Prediction of 3D structure and ligand-binding properties : ABC transporters and flavodiiron proteins from Synechocystis sp. strain PCC 6803

Cyanobacteria are unicellular, non-nitrogen-fixing prokaryotes, which perform photosynthesis similarly as higher plants. The cyanobacterium Synechocystis sp. strain PCC 6803 is used as a model organism in photosynthesis research. My research described herein aims at understanding the function of the photosynthetic machinery and how it responds to changes in the environment. Detailed knowledge of the regulation of photosynthesis in cyanobacteria can be utilized for biotechnological purposes, for example in the harnessing of solar energy for biofuel production. In photosynthesis, iron participates in electron transfer. Here, we focused on iron transport in Synechocystis sp. strain PCC 6803 and particularly on the environmental regulation of the genes encoding the FutA2BC ferric iron transporter, which belongs to the ABC transporter family. A homology model built for the ATP-binding subunit FutC indicates that it has a functional ATPbinding site as well as conserved interactions with the channel-forming subunit FutB in the transporter complex. Polyamines are important for the cell proliferation, differentiation and apoptosis in prokaryotic and eukaryotic cells. In plants, polyamines have special roles in stress response and in plant survival. The polyamine metabolism in cyanobacteria in response to environmental stress is of interest in research on stress tolerance of higher plants. In this thesis, the potd gene encoding an polyamine transporter subunit from Synechocystis sp. strain PCC 6803 was characterized for the first time. A homology model built for PotD protein indicated that it has capability of binding polyamines, with the preference for spermidine. Furthermore, in order to investigate the structural features of the substrate specificity, polyamines were docked into the binding site. Spermidine was positioned very similarly in Synechocystis PotD as in the template structure and had most favorable interactions of the docked polyamines. Based on the homology model, experimental work was conducted, which confirmed the binding preference. Flavodiiron proteins (Flv) are enzymes, which protect the cell against toxicity of oxygen and/or nitric oxide by reduction. In this thesis, we present a novel type of photoprotection mechanism in cyanobacteria by the heterodimer of Flv2/Flv4. The constructed homology model of Flv2/Flv4 suggests a functional heterodimer capable of rapid electron transfer. The unknown protein sll0218, encoded by the flv2-flv4 operon, is assumed to facilitate the interaction of the Flv2/Flv4 heterodimer and energy transfer between the phycobilisome and PSII. Flv2/Flv4 provides an alternative electron transfer pathway and functions as an electron sink in PSII electron transfer.

