífticos ofrecen un tratamiento muy prometedor para combatir al cáncer. Estos virus se replican pobremente en células de ratón, por lo que para evaluar su eficacia para destruir tumores, usualmente se implantan células tumorales humanas en las cuales se replican los virus, pero con el inconveniente que se deben usar ratones inmunosuprimidos, para evitar que su sistema inmune elimine estas células por ser de diferente especie. Sin embargo, estos ratones no representan un modelo adecuado para evaluar la eficacia terapéutica de dichos adenovirus en ensayos preclfnicos, ya que carecen de mecanismos de defensa propios del sistema inmune que pudiesen coadyuvar en la protección contra el tumor y/o eliminación del adenovirus. Actualmente no existe un modelo de cáncer de cervix en ratones silvestres (inmunocompetentes) en los cuales los tumores se desarrollen a partir de celulas murinas y que los virus oncolfticos se repliquen eficientemente, al igual que en las células humanas, y se permita evaluar su efecto antitumoral. Se ha demostrado que los genes E6 y E7 del HPV-16 facilitan la replicación de los adenovirus. En este trabajo por primera vez se evalu6 1a capacidad de replicación de un adenovirus oncolftico en Ia lfrrea celular murina TC-1 Ia cual posee los genes E6 y E7 del HPV-16. Demostramos que el adenovirus oncolitico Adhz60 indujo en Ia lfnea TC-1 un efecto citopatico evidente, disminuye importantemente su viabilidad celular, indujo la expresión de proteínas virales tempranas y tardas, fue capaz de generar una progenie viral infectiva y de inducir apoptosis. Contribuciones y Conclusiones. Con nuestros resultados demostramos que la linea celular murina TC-1 es permisiva para la replican del virus oncolftico Adhz60. Por lo tanto, las células TC-1 pueden ser usadas como modelo tumoral para evaluar adenovirus oncoliticos en ratones inmunocompetentes.

Imunidade celular: caracterização das proteínas celulares que inibem a infecção viral

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz

Association of human papillomavirus and Chlamydia trachomatis with intraepithelial alterations in cervix samples

The influence of different infectious agents and their association with human papillomavirus (HPV) in cervical carcinogenesis have not been completely elucidated. This study describes the association between cytological changes in cervical epithelium and the detection of the most relevant aetiological agents of sexually transmitted diseases. Samples collected from 169 patients were evaluated by conventional cytology followed by molecular analysis to detect HPV DNA, Chlamydia trachomatis , herpes simplex virus 1 and 2, Neisseria gonorrhoeae , Mycoplasma genitalium , Trichomonas vaginalis, and Treponema pallidum , besides genotyping for most common high-risk HPV. An association between cytological lesions and different behavioural habits such as smoking and sedentariness was observed. Intraepithelial lesions were also associated with HPV and C. trachomatis detection. An association was also found between both simple and multiple genotype infection and cytological changes. The investigation of HPV and C. trachomatis proved its importance and may be considered in the future for including in screening programs, since these factors are linked to the early diagnosis of patients with precursor lesions of cervical cancer.

Bonafide, type-specific human papillomavirus persistence among HIV-positive pregnant women: predictive value for cytological abnormalities, a longitudinal cohort study

This study investigated the rate of human papillomavirus (HPV) persistence, associated risk factors, and predictors of cytological alteration outcomes in a cohort of human immunodeficiency virus-infected pregnant women over an 18-month period. HPV was typed through L1 gene sequencing in cervical smears collected during gestation and at 12 months after delivery. Outcomes were defined as nonpersistence (clearance of the HPV in the 2nd sample), re-infection (detection of different types of HPV in the 2 samples), and type-specific HPV persistence (the same HPV type found in both samples). An unfavourable cytological outcome was considered when the second exam showed progression to squamous intraepithelial lesion or high squamous intraepithelial lesion. Ninety patients were studied. HPV DNA persistence occurred in 50% of the cases composed of type-specific persistence (30%) or re-infection (20%). A low CD4+ T-cell count at entry was a risk factor for type-specific, re-infection, or HPV DNA persistence. The odds ratio (OR) was almost three times higher in the type-specific group when compared with the re-infection group (OR = 2.8; 95% confidence interval: 0.43-22.79). Our findings show that bonafide (type-specific) HPV persistence is a stronger predictor for the development of cytological abnormalities, highlighting the need for HPV typing as opposed to HPV DNA testing in the clinical setting.

CCR2 and CCR5 genes polymorphisms in women with cervical lesions from Pernambuco, Northeast Region of Brazil: a case-control study

Polymorphisms in chemokine receptors play an important role in the progression of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) to cervical cancer (CC). Our study examined the association of CCR2-64I (rs1799864) and CCR5-Δ32 (rs333) polymorphisms with susceptibility to develop cervical lesion (CIN and CC) in a Brazilian population. The genotyping of 139 women with cervical lesions and 151 women without cervical lesions for the CCR2-64I and CCR5-Δ32 polymorphisms were performed using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism. The individuals carrying heterozygous or homozygous genotypes (GA+AA) for CCR2-64I polymorphisms seem to be at lower risk for cervical lesion [odds ratio (OR) = 0.37, p = 0.0008)]. The same was observed for the A allele (OR = 0.39, p = 0.0002), while no association was detected (p > 0.05) with CCR5-Δ32 polymorphism. Regarding the human papillomavirus (HPV) type, patients carrying the CCR2-64I polymorphism were protected against infection by HPV type 16 (OR = 0.35, p = 0.0184). In summary, our study showed a protective effect of CCR2-64I rs1799864 polymorphism against the development of cervical lesions (CIN and CC) and in the susceptibility of HPV 16 infection.

Sobre-expresión de la proteína p 16 en biopsias con diagnóstico de NIC I, positivas para Genoma de Papiloma Virus Humano. Instituto del Cáncer. SOLCA Cuenca-Ecuador. 2009-2010.

Numerosos estudios mencionan que la sobreexpresión de la proteína p16, un marcador biológico que permite identificar lesiones preneoplásicas del epitelio exocervical, tendría una alta asociación con el Papiloma Virus Humano (HPV) de alto riesgo oncogénico. Es un estudio descriptivo correlacional cuyo objetivo fue establecer asociación de las Neoplasias Intraepiteliales Cervicales grado I (NIC I), HPV positivos, con la expresión del p16. Materiales, métodos y resultados: Es un estudio correlacional que se realizó en el período de noviembre de 2009 a noviembre de 2010; se presentaron 256 casos de NIC I de los cuales, 72 fueron HPV positivos; se practicó técnica de p16. La edad promedio de las mujeres fue de 41 años. Se encontró positividad para el p16 en 40 casos (55.6%) y fueron negativos 32 (44.4%). De los casos positivos para p16, los tipos virales más frecuentes fueron los de alto riesgo: 33 (82.5%). El p16 fue valorado en cuantía, distribución e intensidad, estableciéndose relación entre la intensidad del p16 con los virus de alto riesgo (p=0.038). Cuando se analizó la edad y el tipo viral, pacientes entre 20 y 40 años (36 casos, 90%) presentaron genoma de HPV de alto riesgo. Conclusiones: Existió correlación entre la intensidad del p16 con la presencia de HPV de alto riesgo, ayudando a seleccionar grupos con tendencia a la progresión de la enfermedad.