Acidose Tubular Renal Distal e Surdez Neurossensorial com Mutação no Gene ATP6V1B1

A acidose tubular renal distal é uma doença rara, caracterizada pela incapacidade na acidificação da urina, condicionando acidose metabólica hiperclorémica, hipocaliémia, hipercalciúria e nefrocalcinose, o que poderá causar atraso de crescimento, alteração do metabolismo ósseo e insuficiência renal crónica. A acidose tubular renal distal associada a surdez neurossensorial é uma doença de herança autossómica recessiva, causada por mutações do gene que codifica a subunidade B1 da H+ -ATPase (ATP6V1B1). Os autores relatam os casos de duas irmãs que apresentaram má progressão ponderal, alterações iónicas, do equilíbrio ácido base e surdez neurossensorial. Foi detectada em ambas as crianças a mutação homozigótica no gene ATP6V1B1. Com estes dois casos pretende -se destacar a importância de um diagnóstico precoce nesta patologia rara.

Fototerapia no Prurido Renal e no Prurido Associado à Infecção pelo VIH

Introdução e Objectivos: A fototerapia (UVB isolados ou em combinação aos UVA) tem-se revelado eficaz no tratamento do prurido grave que complica, frequentemente, a doença renal crónica (DRC) ou a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH). Pretendemos neste estudo avaliar a eficácia e segurança das radiações UVA e UVB de banda-larga, combinadas, no tratamento do prurido refractário associado à DRC e à infecção pelo VIH. Material e métodos: Para tal foi efectuado um estudo retrospectivo e descritivo de 83 doentes (55 com prurido renal e 28 com infecção pelo VIH), que efectuaram 3 sessões/semana de UVAB. Os UVB foram administrados na dose inicial de 20 a 30mJ/cm2 (70% da DEM), aumentados em 30mJ/cm2 por sessão, na ausência de eritema, até à regressão do prurido. As doses iniciais e subsequentes de UVA foram calculadas de acordo com o fototipo, não se ultrapassando a dose máxima de 6J/cm2. Resultados: Os doentes com prurido renal (33 homens e 22 mulheres) tinham em média 57,7 anos de idade, duração da DRC de 8,7 anos e do prurido de 27,8 meses; realizaram, em média 11,1 sessões de fototerapia com doses cumulativas de UVA de 22,9J/cm2 e de UVB de 1900mJ/cm2; verificou-se melhoria do prurido após 5 sessões e alivio completo no final do ciclo; todos os doentes continuavam assintomáticos após período médio de 11,2 meses. Os doentes com infecção VIH (18 homens e 10 mulheres) apresentavam, em média, idade de 40,8 anos, seropositividade conhecida há 2,5 anos, prurido generalizado com duração de 13,4 meses e contagem de CD4 de 177 células/μL; efectuaram, em média, 12,1 sessões de fototerapia, 24,3J/cm2 de UVA e 2000mJ/cm2 de UVB; em 21 doentes constatou-se diminuição do prurido após 5 sessões de UVAB e regressão completa no final do ciclo, permanecendo assintomáticos após período médio de 13,4 meses. Não ocorreram efeitos secundários, excepto pigmentação moderada e eritema ligeiro e transitório. Nos doentes com infecção pelo VIH não se detectou agravamento da imunossupressão. Conclusão: Estes resultados apoiam a eficácia e segurança da fototerapia combinada no controlo do prurido associado à DRC e à infecção pelo VIH, podendo o tratamento de um maior número de doentes confirmar as suas potenciais vantagens em relação aos UVA ou UVB utilizados isoladamente.

