Fibrosarcoma-like lipomatous neoplasm: a reappraisal of so-called spindle cell liposarcoma defining a unique lipomatous tumor unrelated to other liposarcomas

The term "spindle cell liposarcoma" has been applied to liposarcomas (LPSs) composed predominantly or exclusively of spindled cells. These tumors have been considered variants of well-differentiated LPS (WDL), myxoid LPS, and spindle cell lipoma, suggesting that this is a heterogenous group of lesions. Using strict morphologic criteria and molecular and immunohistochemical analyses, we have identified a homogenous group of spindle cell lipomatous tumors, histologically and genetically distinct from other forms of LPS, which we have called "fibrosarcoma-like lipomatous neoplasm." Cases classified as "spindle cell LPS" or "low-grade LPS with spindle cell features" were reviewed. Final selection criteria included: (1) an exclusive low-grade spindle cell component resembling fibrosarcoma; (2) a mixture of bland fibroblastic cells resembling the preadipocyte and early-adipocyte stage of embryonic fat; and (3) molecular-genetic analysis that excluded other forms of lipomatous tumors. Of the initial 25 cases identified, comparative genomic hybridization (CGH) was uninformative in 2 cases; 5 were reclassified as WDL on the basis of molecular data (MDM2 amplification) and 6 as spindle cell lipoma (CGH profiles with a few gains and losses including a constant loss of chromosome 13 and frequent losses of chromosomes 16 and 6). The 12 remaining cases showed flat CGH profiles; of these cases, 11 were negative for DDIT3 gene rearrangements, and 1 result was uninterpretable. Patients ranged in age from 15 to 82 years (mean 50 y); male patients were affected slightly more often (7:5). Tumors arose in the deep (6) and superficial (3) soft tissue of the groin (4), buttock (3), thigh (2), flank (1), shoulder (1), and paratesticular tissue (1) and ranged in size from 2 to 20 cm (mean 7.5 cm). Clinical follow-up in 11 patients (9 mo to 20 y; mean 68 mo) showed no recurrences or metastases. As defined above, "fibrosarcoma-like lipomatous neoplasm" is a unique lipomatous tumor that should be distinguished from WDL/(low-grade) dedifferentiated LPS and myxoid LPS on combined histologic/molecular features because of its better prognosis.

Antagonistic functions of LMNA isoforms in energy expenditure and lifespan.

Alternative RNA processing of LMNA pre-mRNA produces three main protein isoforms, that is, lamin A, progerin, and lamin C. De novo mutations that favor the expression of progerin over lamin A lead to Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS), providing support for the involvement of LMNA processing in pathological aging. Lamin C expression is mutually exclusive with the splicing of lamin A and progerin isoforms and occurs by alternative polyadenylation. Here, we investigate the function of lamin C in aging and metabolism using mice that express only this isoform. Intriguingly, these mice live longer, have decreased energy metabolism, increased weight gain, and reduced respiration. In contrast, progerin-expressing mice show increased energy metabolism and are lipodystrophic. Increased mitochondrial biogenesis is found in adipose tissue from HGPS-like mice, whereas lamin C-only mice have fewer mitochondria. Consistently, transcriptome analyses of adipose tissues from HGPS and lamin C-only mice reveal inversely correlated expression of key regulators of energy expenditure, including Pgc1a and Sfrp5. Our results demonstrate that LMNA encodes functionally distinct isoforms that have opposing effects on energy metabolism and lifespan in mammals.

Cigarette, cigar, and pipe smoking and the risk of head and neck cancers: pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium.

Cigar and pipe smoking are considered risk factors for head and neck cancers, but the magnitude of effect estimates for these products has been imprecisely estimated. By using pooled data from the International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium (comprising 13,935 cases and 18,691 controls in 19 studies from 1981 to 2007), we applied hierarchical logistic regression to more precisely estimate odds ratios and 95% confidence intervals for cigarette, cigar, and pipe smoking separately, compared with reference groups of those who had never smoked each single product. Odds ratios for cigar and pipe smoking were stratified by ever cigarette smoking. We also considered effect estimates of smoking a single product exclusively versus never having smoked any product (reference group). Among never cigarette smokers, the odds ratio for ever cigar smoking was 2.54 (95% confidence interval (CI): 1.93, 3.34), and the odds ratio for ever pipe smoking was 2.08 (95% CI: 1.55, 2.81). These odds ratios increased with increasing frequency and duration of smoking (Ptrend ≤ 0.0001). Odds ratios for cigar and pipe smoking were not elevated among ever cigarette smokers. Head and neck cancer risk was elevated for those who reported exclusive cigar smoking (odds ratio = 3.49, 95% CI: 2.58, 4.73) or exclusive pipe smoking (odds ratio = 3.71, 95% CI: 2.59, 5.33). These results suggest that cigar and pipe smoking are independently associated with increased risk of head and neck cancers.