Venäjän imperiumin paluu

Venäläiset ovat eurooppalainen sivistyskansa, joka on vaikuttanut merkittävällä tavalla maailman kohtaloihin. Kommunismin kukistuttua ja Neuvostoliiton hajottua venäläiset joutuivat hämmennyksen tilaan. Kansakunnan uusi nousu alkoi maantieteellisestä, sivistykselliseltä ja historialliselta pohjalta. Länsimaille oli yllätys, ettei Venäjä seurannut läntisiä demokraattisia esikuvia, vaan lähti luomaan uutta yhteiskuntaa omaa tietään kulkien. Valtion johtoon astuivat turvallisuusmiehet, jotka määrittelivät Venäjän kehitysstrategiat ja poliittiset tavoitteet. Heidän mukaansa Venäjän federaatio on imperiumi, eikä se alistu muiden johdettavaksi. Venäjä ei hyväksy Yhdysvaltojen johtamaa yksinapaista maailmaa. Venäjän pyrkimyksenä on kohota yhdeksi tärkeäksi maailmanpolitiikan keskukseksi ja haastaa muiden vaikuttajien kuten EU:n, Kiinan, Japanin ja Intian kanssa Yhdysvaltojen johtoasema. Tavoitteeseen pääseminen edellyttää yhteiskunnan voimavarojen keskittämistä. Vuodesta 1996 lähtien poliittinen valta on keskitetty tiukasti presidentille ja hänen johtamalleen hallintokoneistolle. Vladimir Putinin johdolla yhteiskunta vakautettiin autoritaariseen tyyliin. Vuosina 2008–2012 muodollisena, joskin vaaleilla valittuna, presidenttinä oli Putinin luottomies Dmitri Medvedev. Tuolloin todellisena Venäjän johtajana toimi pääministeri Putin. Medvedevin nelivuotiskauden päätyttyä Putin jatkaa valtion johdossa presidenttinä. Taloudelliset edellytykset harjoitetulle politiikalle ovat Venäjällä itsellään. Maa on maailman ainoa suurvalta, joka on riippumaton ulkomaisista energia- ja raaka-ainelähteistä, ja vuodesta 2002 vuoden 2008 lopulle jatkunut energian ja raaka-aineiden hintojen nousu on tukenut Venäjän talouskehitystä. Lisääntyneillä tuloilla on voitu monipuolisesti kehittää yhteiskuntaa, ja väestön enemmistö on tyytyväinen harjoitettuun politiikkaan. Venäjä selvisi nopeasti vuonna 2009 maailmaa kuristaneesta taloudellisesta kriisistä ja pääsi jälleen kasvu-uralla. Suurena ongelmana on vientiteollisuuden yksipuolinen painottuminen energia- ja raaka-ainesektoreille, jolloin talous on hyvin riippuvainen maailmantalouden kehityksestä. Suurten valtion omistamien yhtiöiden hallitsema elinkeinoelämä ei myöskään ole omiaan edistämään yrittäjyyttä, joka on kaiken innovatiivisuuden perusedellytys. Valtiojohtoinen autoritaarisuus ei ole tyydyttänyt kaikkia, mutta vanhaan venäläiseen tyyliin protestit on tukahdutettu, ja ulkomaisille arvostelijoille venäläiset ovat kertoneet kehittävänsä venäläistä, ”ohjattua” demokratiaa. Imperiumille erittäin tärkeän instrumentin muodostavat vahvat asevoimat, ja valtiojohtoinen autoritaarinen talouselämä antaa mahdollisuudet niiden kehittämiselle. Asevoimien kehityksen esteenä ei ole niinkään talous, vaan teknologinen ja innovatiivinen jälkeenjääneisyys. Vuonna 2003 käynnistetty asevoimien reformi on lähtenyt liikkeelle ja sen tuloksia oli havaittavissa elokuussa 2008 käydyssä Venäjän ja Georgian välisessä sodassa, joka päättyi Venäjän aseille voitokkaasti. Tuolloin kuitenkin todettiin asevoimien tekninen ja taktinen jälkeenjääneisyys, mikä johti asevoimien ja niitä tukevan teollisuuden uudistamiseen tähtäävien uudelleenjärjestelyiden kiirehtimiseen ja kehittämiseen.

Pumping system optimization tool

Pumping systems account for over 20 % of all electricity consumption in European industry. Optimization and correct design of such systems is important and there is a reasonable amount of unrealized energy saving potential in old pumping systems. The energy efficiency and therefore also the energy consumption of a pumping system heavily depends on the correct dimensioning and selection of devices. In this work, a graphical optimization tool for pumping systems is developed in Matlab programming language. The tool selects optimal pump, electrical motor and frequency converter for existing pumping process and calculates the life cycle costs of the whole system. The tool could be used as an aid when choosing the machinery and to analyze the energy consumption of existing systems. Results given by the tool are compared to the results of laboratory tests. The selection of pump and motor works reasonably well, but the frequency converter selection still needs development

Multi-axis solutions in packaging machines in Europe

The objective of this thesis was to examine the potential of multi-axis solutions in packaging machines produced in Europe. The definition of a multi-axis solution in this study is a construction that uses a common DC bus power supply for different amplifiers running the axes and the intelligence is centralized into one unit. The cost structure of a packaging machine was gained from an automation research, which divided the machines according to automation categories. The automation categories were then further divided into different sub-components by evaluating the ratio of multi-axis solutions compared to other automation components in packaging machines. A global motion control study was used for further information. With the help of the ratio, an estimation of the potential of multi-axis solutions in each country and packaging machine sector was completed. In addition to the research, a specific questionnaire was sent to five companies to gain information about the present situation and possible trends in packaging machinery. The greatest potential markets are in Germany and Italy, which are also the largest producers of packaging machinery in Europe. The greatest growth in the next few years will be seen in Turkey where the annual growth rate equals the general machinery production rate in Asia. The greatest market potential of the Nordic countries is found in Sweden in 35th position on the list. According to the interviews, motion control products in packaging machines will retain their current power levels, as well as the number of axes in the future. Integrated machine safety features together with a universal programming language are the desired attributes of the future. Unlike generally in industry, the energy saving objectives are and will remain insignificant in the packaging industry.