Insuficiência Renal Aguda na Gravidez

Nas últimas décadas, houve um declínio marcado da incidência global da insuficiência renal aguda (IRA) associada a causas obstétricas nos países desenvolvidos, devendo-se à melhoria significativa dos cuidados perinatais e à diminuição do número de abortos sépticos. Não obstante, a IRA ainda ocorre, tendo uma mortalidade elevada durante o período agudo, não sendo rara a progressão para insuficiência renal terminal. A IRA durante a gravidez pode ter várias causas, as quais são diferentes na primeira e na segunda metades da gravidez. Numa fase inicial da gravidez os problemas mais comuns são a doença prérenal devido à hiperémese gravídica e a necrose tubular aguda resultante do aborto séptico. Nos estadios mais tardios, pode ser causada por necrose tubular aguda ou necrose cortical renal, as quais podem ser originadas no contexto de várias situações, tais como a pré-eclampsia e/ou eclampsia, o descolamento prematuro da placenta, a placenta prévia, a hemorragia pós parto, o fígado gordo da gravidez e a embolia do líquido amniótico. Pode ainda ser causada pelo síndrome hemolítico-urémico pós-parto e a obstrução do aparelho urinário, entre outras. Na abordagem terapêutica da IRA na gravidez, é preconizada a colaboração estreita entre obstetra e nefrologista, devendo o tratamento ser individualizado.

Primary Malignant Peritoneal Mesothelioma Associated with Renal Cell Carcinoma. A Concise Review Based on a Clinical Case Baseada num Caso Clínico

O Mesotelioma peritoneal maligno é um tumor maligno relacionado frequentemente com exposição prolongada a fibras de amianto, de mau prognóstico, de diagnóstico geralmente tardio, face à pouca expressão clínica na fase inicial da doença. Como o mesotelioma evolui geralmente só na cavidade peritoneal, doentes seleccionados poderão ter maior sobrevivência se for possível a peritonectomia extensa e quimioterapia hipertérmica intraperitoneal intraoperatória. Os autores referem a sincronicidade ainda não descrita, de mesotelioma peritoneal maligno primário e carcinoma de Grawitz. São revistos concisamente: a clínica destes tumores, síndromes paraneoplásicos (disfunção bioquímica hepática, emagrecimento extremo); etiopatogenia da acção cancerígena das fibras de amianto; mecanismos de disseminação intraperitoneal; avaliação tomodensitométrica; importância da imunohistoquímica no diagnóstico histopatológico; estadiamento; importância do tratamento multidisciplinar destes tumores.

Transplant Glomerulopathy: Clinico-Pathologic Features

Transplant glomerulopathy is a sign of chronic kidney allograft damage. It has a distinct morphology and is associated with poor allograft survival. We aimed to assess the prevalence and clinic-pathologic features of transplant glomerulopathy, as well as determine the functional and histological implications of its severity. We performed a single-centre retrospective observational study during an eight-year period. Kidney allograft biopsies were diagnosed and scored according to the Banff classification, coupled with immunofluorescence studies. The epidemiology, clinical presentation, outcomes (patient and graft survival) and anti-HLA alloantibodies were evaluated. Transplant glomerulopathy was diagnosed in 60 kidney transplant biopsies performed for clinical reasons in 49 patients with ABO compatible renal transplant and a negative T-cell complement dependent cytotoxicity crossmatch at transplantation. The estimated prevalence of transplant glomerulopathy was 7.4% and its cumulative prevalence increased over time. C4d staining in peritubular capillaries (27.6%) was lower than the frequency of anti-HLA antibodies (72.5%), the majority against both classes I and II. Transplant glomerulopathy was associated with both acute (mainly glomerulitis and peritubular capillaritis) and chronic histologic abnormalities. At diagnosis, 30% had mild, 23.3% moderate and 46.7% severe transplant glomerulopathy. The severity of transplant glomerulopathy was associated with the severity of interstitial fibrosis. Other histological features, as well as clinical manifestations and graft survival, were unrelated to transplant glomerulopathy severity.

Magnesium – association with inflammation and renal disease in systemic lupus erythematosus