Habitat et pratiques domestiques des Ve-IVe s. a.v. J.-C. dans la ville de Lattes

Les recherches menées ces dernières années sur le site de Lattes ont livré une documentation abondante sur l’architecture et l’organisation de l’espace domestique du ve s. et surtout du ive s. av. J.-C. C’est en effet durant cette période qu’a eu lieu la mise en place de la trame urbaine de la ville qui, dans ses grandes lignes, perdurera jusqu’à la fin de l’occupation protohistorique du site ; de même, c’est à ce moment qu’apparaissent des techniques de construction dont certaines sont exclusives de ces périodes, mais qui pour d’autres resteront en vigueur jusqu’à la Protohistoire récente. Cet article présente une synthèse de nos connaissances sur cette phase ancienne, en insistant sur les permanences, les modifications ou les évolutions dans l’architecture, la typologie des maisons et les pratiques domestiques au cours de ces étapes et par rapport aux étapes postérieures.

Henkilöstöraportointi ICT-alan pörssiyrityksissä

Tämän tutkimuksen aiheena on tarkastella ICT-alan pörssiyritysten henkilöstöraportoinnin nykykäytäntöä. Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää vapaaehtoisen henkilöstöraportoinnin laatua, laajuutta ja eroavaisuuksia yritysten vuoden 2004 vuosikertomuksissa ja muissa julkaistuissa henkilöstöinformaatiota sisältävissä raporteissa. Tutkimus jakaantuu kahteen päätavoitteeseen. Tutkimuksen ensimmäisenä tavoitteena on esitellä, mitä erilaisia lähestymistapoja ja malleja yrityksen henkilöstöinformaation mittaamiseen ja raportointiin on kirjallisuudessa esitetty. Toisena tavoitteena on selvittää ja kuvata sitä, millaista tutkimuksen kohdeyritysten henkilöstöraportointi tällä hetkellä on. Tutkimus kuuluu laadullisen tutkimuksen piiriin ja on luonteeltaan deskriptiivistä ja ymmärtämään pyrkivää. Lisäksi tutkimuksen voidaan todeta olevan empiirinen - tutkimusmenetelmänä käytetään valmiita aineistoja. Tutkimuksessa tarkastelun kohteeksi valittiin 25 ICT-alan yritystä, jotka on noteerattu vuoden 2004 lopussa Helsingin pörssin päälistalla. Tässä tutkimuksessa henkilöstöraportointia tarkasteltiin henkilöstövoimavarojen laskentatoimen ja osaamispääoman lähestymistapojen kautta. Tutkimuksen perusteella voidaan todeta, että kirjallisuudesta löytyy paljon erilaisia malleja henkilöstöinformaation tuottamiseen, kuten henkilöstötilinpäätös ja erilaiset osaamispääomaraportit. Henkilöstötilinpäätös on organisaation henkilöstöpääoman julkiseen raportointiin tarkoitettu asiakirja. Osaamispääomaraporteissa ei keskitytä pelkästään henkilöstölukuihin, vaan henkilöstön rinnalle haetaan tietoa taloudellisista ja aineettomista prosesseista, asiakkaista ja toimintaympäristöstä. Mallit eivät ole toisiaan poissulkevia, vaan täydentäviä. Osaamispääoma voidaan jakaa inhimilliseen pääomaan sekä sisäisiin ja ulkoisiin rakenteisiin. Henkilöstölaskentatoimi tukee inhimillisen pääoman mittausta ja hallintaa sopivin muutoksin. Tutkimuksen perusteellavoidaan todeta, että ICT-alan pörssiyritysten henkilöstöraportoinnin yleinen taso on kohtuullisen hyvä, mutta henkilöstöraportoinnin laatu ja laajuus vaihtelevat suuresti yritysten välillä. Osa yrityksistä käytti enemmän kvantitatiivista tunnuslukupohjaista raportointia ja osa panosti laadulliseen selostuspohjaiseen informointiin. Ensisijaisena henkilöstöraportointimuotona aineiston yritykset käyttivät vuosikertomusta. Yrityskoko selitti henkilöstöraportoinnin laajuutta. Tutkimustulokset osoittivat, että mitä suurempi sekä liikevaihdolla että henkilöstömäärällä mitattuna yritys on, sitä kattavampaa sen henkilöstöraportointi on.