Assessment of purchasing maturity in spare parts supply chain

To describe the change of purchasing moving from administrative to strategic function academics have put forward maturity models which help practitioners to compare their purchasing activities to industry top performers and best practices. However, none of the models aim to distinguish the purchasing maturity from the after-sales point of view, even though after-sales activities are acknowledged as a relevant source of revenue, profit and competitive advantage in most manufacturing firms. The maturity of purchasing and supply management practices have a large impact to the overall performance of the spare parts supply chain and ultimately to the value creation and relationship building for the end customer. The research was done as a case study for a European after-sales organization which is part of a globally operating industrial firm specialized in heavy machinery. The study mapped the current state of the purchasing practices in the case organization and also distinguished the relevant areas for future development. The study was based on the purchasing maturity model developed by Schiele (2007) and investigated also how applicable is the maturity model in the spare parts supply chain context. Data for the assessment was gathered using five expert interviews inside the case organization and other parties involved in the company’s spare parts supply chain. Inventory management dimension was added to the original maturity model in order to better capture the important areas in a spare parts supply chain. The added five questions were deduced from the spare parts management literature and verified as relevant areas by the case organization’s personnel. Results indicate that largest need for development in the case organization are: better collaboration between sourcing and operative procurement functions, use of installed base information in the spare parts management, training plan development for new buyers, assessment of aligned KPI’s between the supply chain parties and better defining the role of after-sales sourcing. The purchasing maturity model used in this research worked well in H&R Leading, Controlling and Inventory Management dimensions. The assessment was more difficult to conduct in the Supplier related processes, Process integration and Organizational structure –dimensions, mainly because the assessment in these sections would for some parts require more company-wide assessment. Results indicate also that the purchasing maturity model developed by Schiele (2007) captures the relevant areas in the spare parts supply as well.

Konedirektiivin velvoittava turvallisuussuunnittelu

Työssä käsiteltiin konedirektiivin velvoittavaa turvallisuussuunnittelua ja sen taustoja.

Viilunkuivaajan tuotantotehokkuuden kehittäminen

Mekaanisen metsäteollisuuden tuotteiden kiristyvä globaali kilpailu ja jatkuva kustannusten kasvaminen kiristyvillä markkinoilla aiheuttavat jatkuvaa tuotannon tehostamisen tarvetta. Käyntiaikojen maksimoinnilla ja tuotantokoneiden käyttöasteen nostamisella haetaan hintaetua sekä toimituskapasiteetin maksimointia kilpailussa asiakkaista myös tulevaisuutta silmälläpitäen. Vanerin tuotantoprosessiin osaprosessina kuuluva viilun kuivaus on tehtaan tuotannon pullonkaula. Kuivauskoneen tuotannollisten häiriöiden syiden selvittämisillä ja käyntiajan lisäämisellä on suora tuotannollinen vaikutus. Tutkimuksessa löydettiin mahdollisia parannuskohteita tuotantolaitteisiin. Käsiteltävän aiheen ollessa aiemmin kirjallisuudessa käsittelemätön, jouduttiin kehitys- ja parannustoimenpiteissä tekemään suoraviivaisia syy- ja seuraussuhteisiin perustuvia ratkaisuja. Vaihtoehdoista etsittiin toiminnaltaan mahdollisimman yksinkertaisia sekä hankinta- ja käyttökustannuksiltaan kustannustehokkaita ratkaisuja.