Introduction: Recent studies suggest that magnesium deficiency may play a role in inflammation. In diabetes and cardio-vascular diseases, conditions with a component of chronic inflammation, C–reactive protein levels are higher and associated with low serum magnesium. The objective of this study is to evaluate serum magnesium levels in patients with systemic lupus erythematosus and its potential association with inflammation and renal manifestations. Methods: All patients with systemic lupus erythematosus followed in a Systemic Immune Diseases Unit, from January 2012 until January 2014, were included in this cross sectional analysis. Patients with infection, neoplasia, liver failure and chronic kidney disease (stage > 3) were excluded. Clinical information and laboratory results (serum magnesium, C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate, serum creatinine and spot urine test) were collected. A multivariate analysis was performed to explore possible predictive factors for hypomagnesaemia. Results: One hundred and two patients were included (94.1% female, 21-86 years). 33.4% had hypertension, 8.8% had diabetes and 20.6% had hypomagnesaemia (< 1.8mg/dL). There were no significant differences between the inflammatory parameters of patients with hypomagnesaemia or normomagnesaemia. Serum magnesium was significantly lower with increasing comorbidities (p = 0.01). Leukocyturia was significantly higher in the hypomagnesaemia group (p = 0.03) and haematuria had a negative correlation with serum magnesium (-0.23, p < 0.05). Multivariate analysis showed that patients with hypertension and diabetes had higher risk of hypomagnesaemia: OR 42.29 (95% CI, 1.43-1249.31). Leukocyturia was also individually and independently associated with hypomagnesaemia: OR 8.37 (95% CI, 1.40-49.97). Conclusion: The presence of hypomagnesaemia in our patients with systemic lupus erythematosus was high. There was no association between the levels of serum magnesium and the inflammatory parameters. Increasing comorbidities and leukocyturia were independent predictors of lower serum magnesium. Finally, the association of leukocyturia and haematuria with lower serum magnesium may suggest a relationship with a higher disease activity.

INCIDENCE OF DIARRHEA BY Clostridium difficile IN HEMATOLOGIC PATIENTS AND HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION PATIENTS: RISK FACTORS FOR SEVERE FORMS AND DEATH

We describe the rate of incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea (CDAD) in hematologic and patients undergone stem cell transplant (HSCT) at HC-FMUSP, from January 2007 to June 2011, using two denominators 1,000 patient and 1,000 days of neutropenia and the risk factors associated with the severe form of the disease and death. The ELISA method (Ridascreen-Biopharm, Germany) for the detections of toxins A/B was used to identify C. difficile. A multivariate analysis was performed to evaluate potential factors associated with severe CDAD and death within 14 days after the diagnosis of CDAD, using multiple logistic regression. Sixty-six episodes were identified in 64 patients among 439 patients with diarrhea during the study period. CDA rate of incidence varied from 0.78 to 5.45 per 1,000 days of neutropenia and from 0.65 to 5.45 per 1,000 patient-days. The most common underlying disease was acute myeloid leukemia 30/64 (44%), 32/64 (46%) patients were neutropenic, 31/64 (45%) undergone allogeneic HSCT, 61/64 (88%) had previously used antibiotics and 9/64 (13%) have severe CDAD. Most of the patients (89%) received treatment with oral metronidazole and 19/64 (26%) died. The independent risk factors associated with death were the severe form of CDAD, and use of linezolid.

Renal Replacement Therapy in Critically Ill Patients - What Modality Should We Choose?

A lesão renal aguda é uma complicação comum nas unidades de cuidados intensivos. A mortalidade do doente crítico que requer diálise é extremamente elevada, apesar dos avanços significativos dos cuidados prestados a estes doentes. Há várias décadas que se discute o tipo de modalidade dialítica a oferecer a estes doentes (continua ou intermitente) e os principais fatores que pesam na decisão clínica são os meios e a experiência do centro, bem como a condição clínica do doente. Vários estudos tentaram estabelecer a melhor abordagem ao doente crítico com lesão renal aguda e necessidade dialítica, em termos de sobrevida do doente e recuperação renal. Nesta revisão tentarei resumir as evidências disponíveis sobre este tema.