Epigenetic alterations and constitutive Wnt signaling are early events in the progression from Barrett's esophagus to esophageal adenocarcinoma

SUMMARY Barrett's esophagus (BE) is an acquired condition in which the normal squamous epithelium in the distal esophagus is replaced by a metaplastic columnar epithelium, as a complication of chronic gastroesophageal reflux. The clinical significance of this disease is its associated predisposition to esophageal adenocarcinoma (EAC). EAC is a highly lethal disease. Better understanding of the pathogenesis of columnar metaplasia and its progression to cancer might allow the identification of biomarkers that can be used for early diagnosis, which will improve the patient survival. In this study, an improved protocol for methylation-sensitive single-strand conformation analysis, which is used to analyze promoter methylation, is proposed and a methylation-sensitive dot blot assay is described, which allows a rapid, easy, and sensitive detection of promoter methylation. Both methods were applied to study the methylation pattern of the APC promoter in histologically normal appearing gastric mucosa. The APC promoter showed monoallelic methylation, and because the methylated allele differed between the different gastric cell types, this corresponded to allelic exclusion. The APC methylation pattern was frequently altered in noimal gastric mucosa associated with neoplastic lesions, indicating that changes in the pattern of promoter methylation might precede the development of neoplasia, without accompanying histological manifestations. An epigenetic profile of 10 genes important in EAC was obtained in this study; 5 promoter genes (APC, TIMP3, TERT, CDKN2A and SFRP1) were found to be hypermethylated in the tumors. Furthermore, the promoter of APC, TIMP3 and TERT was frequently methylated in BE samples from EAC patients, but rarely in BE samples that did not progress to EAC. These three biomarkers might therefore be considered as potential predictive markers for increased EAC risk. Analysis of Wnt pathway alterations indicated that WNT2 ligand is overexpressed as early as the low-grade dysplastic stage and downregulation by promoter methylation of the SFRP1 gene occurrs already in the metaplastic lesions. Moreover, loss of APC expression is not the only factor involved in the activation of the Wnt pathway. These results indicate that a variety of biologic, mostly epigenetic events occurs very early in the carcinogenesis of BE. This new information might lead to improved early diagnosis of EAC and thus open the way to a possible application of these biomarkers in the prediction of increased EAC risk progression. RESUME L'oesophage de Barrett est une lésion métaplasique définie par le remplacement de la muqueuse malpighienne du bas oesophage par une muqueuse cylindrique glandulaire, suite à une agression chronique par du reflux gastro-esophagien. La plus importante signification clinique de cette maladie est sa prédisposition au développement d'un adénocarcinome. Le pronostic de l'adénocarcinome sur oesophage de Barrett est sombre. Seule une meilleure compréhension de la pathogenèse de l'épithélium métaplasique et de sa progression néoplasique permettrait l'identification de biomarqueurs pouvant être utilisés pour un diagnostic précoce ; la survie du patient serait ainsi augmentée. Dans cette étude, un protocole amélioré pour l'analyse de la méthylation par conformation simple brin est proposé. De plus, une technique d'analyse par dot blot permettant une détection rapide, facile et sensible de la méthylation d'un promoteur est décrite. Les deux méthodes ont été appliquées à l'étude de la méthylation du promoteur du gène APC dans des muqueuses gastriques histologiquement normales. Le promoteur APC a montré une méthylation monoallélique et, parce que les allèles méthylés différaient entre les différents types de cellules gastriques, celle-ci correspondait à une méthylation allélique exclusive. La méthylation d'APC a été trouvée fréquemment altérée dans la muqueuse gastrique normale associée à des lésions néoplasiques. Ceci indique que des changements dans la méthylation d'un promoteur peuvent précéder le développement d'une tumeur, et cela sans modification histologique. Un profil épigénétique des adénocarcinomes sur oesophage de Barrett a été obtenu dans cette étude. Cinq promoteurs (APC, TIMP3, TERT, CDKN2A et SFRP1) ont été trouvés hyperméthylés dans les tumeurs. Les promoteurs d'APC, TIMP3 et TERT étaient fréquemment méthylés dans l'épithélium métaplasique proche d'un adénocarcinome et rarement dans l'épithélium sans évolution néoplasique. Ces trois biomarkers pourraient par conséquent être considérés comme marqueur prédicatif d'un risque accru de développer une tumeur. L'analyse des altérations de la voie Wnt a montré que WNT2 est surexprimé déjà dans des dysplasies de bas-grade et que la dérégulation de SFRP1 par méthylation de son promoteur intervenait dans les lésions métaplasiques. Une perte d'expression d'APC n'est pas le seul facteur impliqué dans l'activation de cette voie. Ces résultats montrent qu'une grande diversité d'événements biologiques, principalement épigénétiques, surviennent très tôt lors de la carcinogenèse de l'oesophage de Barrett. Ces nouveaux éléments pourraient améliorer le diagnostic précoce et rendre possible l'application de ces biomarqueurs dans la prédiction d'un risque accru de développer un adénocarcinome sur un oesophage de Barrett.