Seed longevity of red rice ecotypes buried in soil

Red rice is a troublesome weed in irrigated rice production and is spread through contaminated commercial rice seed and machinery. Seed dormancy is a major trait for red rice. Studies were carried out at two locations to determine red rice seed longevity in the soil of several ecotypes from four US states. Five months after burial near Beaumont, Texas only three ecotypes had viable seed (<1%) when buried at 5 cm, but 9 ecotypes had viable seed after two years when buried at 25 cm. At the thirty-sixth month after burial, ecotypes Arkansas 2, Louisiana 2 and 4, Mississippi 4 and Texas 1 had viable seeds, but at less than 1%. Freshly harvested red rice seeds buried at 12 cm near College Station, TX, survived longer than seeds placed on the soil surface. The percentage of maximum viable seeds was 2% for blackhull type Texas 4, after 17 months. In both studies, commercial rice cultivar seeds were not viable after 5 months, regardless of their position in the soil. Under farming conditions with no fallow land preparations or deep tillage, most red rice seed germinated or was dead after 2 to 3 years, with only minor variation among ecotypes.

Suunnittelulla ja ruo´on hyötykäytöllä tehokkuutta rantojen hoitoon : Tuloksia ja kokemuksia VELHO-hankkeesta

Varsinais-Suomen ELY-keskuksen toteuttamassa VELHO-hankkeessa kehitettiin kustannustehokkaita ratkaisuja ranta-alueiden umpeenkasvun aiheuttamiin ongelmiin luomalla uusi konsepti ranta-alueiden monikäyttösuunnitteluun, edistämällä järviruo’on hyötykäyttöä ja valmistelemalla esityksiä uuteen maaseudun kehittämisohjelmaan. Tässä julkaisussa esitellään työn tulokset ja johtopäätökset. Hankkeessa laadittiin kolme ranta-alueiden monikäyttösuunnitelmaa: Mynälahden Sarsalanaukko ja Musta-aukko, Oukkulanlahti – Naantalinaukko ja Eurajoen - Luvian rannikko. Suunnitelmissa sovitettiin yhteen ranta-alueiden eri käyttömuotoja ja pyrittiin löytämään optimaalinen verkosto hyötykäyttöön leikattavien ruovikoiden, avoimena pidettävien merenrantaniittyjen ja säilytettävien ruovikoiden välille. Kustannustehokkuuteen pyrittiin kohdentamalla hoitotoimet laajoihin kokonaisuuksiin sekä järviruo’on hyötykäytöllä. Suunnitelmat laadittiin laajassa osallistavassa prosessissa. Hankkeessa laadituissa ranta-alueiden monikäyttösuunnitelmissa esitettiin erilaisia maankäyttötavoitteita ja hoitosuosituksia yli 2000 hehtaarille. Ruovikoiden ja rantaniittyjen lisäksi suunnittelun kohteena olivat myös rantojen läheiset peltoalueet, reunavyöhykkeet ja muut perinnebiotoopit. Hoitotoimilla tavoitellaan alueiden luonnon monimuotoisuuden ja vesien tilan paranemista, maiseman avartumista ja virkistyskäytön helpottumista. Ruovikoiden erilaisia leikkuumenetelmiä (talvileikkuut, vesileikkuut, maaleikkuut) testattiin 90 hehtaarin alalla. Rantaniittyjen kunnostuksessa testattiin maaleikkuun lisäksi ruovikon niittomurskausta. Ruokomassan hyötykäyttökokeissa testattiin kahden eri ruokolaadun eli tuoreen kesäruo’on ja kuivan talviruo’on esikäsittelyä ja hyötykäyttöä energiantuotannossa (poltto, biokaasutus) ja maataloudessa (maanparannusaine, viherlannoite, kuivike, katemateriaali). Maaseudun kehittämisohjelmaan tehtiin esityksiä tukimuotojen kehittämiseksi: rantaniittyjen kunnostuksen lisääminen ja hoidon laadun parantaminen, ruovikoiden vesileikkuut ravinteiden poistajina sekä ruokomassojen käyttö maan orgaanisen aineen lisääjänä. Hankkeen kokemusten mukaan yksi kustannustehokkaimmista hoito- ja käyttöketjuista on ruovikon leikkuu loppukesällä ja siitä kertyvän massan käyttö ranta-alueiden läheisillä pelloilla viherlannoitteena ja maanparannusaineena. Yhden hehtaarin ruovikon kesäleikkuulla poistetaan keskimäärin 80 kg typpeä ja 7 kg fosforia. Vesiensuojelullisten hyötyjen lisäksi leikkuulla parannetaan umpeenkasvusta kärsivien lajien elinoloja, lisätään rantojen vetovoimaisuutta ja edistetään luonnonhoitoyrittäjyyden edellytyksiä. Peltokäytössä käsittelyketju on lyhyt eikä se vaadi pitkiä kuljetusmatkoja. Ruokomassa kierrättää ravinteita takaisin pelloille ja parantaa maan rakennetta. Järviruo’on hyötykäytöllä ei pystytä kattamaan koko leikkuu- ja käyttöketjun kustannuksia. Leikkuusta ja hyötykäytöstä saatavien monien eri aineellisten ja aineettomien ekosysteemipalveluhyötyjen vuoksi toimintaan on tarpeen suunnata yhteiskunnan tukea ja luoda käytännön toteutusta edistäviä tukimuotoja. Kustannustehokkuutta voidaan edelleen parantaa laitteita ja menetelmiä kehittämällä.