FATAL DISSEMINATED CRYPTOCOCCOSIS WITH RENAL INVOLVEMENT IN AN HIV-INFECTED PATIENT

SUMMARY Introduction: We present a fatal case of disseminated cryptococcosis in a young man whose diagnosis of HIV infection was made at the time of admission to the emergency room. Case report: The patient was a twenty-three-year-old man, with a history of daily fever during one month associated with diarrhea, weight loss, headache, vomiting and generalized seizures. He also had a history of diabetes mellitus, alcoholism and drug addiction. Upon physical examination the patient was pale, disoriented and had periods of agitation. White blood cells count was 3,440/mm3 (5% lymphocytes), hemoglobin was 10g/dL, platelets were 83,000/ mm3. Creatinine was 0.7 mg/dL; urea 19 mg/dL; Na, K, and liver enzymes were within normal limits. Lactic dehydrogenase was 494 IU/L. Cerebrospinal fluid (CSF) analysis revealed 10 white blood cells/mm3 (58% neutrophils, 31% lymphocytes, 11% monocytes) and 2 red blood cells/mm3. India ink test revealed six Cryptococcus yeasts/mm3. CSF glucose was 122 mg/dL and protein was 36 mg/ dL. VDRL test was negative and anti-HIV test was positive. Intravenous hydration, insulin, phenytoin, fluconazole, pyrimethamine, sulfadiazine, folinic acid, and amphotericin B were started. The patient did not improve and became obtunded and hypotensive. He was intubated and put on mechanical respiration. He received vasoactive drugs and died less than 24 hours after admission. A postmortem examination was performed and revealed disseminated cryptococcosis, with severe involvement of the kidneys. Conclusion: Cryptococcosis, as a rule, is a systemic disease that affects mostly immunocompromised individuals, especially patients with AIDS. When diagnosed late in its course it has a very high mortality.

"Participação, um Caminho para a Mudança" Projeto desenvolvido com pessoas com doença renal crónica e cuidadores

O presente relatório reflete a (co)construção e desenvolvimento do projeto de educação e intervenção social “Participação, um Caminho para a Mudança”, que teve como palco a Caledial, uma clínica de hemodiálise em Canelas – Vila Nova de Gaia. Posicionado na metodologia da Investigação-Ação Participativa, este projeto permitiu a criação de espaços coletivos de partilha de experiências e vivências de pessoas com doença crónica, reconhecendo dificuldades e limitações, mas também as potencialidades e recursos existentes. Assim, pelo caminho da participação e da ação, procurou-se dar resposta a algumas das necessidades sentidas, promovendo um cada vez maior envolvimento das pessoas na procura do conhecimento sobre esta doença, no sentido da sua capacitação e empowerment. Teve como ponto de partida o primeiro convívio de Natal das pessoas em hemodiálise, familiares e profissionais da Caledial, e vários grupos de discussão sobre as vivências, perceções e sentimentos face à doença renal crónica. No âmbito deste projeto, resultado do trabalho coletivo de vários participantes, pretendeu-se compreender a realidade enquanto se agia sobre a mesma, num processo contínuo de reflexão-ação-reflexão, que foi capaz de mobilizar esforços individuais e coletivos no sentido da mudança. Surgiu como um desafio e afirmou-se como um dispositivo transformador das relações entre os profissionais de saúde, as pessoas em hemodiálise e as famílias, transformando a clínica num espaço mais aberto e inclusivo, promotor da participação e fértil para o desenvolver de atividades repletas de significado para as pessoas envolvidas.

Phaeohyphomycosis Caused by Alternaria Infectoria Presenting as Multiple Vegetating Lesions in a Renal Transplant Patient

The genus Alternaria is one of the most common black moulds and appears to be increasing as a causative agent of subcutaneous phaeohyphomycosis, particularly among immunosuppressed patients. A 53-year-old patient who had received a kidney transplant presented with multiple verrucous lesions on the distal extremities. Positive histopathology and cultures, in addition to rDNA ITS region sequencing, identified the fungal isolate as Alternaria infectoria. Oral itraconazole was administered for 10 months. A follow-up at 15 months demonstrated no signs of infection. Clinical manifestations of cutaneous alternariosis vary significantly and only a few cases have been described in the literature. Although optimal treatment options remain controversial, this case of phaeohyphomycosis was successfully treated with itraconazole monotherapy.