Profiling of signal transduction in human memory T cells

Résumé pour un large public: La vaccination a eu un impact énorme sur la santé mondiale. Mais, quel est le principe d'un vaccin? Il est basé sur la 'mémoire immunologique', qui est une particularité exclusive des systèmes immunitaires des organismes évolués. Suite à une infection par un pathogène, des cellules spécialisées de notre système immunitaire (les lymphocytes) le reconnaissent et initient une réaction immunitaire qui a pour but son élimination. Pendant cette réaction se développent aussi des cellules, appelées cellules lymphocytaires mémoire, qui persistent pour longue durée et qui ont la capacité de stimuler une réaction immunitaire très efficace immédiatement après une seconde exposition à ce même pathogène. Ce sont ces cellules mémoires (lymphocytes B et T) qui sont à la base de la 'mémoire immunologique' et qui sont stimulées lors de la vaccination. Chez l'homme, deux populations distinctes des lymphocytes T mémoires ont été identifiées: les cellules centrales (CM) et effectrices (EM) mémoires. Ces populations sont fonctionnellement hétérogènes et exercent des rôles distincts et essentiels dans l'immunité protectrice. Typiquement, les cellules effectrices mémoires sont capables de tuer immédiatement le pathogène tandis que les cellules centrales mémoires sont responsables d'initier une réponse immunitaire complète. Pourtant, les mécanismes biochimiques qui contrôlent les fonctions de ces cellules ont été jusqu'à présent peu étudiés à cause de la faible fréquence de ces cellules et de la quantité limitée de tissus humains disponibles pour les analyses. La compréhension de ces mécanismes est cruciale pour la réalisation de vaccins efficaces et pour le développement de nouveaux médicaments capables de moduler la réponse immunitaire lymphocytaire. Dans cette thèse, nous avons d'abord développé et amélioré une technologie appelée 'protéine array en phase inverse' qui possède un niveau de sensibilité beaucoup plus élevé par rapport aux technologies classiquement utilisées dans l'étude des protéines. Grâce à cette technique, nous avons pu comparer la composition protéique du système de transmission des signaux d'activation des cellules CM et EM humaines. L'analyse de 8 à 13 sujets sains a montré que ces populations des cellules mémoires possèdent un système de signalisation protéique différent. En effet, les cellules EM possèdent, par rapport aux cellules CM, des niveaux réduits d'une protéine régulatrice (appelée c-Cbl) que nous avons démontré comme étant responsable des fonctions spécifiques de ces cellules. En effet, en augmentant artificiellement l'expression de cette protéine régulatrice dans les cellules EM jusqu'au niveau de celui des cellules CM, nous avons induit dans les cellules EM des capacités fonctionnelles caractéristiques des cellules CM. En conclusion, notre étude a identifié, pour la première fois chez l'homme, un mécanisme biochimique qui contrôle les fonctions des populations des cellules mémoires. Résumé en Français: Les cellules mémoires persistent inertes dans l'organisme et produisent des réactions immunitaires rapides et robustes contre les pathogènes précédemment rencontrés. Deux populations distinctes des cellules mémoires ont été identifiées chez l'homme: les cellules centrales (CM) et effectrices (EM) mémoires. Ces populations sont fonctionnellement hétérogènes et exercent des rôles distincts et critiques dans l'immunité protectrice. Les mécanismes biochimiques qui contrôlent leurs fonctions ont été jusqu'à présent peu étudiés, bien que leur compréhension soit cruciale pour le développement des vaccins et des nouveaux traitements/médicaments. Les limites majeures à ces études sont la faible fréquence de ces populations et la quantité limitée de tissus humains disponibles. Dans cette thèse nous avons d'abord développé et amélioré la technologie de 'protéine array en phase inverse' afin d'analyser les molécules de signalisation des cellules mémoires CD4 et CD8 humaines isolées ex vivo. L'excellente sensibilité, la reproductibilité et la linéarité de la détection, ont permis de quantifier des variations