Choosing the target loci : heat shock factors HSF1 and HSF2 as regulators of cell stress and development

Heat shock factors (HSFs) are an evolutionarily well conserved family of transcription factors that coordinate stress-induced gene expression and direct versatile physiological processes in eukaryote organisms. The essentiality of HSFs for cellular homeostasis has been well demonstrated, mainly through HSF1-induced transcription of heat shock protein (HSP) genes. HSFs are important regulators of many fundamental processes such as gametogenesis, metabolic control and aging, and are involved in pathological conditions including cancer progression and neurodegenerative diseases. In each of the HSF-mediated processes, however, the detailed mechanisms of HSF family members and their complete set of target genes have remained unknown. Recently, rapid advances in chromatin studies have enabled genome-wide characterization of protein binding sites in a high resolution and in an unbiased manner. In this PhD thesis, these novel methods that base on chromatin immunoprecipitation (ChIP) are utilized and the genome-wide target loci for HSF1 and HSF2 are identified in cellular stress responses and in developmental processes. The thesis and its original publications characterize the individual and shared target genes of HSF1 and HSF2, describe HSF1 as a potent transactivator, and discover HSF2 as an epigenetic regulator that coordinates gene expression throughout the cell cycle progression. In male gametogenesis, novel physiological functions for HSF1 and HSF2 are revealed and HSFs are demonstrated to control the expression of X- and Y-chromosomal multicopy genes in a silenced chromatin environment. In stressed human cells, HSF1 and HSF2 are shown to coordinate the expression of a wide variety of genes including genes for chaperone machinery, ubiquitin, regulators of cell cycle progression and signaling. These results highlight the importance of cell type and cell cycle phase in transcriptional responses, reveal the myriad of processes that are adjusted in a stressed cell and describe novel mechanisms that maintain transcriptional memory in mitotic cell division.