Simulador de Técnicas de Depuração Extra-Renal/Hemofiltração: Uso da Simulação para Treino no Manuseamento deste Dispositivo

Introdução: A simulação possibilita o ensino e treino de técnicas de suporte de vida complexas sem riscos para o doente. Até ao momento, as únicas opções de treino no manuseamento de terapêuticas de depuração extra-renal contínua (TDEC) eram a aprendizagem directa em doentes submetidos a esta técnica ou mediante observação dos efeitos da manipulação do circuito não conectado ao doente. Por este motivo foi elaborado um simulador de TDEC, usado em cursos de simulação realizados para treino de equipas de cuidados intensivos pediátricos (UCIP). Objectivos: Analisar a performance e utilidade de um novo simulador que possibilita o controlo externo do dispositivo de TDEC, simulando "in situ" cenários que mimetizam condições de doentes tratados com TDEC. Métodos: Foi criado um dispositivo que, uma vez conectado ao aparelho de TDEC, permite o controlo em tempo real de todas as pressões de hemofiltração, de acordo com as condições clínicas e acções dos participantes. Foram simulados diversos cenários e complicações possíveis em doentes submetidos a estas técnicas e avaliada a performance deste dispositivo "in vitro". A satisfação dos participantes foi avaliada mediante a aplicação de um inquérito. Resultados: Foram realizados 4 cursos de TDEC de Maio de 2009 a Março de 2012. Incluídos 60 participantes, todos com experiência clínica prévia em UCIP. Realizados 32 cenários, abrangendo complicações relacionados com o cateter, coagulação dos filtros e ajuste inadequado dos parâmetros de hemofiltração. Nos cenários simulados, o dispositivo simulador permitiu, em tempo real, mudanças simples e rápidas nas pressões do monitor de TDEC e em resposta às atitudes tomadas pelos participantes para a sua resolução. Não foram registadas intercorrências relacionadas com disfunção do dispositivo. Os participantes consideraram-no muito útil como ferramenta de aprendizagem activa, permitindo uma gestão realista das condições clínicas simuladas, com potencial impacto sobre a sua futura prática diária. Os instrutores consideraram-no fácil de manusear e realista. Conclusões: Este simulador permite uma simulação mais fidedigna dos cenários de TDEC, resolvendo o problema da interferência do instrutor no cenário simulado. Este poderia melhorar as capacidades dos simuladores de alta fidelidade disponíveis e utilizar-se como uma ferramenta docente na formação de profissionais de saúde.

Patologia óssea do insuficiente renal crónico: desafio clínico-biológico ; Caracterização da osteodistrofia renal e efeitos da biocompatibilidade de membranas de hemodiálise, na remodelação óssea