d'expression protéiques supérieures à 20% dans un lysat équivalent à 20 cellules. Ensuite, grâce à l'analyse de 8 à 13 sujets sains, nous avons prouvé que les cellules mémoires CD8 ont une composition homogène de leur système de signalisation tandis que les cellules CD4 EM expriment significativement de plus grandes quantités de SLP-76 et des niveaux réduits de c-Cbl, Syk, Fyn et LAT par rapport aux cellules CM. En outre, l'expression réduite du régulateur négatif c-Cbl est corrélée avec l'expression des SLP-76, PI3K et LAT uniquement dans les cellules EM. L'évaluation des propriétés fonctionnelles des cellules mémoires a permis de démontrer que l'expression réduite du c-Cbl dans les cellules EM est associé à une diminution de leur seuil d'activation. En effet, grâce a la technique de transduction cytosolique, nous avons augmenté la quantité de c-Cbl des cellules EM à un niveau comparable à celui des cellules CM et constaté une réduction de la capacité des cellules EM à proliférer et sécréter des cytokines. Ce mécanisme de régulation dépend principalement de l'activité d'ubiquitine ligase de c-Cbl comme démontré par l'impact réduit du mutant enzymatiquement déficient de c-Cbl sur les fonctions de cellules EM. En conclusion, cette thèse identifie c-Cbl comme un régulateur critique des réponses fonctionnelles des populations de cellules T mémoires et fournit, pour la première fois chez l'homme, un mécanisme contrôlant l'hétérogénéité fonctionnelle des ces cellules. De plus, elle valide l'utilisation combinée des 'RPP arrays' et de la transduction cytosolique comme outil puissant d'analyse quantitative et fonctionnel des protéines de signalisation. Summary : Memory cells persist in a quiescent state in the body and mediate rapid and vigorous immune responses toward pathogens previously encountered. Two subsets of memory cells, namely central (CM) and effector (EM) memory cells, have been identified in humans. These subsets display high functional heterogeneity and assert critical and distinct roles in the control of protective immunity. The biochemical mechanisms controlling their functional properties remain so far poorly investigated, although their clarification is crucial for design of effective T-cell vaccine and drug development. Major limitations to these studies lie in the low frequency of memory T cell subsets and the limited amount of human specimen available. In this thesis we first implemented the innovative reverse phase protein array approach to profile 15 signalling components in human CD8 and CD4 memory T cells isolated ex vivo. The high degree of sensitivity, reproducibility and linearity achieved, allowed an excellent quantification of variations in protein expression higher than 20% in as few as 20-cell equivalent per spot. Based on the analysis of 8 to 13 healthy subjects, we showed that CD8 memory cells have a homogeneous composition of their signaling machinery while CD4 EM cells express statistically significant increased amounts of SLP-76 and reduced levels of c- Cbl, Syk, Fyn and LAT as compared to CM cells. Moreover, in EM but not CM cells, reduced expression of negative regulator c-Cbl correlated with the expression of SLP-76, PI3K and LAT. Subsequently, we demonstrated that the higher functional properties and the lower functional threshold of EM cells is associated with reduced expression of c-Cbl. Indeed, by increasing c-Cbl content of EM cells to the same level of CM cells using cytosolic transduction, we impaired their proliferation and cytokine production. This regulatory mechanism was primarily dependent on c-Cbl E3 ubiquitin ligase activity as evidenced by the weaker impact of enzymatically deficient c-Cbl C381A mutant on EM cell functions. Together, these results identify c-Cbl as a critical regulator of the functional responses of memory T cell subsets and provides, for the first time in humans, a mechanism controlling the functional heterogeneity of memory CD4 cells. Moreover it validates the combined use of RPP arrays and cytosolic transduction approaches as a powerful tool to quantitatively analyze signalling proteins and functionally assess their roles.