Mechanical design and analysis of modular active magnetic bearing test rig

Tässä työssä on tutkittu modulaarisen aktiivimagneettilaakeroidun koelaitteen mekaanista suunnittelua ja analysointia. Suurnopeusroottorin suunnittelun teoria on esitelty. Lisäksi monia analyyttisiä mallinnusmenetelmiä mekaanisten kuormitusten mallintamiseksi on esitelty. Koska kyseessä on suurnopeussähkökone, roottoridynamiikka ja sen soveltuvuus suunnittelussa on esitelty. Magneettilaakerien rakenteeseen ja toimintaan on tutustuttu osana tätä työtä. Kirjallisuuskatsaus nykyisistä koelaitteista esimerkiksi komponenttien ominaisuuksien tunnistamiseen ja roottoridynamiikan tutkimuksiin on esitelty. Työn rajauksena on konseptisuunnittelu muunneltavalle magneettilaakeroidulle (AMB) koelaitteelle ja suunnitteluprosessin dokumentointi. Muunneltavuuteen päädyttiin, koska se mahdollistaa erilaisten komponenttiasetteluiden testaamisen erilaisille magneettilaakerikokoonpanoille ja roottoreille. Pääpaino tässä työssä on suurnopeus induktiokoneen roottorin suunnittelussa ja mallintamisessa. Modulaaristen toimilaitteiden kuten magneettilaakerien ja induktiosähkömoottorin rakenne on esitelty ja modulaarisen rakenteen käytettävyyden hyödyistä koelaitekäytössä on dokumentoitu. Analyyttisiä ja elementtimenetelmään perustuvia tutkimusmenetelmiä on käytetty tutkittaessa suunniteltua suurnopeusroottoria. Suunnittelun ja analysoinnin tulokset on esitelty ja verrattu keskenään eri mallinnusmenetelmien välillä. Lisäksi johtopäätökset sähkömagneettisten osien liittämisen monimutkaisuudesta ja vaatimuksista roottoriin ja toimilaitteisiin sekä mekaanisten että sähkömagneettisten ominaisuuksien optimoimiseksi on dokumentoitu.

Molecular Mechanisms and Interactions in Regulation of Photosynthetic Reactions

In photosynthesis, light energy is converted to chemical energy, which is consumed for carbon assimilation in the Calvin-Benson-Bassham (CBB) cycle. Intensive research has significantly advanced the understanding of how photosynthesis can survive in the ever-changing light conditions. However, precise details concerning the dynamic regulation of photosynthetic processes have remained elusive. The aim of my thesis was to specify some molecular mechanisms and interactions behind the regulation of photosynthetic reactions under environmental fluctuations. A genetic approach was employed, whereby Arabidopsis thaliana mutants deficient in specific photosynthetic protein components were subjected to adverse light conditions and assessed for functional deficiencies in the photosynthetic machinery. I examined three interconnected mechanisms: (i) auxiliary functions of PsbO1 and PsbO2 isoforms in the oxygen evolving complex of photosystem II (PSII), (ii) the regulatory function of PGR5 in photosynthetic electron transfer and (iii) the involvement of the Calcium Sensing Receptor CaS in photosynthetic performance. Analysis of photosynthetic properties in psbo1 and psbo2 mutants demonstrated that PSII is sensitive to light induced damage when PsbO2, rather than PsbO1, is present in the oxygen evolving complex. PsbO1 stabilizes PSII more efficiently compared to PsbO2 under light stress. However, PsbO2 shows a higher GTPase activity compared to PsbO1, and plants may partially compensate the lack of PsbO1 by increasing the rate of the PSII repair cycle. PGR5 proved vital in the protection of photosystem I (PSI) under fluctuating light conditions. Biophysical characterization of photosynthetic electron transfer reactions revealed that PGR5 regulates linear electron transfer by controlling proton motive force, which is crucial for the induction of the photoprotective non-photochemical quenching and the control of electron flow from PSII to PSI. I conclude that PGR5 controls linear electron transfer to protect PSI against light induced oxidative damage. I also found that PGR5 physically interacts with CaS, which is not needed for photoprotection of PSII or PSI in higher plants. Rather, transcript profiling and quantitative proteomic analysis suggested that CaS is functionally connected with the CBB cycle. This conclusion was supported by lowered amounts of specific calciumregulated CBB enzymes in cas mutant chloroplasts and by slow electron flow to PSI electron acceptors when leaves were reilluminated after an extended dark period. I propose that CaS is required for calcium regulation of the CBB cycle during periods of darkness. Moreover, CaS may also have a regulatory role in the activation of chloroplast ATPase. Through their diverse interactions, components of the photosynthetic machinery ensure optimization of light-driven electron transport and efficient basic production, while minimizing the harm caused by light induced photodamage.