Resumo: Os resultados das nossas investigações, apresentadas ao longo desta dissertação,contribuíram para a otimização do diagnóstico invasivo e não invasivo da osteodistrofia renal e permitiram evidenciar a relevância, para a expressão clínica e histológica da ODR, de algumas articularidades específicas da população hemodialisada, nomeadamente: a utilização de membranas de hemodiálise mais biocompatíveis e com elevada permeabilidade, o recurso a técnicas de hemodiafiltração com otimização da capacidade convectiva, as limitações dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea ou a insuficiência / deficiência em vitamina D nativa (bem como os resultados da suplementação com esta vitamina). Testámos, pela primeira vez em doentes hemodialisados, novos marcadores da formação e reabsorção óssea, que validámos mediante a comparação com os resultados da histomorfometria óssea. No seu conjunto, e de forma integrada, as nossas investigações permitiram-nos: - Evidenciar a diminuição da expressão do recetor da PTH/PTHrP na cartilagem de crescimento, num modelo animal de IRC, o que explica, pelo menos em parte, o atraso de crescimento observado nesta patologia, bem como a diminuição da resposta à ação da PTH; - Demonstrar as vantagens da determinação da isoforma óssea da fosfatase alcalina, em relação à fosfatase alcalina total, no diagnóstico diferencial entre baixa e elevada remodelação óssea; - Utilizar, pela primeira vez em hemodialisados, a piridinolina e a desoxipiridinolina no diagnóstico da reabsorção óssea. Este foi o primeiro marcador sérico específico da atividade osteoclástica, utilizado com sucesso em doentes anúricos em hemodiálise. Evidenciámos uma excelente correlação destes dois marcadores bioquímicos com a superfície osteoclástica e com o número de osteoclastos/mm2;- Demonstrar as acentuadas limitações de outros marcadores da formação e reabsorção óssea (nomeadamente a osteocalcina, o propeptido carboxiterminal do procolagénio tipo I-PICP, e o Telopeptido do colagénio tipo I – ICTP) com base nas correlações entre os doseamentos séricos ou plasmáticos destes marcadores e a biópsia óssea com avaliação histomorfométrica; -Evidenciar as limitações induzidas pela sobrecarga alumínica na interpretação dos níveis séricos dos marcadores não invasivos da remodelação óssea;-Testar a eficácia e segurança da utilização de “microdoses” de desferroxamina na terapêutica da intoxicação alumínica, em doentes com acentuada exposição a este metal;-Demonstrar que os doentes hemodialisados cronicamente com dialisadores de poliacrilonitrilo (membranas de alta permeabilidade),apresentavam menor ativação osteoblástica e osteoclástica, que os doentes dialisados com membranas de cuprofano(baixa permeabilidade), sendo os níveis de iPTH semelhantes em ambos os grupos estudados. Estes resultados apontam para uma menor ativação da remodelação óssea quando se utilizam membranas de hemodiálise mais biocompatíveis e/ou de maior permeabilidade, o que se poderá relacionar com a ultrafiltração de mediadores da ativação celular ou com a menor ativação dos mecanismos estimuladores da remodelação óssea, por parte destas membranas. Entre os mediadores da remodelação óssea que demonstrámos serem relevantes e estarem aumentados no soro de hemodialisados com membranas de baixo fluxo, contam-se a beta-2-microglobulina (2-M) e algumas citoquinas, com ação estimuladora das linhagens celulares envolvidas na remodelação óssea. Demonstrámos igualmente uma correlação positiva dos níveis séricos de 2-M com os níveis séricos da osteocalcina, da isoenzima óssea da fosfatase alcalina (marcadores da formação óssea) e com os níveis séricos da piridinolina (marcador da reabsorção óssea). Os níveis séricos de 2-M correlacionaram-se ainda, de forma negativa, com o volume osteoide (matriz óssea não calcificada). Nestes doentes hemodialisados, demonstrámos a presença de níveis séricos aumentados da interleucina-1, do antagonista do recetor da interleucina-1, da interleucina-6 e do recetor solúvel da interleucina-6. Salientamos as relações inversas que observámos, por um lado entre os níveis de antagonista do recetor da interleucina-1 e a superfície osteoblástica, e por outro lado entre o rácio do recetor da interleucina-6 / interleucina-6 (IL6-r/IL6) e a superfície osteoclástica. De acordo com estes nossos resultados originais, entendemos que a interferência nos níveis circulantes e na ativação local destes mediadores poderá justificar, em grande parte, o aumento da prevalência de doença óssea adinâmica, descrita por nós e por outros grupos. Evidenciámos uma elevadíssima prevalência de doença adinâmica (>50% dos doentes), numa população de hemodialisados sem exposição prévia ao alumínio, tratados de acordo com os K/DOQI “guidelines” e que ao longo de um ano mantiveram níveis séricos de cálcio e de fósforo controlados. Consequentemente, os doentes tratados de forma otimizada apresentaram uma prevalência surpreendentemente elevada de doença adinâmica. Os nossos resultados (classificados com o grau de evidência máxima pelos peritos KDIGO) contribuíram para dar suporte à grande diferença nos guidelines K/DOQI (2003) e KDIGO (2009) no que respeita aos valores alvo da