Contribution à la connaissance du métabolisme secondaire des Thymelaeaceae et investigation phytochimique de l'une d'elles: "Gnidia involucrata" Steud. ex A. Rich

Dans le but de mieux connaître le métabolisme secondaire de la famille des Thymelaeaceae et de découvrir de nouveaux composés naturels à intérêt thérapeutique, 30 extraits provenant de 8 espèces africaines ont été soumis à un criblage chimique et biologique. Les cibles biologiques suivantes ont servi à l?évaluation de l?activité des extraits étudiés : la moisissure phytopathogène Cladosporium cucumerinum, la levure commensale Candida albicans, la bactérie opportuniste Bacillus subtilis, la larve du moustique vecteur de la fièvre jaune Aedes aegypti et l?hôte intermédiaire mollusque de la schistosomiase urinaire Biomphalaria glabrata. Les propriétés antiradicalaires et inhibitrices de l?acétylcholinestérase de ces extraits ont également été dépistées. Des analyses sur CCM avec révélation chimique, ainsi que des expériences LC/DAD-UV, ont permis demettre en évidence la présence de tanins, de flavonoïdes et de xanthones dans les extraits polaires. Sur la base des résultats de ces analyses préliminaires, l?investigation phytochimique des extraits méthanoliques des racines et des parties aériennes de Gnidia involucrata a été entreprise. Cette démarche a permis l?isolement de 8 composés naturels et leur caractérisation complète au moyen de méthodes spectroscopiques (UV, MS, CD, 1H- et 13C-NMR). Les activités de ces produits purs ont été évaluées et il est apparu qu?ils possédaient presque tous des propriétés antiradicalaires intéressantes, supérieures à celles du BHT, un antioxydant de synthèse (E 321) utilisé dans l?industrie alimentaire. Deux benzophénones simples, respectivement O- et C-glucosylées, ont été isolées des parties aériennes de G. involucrata au côté de la mangiférine, une C-glycosylxanthone ubiquitaire. Ces découvertes sont remarquables à plusieurs titres : (1) les benzophénones simples (nonprénylées) sont très rares dans la nature ; (2) c?est la première fois qu?une Oglycosylbenzophénone a été décrite ; (3) aucune xanthone n?avait été mise en évidence auparavant dans la famille et (4) les benzophénones semblent ne pas être que des produits intermédiaires dans la biosynthèse des xanthones. Trois 3,8??-biflavanones du type GB ont été isolées des racines et des parties aériennes de la même plante, dont deux stéréoisomères se trouvant en mélange. Une analyse LC/CD a permis d?attribuer les configurations absolues des quatre carbones asymétriques de chaque molécule. Cette classe de métabolites secondaires est réputée pour ses propriétés analgésiques et sa présence chez les Thymelaeaceae est prometteuse. Des techniques couplées de pointe ont été utilisées dans ce travail et ont montré leur apport inestimable dans le domaine de la recherche phytochimique. Une analyse LC/ MSn a ainsi permis de mettre en évidence on-line trois C-glycosylflavones ? l?isoorientine, l?isovitexine et la vitexine ? dans les extraits méthanoliques bruts de G. involucrata. De plus, les parties aériennes de cette même plante ont servi de matériel pour le développement d?une nouvelle méthode d?analyse d?extraits bruts : la LC/1H-NMR time-slice. Cette approche consiste à « découper » le temps d?analyse par des interruptions régulières du flux LC, durant lesquelles les données NMR nécessaires sont acquises. Le problème de la faible sensibilité relative de la LC/NMR a été partiellement résolu par ce biais et a permis d?envisager l?utilisation de la NMR au sein de systèmes de couplages multiples en série avec d?autres méthodes spectrales (UV, MS, IR, CD,?).<br/><br/>With the aim of acquiring a better knowledge of the secondary metabolism of the family Thymelaeaceae and of the discovering of new natural therapeutics, 30 extracts from 8 African plant species were submitted to chemical and biological screening. The following biological targets were used to estimate the activity of the extracts under study: the phytopathogenic fungus Cladosporium cucumerinum, the commensal yeast Candida albicans, the opportunistic bacteria Bacillus subtilis, larvae of the yellow fever-transmitting mosquito Aedes aegypti and the intermediate snail host of urinary schistosomiasis Biomphalaria glabrata. The antiradical and acetylcholinesterase-inhibiting properties of these extracts were also investigated. TLC analyses followed by chemical detection, together with LC/DAD-UV experiments, showed the presence of tannins, flavonoids and xanthones in the polar extracts. On the basis of these results, a phytochemical investigation of the methanol extracts of the roots and the aerial parts of Gnidia involucrata was undertaken. This procedure led to the isolation of 8 natural products, which were then characterised by spectroscopic means (UV, MS, CD, 1H- and 13C-NMR). The activities of the pure compounds were then further evaluated: almost all of them exhibited very interesting antiradical properties, superior to those of BHT, a synthetic antioxidant (E 321) used in the food industry. Two simple benzophenones, one O- and one C-glycosylated, were isolated from the aerial parts of G. involucrata, together with mangiferin, a ubiquitous C-glycosylxanthone. These findings are of multiple importance: (1) simple (non-prenylated) benzophenones are very rare in nature; (2) it is the first time that an O-glycosylbenzophenone has been described; (3) no xanthones have been previously reported in the family and (4) benzophenones do not seem to be exclusive intermediates in the biosynthesis of xanthones. Three 3,8??-biflavanones of the GB type were isolated from the roots and the aerial parts of the same plant, among them two stereoisomers in mixture. A LC/CD analysis allowed the assignment of the absolute configurations of all four stereocenters in both molecules. This class of secondary metabolite is well known for its analgesic properties and its presence in the Thymelaeaceae is very promising. Advanced hyphenated techniques were used in this work and showed their inestimable contribution to the field of phytochemical research. A LC/MSn analysis, for example, allowed the on-line characterisation of three C-glycosylflavones ? isoorientin, isovitexin and vitexin ? in the crude methanol extracts of G. involucrata. Furthermore, the aerial parts of this plant were used as material for the development of a new analytical method for crude plant extracts: time-slice LC/1H-NMR. This approach consisted in "slicing" the analytical procedure by interrupting the LC flow at given intervals, during which the necessary NMR data were acquired. The relative lack of sensitivity of LC/NMR was partially surmounted by this means, allowing one to envisage the use of NMR in a multiple hyphenated system, together with other spectroscopic methods (UV, MS, IR, CD,?)