Dynamic Analysis Model of Spherical Roller Bearings with Defects

Rolling element bearings are essential components of rotating machinery. The spherical roller bearing (SRB) is one variant seeing increasing use, because it is self-aligning and can support high loads. It is becoming increasingly important to understand how the SRB responds dynamically under a variety of conditions. This doctoral dissertation introduces a computationally efficient, three-degree-of-freedom, SRB model that was developed to predict the transient dynamic behaviors of a rotor-SRB system. In the model, bearing forces and deflections were calculated as a function of contact deformation and bearing geometry parameters according to nonlinear Hertzian contact theory. The results reveal how some of the more important parameters; such as diametral clearance, the number of rollers, and osculation number; influence ultimate bearing performance. Distributed defects, such as the waviness of the inner and outer ring, and localized defects, such as inner and outer ring defects, are taken into consideration in the proposed model. Simulation results were verified with results obtained by applying the formula for the spherical roller bearing radial deflection and the commercial bearing analysis software. Following model verification, a numerical simulation was carried out successfully for a full rotor-bearing system to demonstrate the application of this newly developed SRB model in a typical real world analysis. Accuracy of the model was verified by comparing measured to predicted behaviors for equivalent systems.

The study of genetic polymorphisms related to serotonin in Alzheimer's disease: a new perspective in a heterogenic disorder

Genetic and environmental factors have been implicated in the development of Alzheimer's disease (AD), the most common form of dementia in the elderly. Mutations in 3 genes mapped on chromosomes 21, 14 and 1 are related to the rare early onset forms of AD while the e4 allele of the apolipoprotein E (APOE) gene (on chromosome 19) is the major susceptibility locus for the most common late onset AD (LOAD). Serotonin (5-hydroxytryptamine or 5-HT) is a key neurotransmitter implicated in the control of mood, sleep, appetite and a variety of traits and behaviors. Recently, a polymorphism in the transcriptional control region upstream of the 5-HT transporter (5-HTT) gene has been studied in several psychiatric diseases and personality traits. It has been demonstrated that the short variant(s) of this 5-HTT gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) is associated with a different transcriptional efficiency of the 5-HTT gene promoter resulting in decreased 5-HTT expression and 5-HT uptake in lymphocytes. An increased frequency of this 5-HTTLPR short variant polymorphism in LOAD was recently reported. In addition, another common polymorphic variation in the 5-HT2A and 5-HT2C serotonin receptor genes previously analyzed in schizophrenic patients was associated with auditory and visual hallucinations in AD. These observations suggest that the involvement of the serotonin pathway might provide an explanation for some aspects of the affective symptoms commonly observed in AD patients. In summary, research on genetic polymorphisms related to AD and involved in receptors, transporter proteins and the enzymatic machinery of serotonin might enhance our understanding of this devastating neurodegenerative disorder.

Two research paths for probing the roles of oxygen in metabolic regulation

Tissues such as skeletal and cardiac muscles must sustain very large-scale changes in ATP turnover rate during equally large changes in work. In many skeletal muscles these changes can exceed 100-fold. Examination of a number of cell and whole-organism level systems identifies ATP concentration as a key parameter of the interior milieu that is nearly universally 'homeostatic'; it is common to observe no change in ATP concentration even while change in its turnover rate can increase or decrease by two orders of magnitude or more. A large number of other intermediates of cellular metabolism are also regulated within narrow concentration ranges, but none seemingly as precisely as is [ATP]. In fact, the only other metabolite in aerobic energy metabolism that is seemingly as 'homeostatic' is oxygen - at least in working muscles where myoglobin serves to buffer oxygen concentrations at stable and constant values at work rates up to the aerobic maximum. In contrast to intracellular oxygen concentration, a 1:1 relationship between oxygen delivery and metabolic rate is observed over biologically realistic and large-magnitude changes in work. The central regulatory question is how the oxygen delivery signal is transmitted to the intracellular metabolic machinery. Traditional explanations assume diffusion as the dominant mechanism, while proponents of an ultrastructurally dominated view of the cell assume an intracellular perfusion system to account for the data which have been most perplexing to metabolic biochemistry so far: the striking lack of correlation between changes in pathway reaction rates and changes in concentrations of pathway substrates, including oxygen and pathway intermediates.