PTH. Estamos conscientes que de que o facto de termos uma percentagem tão elevada de doença óssea adinâmica nas nossas populações de hemodialisados, bem como a demonstração de que alguns doentes com valores de PTH intacta (2ª geração) de cerca de 600 pg/ml tinham doença óssea adinâmica, condicionaram os novos objetivos KDIGO para a PTH. Os nossos resultados suportam, em nossa opinião, a adequação e vantagem da utilização dos critérios da KDIGO em vez dos KDOQI. Tendo em conta que os primeiros definem objetivos para a PTH entre 2 e 9 vezes o limite superior do normal e não se comprometem com valores alvo absolutos e rígidos (definidos previamente nos KDOQI entre 150 e 300 pg/mL), esta nova abordagem parece-nos mais correta.Na nossa investigação clínica, caracterizámos ainda a população hemodialisada portuguesa no que respeita aos níveis séricos de calcidiol, identificando a população com suficiência, insuficiência ou deficiência em vitamina D3. Documentámos uma acentuada prevalência de insuficiência e mesmo de deficiência nesta vitamina, numa vasta população de hemodialisados, a qual, muito provavelmente, reflete de forma fidedigna, o que se pode observar na restante população de doentes portugueses IRC em estádio 5d (em diálise). Descrevemos, pela primeira vez em doentes hemodialisados, uma associação entre deficiência em calcidiol e a presença de fatores de risco cardiovascular (que têm sido identificados nos doentes urémicos). A nossa investigação conduziu-nos a resultados originais, ao identificar os níveis baixos de 25(OH)vitamina D3 como um provável fator de risco cardiovascular em hemodialisados, visto que a deficiência nesta vitamina se associou, de forma muito significativa, ao aumento da prevalência de calcificações vasculares, a inflamação, a pressão de pulso mais elevada, a hipertrofia ventricular esquerda, a insuficiência cardíaca e a níveis séricos aumentados de “BNP-Brain natriuretic peptide”. Finalmente, numa avaliação prospetiva, de intervenção terapêutica, corrigimos a insuficiência ou deficiência em 25(OH)vitamina D3 e demonstrámos que essa correção se associou a uma redução dos fatores de risco cardiovascular. Esta última intervenção foi totalmente inovadora, visto ser a primeira avaliação prospetiva da evolução dos fatores de risco cardiovasculares, em função da suplementação com vitamina D nativa, em doentes hemodialisados. Em resumo, pensamos que os resultados das nossas investigações, acima sumarizadas e apresentadas ao longo dos diversos capítulos desta dissertação,contribuiram para uma nova perspetiva da osteodistrofia renal e para recolocar o foco da atenção dos nefrologistas no tecido ósseo e no eixo paratormona – vitamina D – remodelação óssea. Este eixo surje claramente envolvido em múltiplos processos fisiopatológicos, que suportam a elevada morbilidade e mortalidade (nomeadamente de causa cardiovascular) observada nos doentes urémicos.---------ABSTRACT: The results of our research, presented throughout this thesis, contributed towards the optimisation of the invasive and non-invasive diagnosis of renal osteodystrophy. They have also highlighted the importance, to the clinical and histological expression of the ODR, of some specific characteristics of the haemodialysis population, including: the use of biocompatible high permeability haemodialysis membranes, the use of haemodiafiltration techniques with convection enhancement, as well as the limitations of biochemical markers of bone turnover or native vitamin D insufficiency/deficiency (along with the supplementation results of this vitamin). New bone formation and resorption markers, which were validated by comparison with the results of bone histomorphometry, have been tested for the first time on haemodialysis patients.As a whole, and in an integrated approach, our research enabled us to: - Show the decrease of the PTH/PTHrP receptor expression in cartilage growth, used on an IRC animal model, which explains, to some extent, not only the delayed growth observed in this pathology, but also the slow response to PTH. - Point out the advantages of the determination of bone isoform of alkaline phosphatase, in relation to the total alkaline phosphatase, in the differential diagnosis between low and high-bone turnover.- Use pyridinoline and deoxypyridinoline in the diagnosis of bone resorption for the first time on haemodialysis patients. This was the first specific serum market of the osteoclastic activity, which was successfully used on anuric patients undergoing haemodialysis treatment. We also observed an excellent correlation of these biochemical markers with the osteoclastic surface and the number of osteoclasts/mm2. - Demonstrate the sharp limitations of other markers of bone formation and resorption (namely osteocalcin, carboxyterminal propeptide of type I-PICP procollagen and telopeptide of type I-ICTP collagen) based on correlations between these markers’ serum or plasma assays and bone biopsy with histomorphometric assessment.-Show the limitations induced by aluminium overload in the interpretation of serum levels of bone remodelling non-invasive markers.