Cultural control of herbicide-resistant Lolium rigidum Gaud. populations in winter cereal in Northeastern Spain

Lolium rigidum Gaud. is one of the most common weed species in winter cereals in Northeastern Spain. Herbicide resistance has been growing since the mid 90's and exclusive herbicide use is not enough in many cases, so that it is necessary to combine as many control tools as possible. Six field trials have been conducted during the cropping seasons 2001-02, 2002-03 and 2003-04 on winter cereal infested with herbicide resistant L. rigidum in Northeastern Spain testing different cultural control strategies. Sowing delay was conducted at five fields, mouldboard ploughing at four fields, the combination of sowing delay and ploughing at two fields, increasing the cereal sowing density and combined with sowing delay at one field. Sowing delay was confirmed to have an irregular efficacy depending on the L. rigidum emergence during the delay period. In the trials, weed emergence was reduced up to 88% in the best case but there was no effect in two cases. Ploughing had a more constant efficacy and reduced weed emergence between 50 and 80% although stoniness impeded in one occasion a correct soil inversion causing a very low efficacy. Increasing the cereal sowing rate did not reduce the weed population. The combination of the different methods did not increase significantly the individual efficacy, and one method was clearly more effective than the other, depending on the trial. In fields with high L. rigidum density, these methods are not effective enough and need to be combined with other methods, which are discussed in the text.

El Cort a Catalunya

El cort és una magistratura judicial local documentada des del tombant del segle XI al XII amb un caire representatiu comtal pròpia dels indrets repoblats tant sota domini del titular de Barcelona com de l’urgellenc, la qual es veurà afectada per la feudalització, pel desenvolupament urbà i per l’aplicació de fórmules romanistes, alhora que aviat serà espill de les relacions entre el poder municipal i la corona fins haver d’integrar-se, a partir del pas del segle XIII al XIV, en les institucions jurisdiccionals batliars i vicarials. Malgrat la seva arrelada presència, la historiografia sols n’ha apuntat determinats trets destacats gràcies a notoris treballs aïllats fruit, bàsicament, de l’esforç de Klüpfel i Lalinde, cosa que no ha impedit les evidents i excesssives dificultats actuals en la comprensió de la institució i el seu desenvolupament. Potser, doncs, és bo de contribuir a l’homenatge al Dr. Manuel Riu amb l’atenció posada en el cort, malgrat que la limitació d’espai disponible obliga a reduir l’aportació a l’esbós dels eixos articuladors de la figura i la seva evolució.

La modificació del criteri d'adquisició de la personalitat civil: una anàlisi des del dret civil català

Malgrat que des de feia ja molt de temps existien raons socials, mediques i jurídiques més que suficients, han tingut de passar més de cent vint anys (1889-2011) per a que es dugués a terme la necessària reforma de l’obsolet article 30 CC. mitjançant la qual s’ha prescindit, per fi, de l’estranya, per anòmala, i criticada condicio iuris – figura humana i supervivència independent més enllà de les primeres 24 hores – que caracteritzava l’adquisició de la personalitat civil en el Dret espanyol, sense parangó en els ordenaments del seu entorn jurídic. El nou criteri, fonamentat únicament en el naixement entès des de la seva consideració jurídica – despreniment del claustre matern -, permet prescindir, des d’aquest “moment”, de qualsevol limitació a la projecció jurídica, tant personal com patrimonial, del nounat, incloent per tant els efectes successoris mortis causa. El desencadenant de la novetat legislativa, vehiculada per la nova Llei del Registre Civil (2011), no fou un altre que la regulació dispensada amb anterioritat (2010) per l’article 211-1.1 del Codi civil de Catalunya, que va fer descansar ja en el mer naixement l’atribució de la personalitat civil. Tant la tramitació parlamentària de la modificació de l’art. 30 CC. com el desenvolupament de la qüestió competencial plantejada pel Govern de l’Estat en contra del precepte català, confirmen, en un procés de mútua interferència, la influencia determinant que sobre la reforma duta a terme va tenir la decisió de Catalunya de legislar sobre aquesta matèria.

Data triangulation in the context of opioids monitoring via wastewater analyses.

BACKGROUND: The need to contextualise wastewater-based figures about illicit drug consumption by comparing them with other indicators has been stressed by numerous studies. The objective of the present study was to further investigate the possibility of combining wastewater data to conventional statistics to assess the reliability of the former method and obtain a more balanced picture of illicit drug consumption in the investigated area. METHODS: Wastewater samples were collected between October 2013 and July 2014 in the metropolitan area of Lausanne (226,000 inhabitants), Switzerland. Methadone, its metabolite 2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidine (EDDP), the exclusive metabolite of heroin, 6-monoacetylmorphine (6-MAM), and morphine loads were used to estimate the amounts of methadone and heroin consumed. RESULTS: Methadone consumption estimated from EDDP was in agreement with the expectations. Heroin estimates based on 6-MAM loads were inconsistent. Estimates obtained from morphine loads, combined to prescription/sales data, were in agreement with figures derived from syringe distribution data and general population surveys. CONCLUSIONS: The results obtained for methadone allowed assessing the reliability of the selected sampling strategy, supporting its ability to capture the consumption of a small cohort (i.e., 743 patients). Using morphine as marker, in combination with prescription/sales data, estimates in accordance with other indicators about heroin use were obtained. Combining different sources of data allowed strengthening the results and suggested that the different indicators (i.e., administration route, average dosage and number of consumers) contribute to depict a realistic representation of the phenomenon in the investigated area. Heroin consumption was estimated to approximately 13gday(-1) (118gday(-1) at street level).

Assessment of metabolic fluxes in the mouse brain in vivo using 1H-[13C] NMR spectroscopy at 14.1 Tesla.

(13)C magnetic resonance spectroscopy (MRS) combined with the administration of (13)C labeled substrates uniquely allows to measure metabolic fluxes in vivo in the brain of humans and rats. The extension to mouse models may provide exclusive prospect for the investigation of models of human diseases. In the present study, the short-echo-time (TE) full-sensitivity (1)H-[(13)C] MRS sequence combined with high magnetic field (14.1 T) and infusion of [U-(13)C6] glucose was used to enhance the experimental sensitivity in vivo in the mouse brain and the (13)C turnover curves of glutamate C4, glutamine C4, glutamate+glutamine C3, aspartate C2, lactate C3, alanine C3, γ-aminobutyric acid C2, C3 and C4 were obtained. A one-compartment model was used to fit (13)C turnover curves and resulted in values of metabolic fluxes including the tricarboxylic acid (TCA) cycle flux VTCA (1.05 ± 0.04 μmol/g per minute), the exchange flux between 2-oxoglutarate and glutamate Vx (0.48 ± 0.02 μmol/g per minute), the glutamate-glutamine exchange rate V(gln) (0.20 ± 0.02 μmol/g per minute), the pyruvate dilution factor K(dil) (0.82 ± 0.01), and the ratio for the lactate conversion rate and the alanine conversion rate V(Lac)/V(Ala) (10 ± 2). This study opens the prospect of studying transgenic mouse models of brain pathologies.

Loanword Phonology, Lexical Exceptions, Morphologically Driven Underapplication, and the Nature of Positionally Biased Constraints

In this paper we provide a formal account for underapplication of vowel reduction to schwa in Majorcan Catalan loanwords and learned words. On the basis of the comparison of these data with those concerning productive derivation and verbal inflection, which show analogous patterns, in this paper we also explore the existing and not yet acknowledged correlation between those processes that exhibit a particular behaviour in the loanword phonology with respect to the native phonology of the language, those processes that show lexical exceptions and those processes that underapply due to morphological reasons. In light of the analysis of the very same data and taking into account the aforementioned correlation, we show how there might exist a natural diachronic relation between two kinds of Optimality Theory constraints which are commonly used but, in principle, mutually exclusive: positional faithfulness and contextual markedness constraints. Overall, phonological productivity is proven to be crucial in three respects: first, as a context of the grammar, given that «underapplication» is systematically found in what we call the productive phonology of the dialect (including loanwords, learned words, productive derivation and verbal inflection); second, as a trigger or blocker of processes, in that the productivity or the lack of productivity of a specific process or constraint in the language is what explains whether it is challenged or not in any of the depicted situations, and, third, as a guiding principle which can explain the transition from the historical to the synchronic phonology of a linguistic variety.

Antibiotic susceptibility and molecular epidemiology of Panton-Valentine leukocidin-positive meticillin-resistant Staphylococcus aureus: An international survey

The antibiotic susceptibility and molecular epidemiology of Panton-Valentine leukocidin (PVL)-positive meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolates reported from 17 countries in the Americas, Europe and, Australia-Asia were analysed. Among a total of 3236 non-duplicate isolates, the lowest susceptibility was observed to erythromycin in all regions. Susceptibility to ciprofloxacin showed large variation (25%, 75% and 84% in the Americas, Europe and Australia-Asia, respectively). Two vancomycin-intermediate PVL-positive MRSA isolates were reported, one from Hong Kong and the other from The Netherlands. Resistance to trimethoprim/sulfamethoxazole and linezolid was <1%. Among 1798 MRSA isolates from 13 countries that were tested for the requested 10 non-β-lactam antibiotics, 49.4% were multisusceptible. However, multiresistant isolates (resistant to at least three classes of non-β-lactam antibiotics) were reported from all regions. Sequence type 30 (ST30) was reported worldwide, whereas ST80 and ST93 were exclusive to Europe and Australia, respectively. USA300 and related clones (ST8) are progressively replacing the ST80 clone in several European countries. Eight major clusters were discriminated by multilocus variable-number tandem repeat assay (MLVA), showing a certain geographic specificity. PVL-positive MRSA isolates frequently remain multisusceptible to non-β-lactam agents, but multiresistance is already prevalent in all regions. Surveillance of MRSA susceptibility patterns should be monitored to provide clinicians with the most current information regarding changes in resistance patterns.