-Test the efficacy and the safety of the use of deferoxamine “microdoses” for treatment of aluminium overload among patients with high levels of serum aluminium. - Demonstrate that patients with chronic haemodialysis dialysers of polyacrylonitrile (high permeability membranes) show a lower osteoblastic and osteoclastic activation than those undergoing dialysis with cuprofan membranes (low permeability), being the iPTH levels similar in both groups of patients. These findings point towards a lower activation of bone remodelling when using more biocompatible dialysis membranes and/or of higher permeability, which may relate to the ultrafiltration of cell activation mediators or to the lower activation of the stimulating mechanisms of bone remodelling, regarding the membranes. Beta-2-microglobulin (2-M) and some cytokines that play a role/participate in bone remodelling are among the bone remodelling mediators, which we demonstrated to be relevant and to be increased in the serum of haemodialysis with low flow membranes. We also proved that there is a positive correlation of serum 2-M levels not only with serum osteocalcin levels, of the bone isoenzyme of alkaline phosphatase (bone forming markers), but also with levels of serum pyridinoline (bone resorption marker).Serum 2-M levels correlate negatively with the volume of osteoid (uncalcified bone matrix). We also demonstrated the presence of elevated serum levels of interleukin-1,interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor in haemodialysis patients. We stress the inverse relationship which we observed on one hand between the interleukin-1 receptor antagonist levels and the osteoblastic surface and on the other between the ratio of interleukin-6 receptor / interleukin-6 (IL6-r/IL6) and the osteoblastic surface. According to these unique findings, we believe that the interference in the circulating levels and in the local activation of these mediators may partly explain the rising prevalence of adynamic bone disease. A high prevalence of adynamic disease has also been observed in a haemodialysis population (>50% of patients) with no previous exposure to aluminium. The patients were treated according to K/DOQI guidelines and maintained controlled serum calcium and phosphorus levels over one year. As a result, the patients who received optimised treatment showed a surprisingly high prevalence of adynamic disease. Our results, which were ranked with the highest degree of evidence by KDIGO experts, contributed to the great difference regarding the target values of PTH in the K/DOQI (2003) and KDIGO (2009) guidelines. We are aware that the finding of such a high percentage of adynamic bone disease in our haemodialysis population, as well as the evidence that some patients with intact PTH values (2nd generation) of 600 pg/ml suffered from adynamic bone disease, have hindered, the new KDIGO objectives to PTH.In our opinion, our results support the suitability and the advantage of using KDIGO criteria instead of KDOQI. This seems to be the right approach when taking into consideration that KDIGO sets objectives to PTH between 2 and 9 times the normal upper limit and does not compromise with the rigid and absolute target values (between 150 and 300 pg/mL) previously defined by KDOQI. In our clinical research, the Portuguese haemodialysis population was characterised in terms of serum clacidiol levels and identified as having vitamin D3 sufficiency, insufficiency or deficiency. It was also recorded the prevalence of severe vitamin D3 insufficiency and even deficiency in a large haemodialysis population, which most likely provides a reliable picture of the rest of the population in IRC Portuguese patients with 5d stage (undergoing dialysis). We described for the first time in aemosialysis patients an association between calcidiol deficiency and the presence of ardiovascular risk factors, (which have been identified on uraemic patients).Our research led us to unique findings by having identified the low levels of 25(OH) vitamin D3 as a likely cardiovascular risk factor in patients undergoing haemodialysis treatment, given that deficiency in this vitamin has been significantly associated not only with a rise in the prevalence of vascular calcifications, but also inflammation, left ventricular hypertrophy, high pulse pressure and high serum BNPBrain natriuretic peptide levels. Finally, based on a prospective assessment of therapeutic intervention, 25(OH)vitamin D3 insufficiency or deficiency was corrected and we were able to demonstrate that this same correction was associated with a reduction in cardiovascular risk factors. This was a forward-looking intervention regarding the supplementation of native vitamin D in haemodialysis patients, since it was the first prospective assessment of the evolution of cardiovascular risk factors. In short, the results of our research, summarised above and presented throughout the various chapters of this thesis, contributed towards a new perspective of the renal osteodystrophy and also to draw the nephrologists’ attention to the bone tissue and to the axis PTH – vitamin D – bone remodelling. This axis appears clearly involved in multiple physiopathological processes, which support the high morbidity and mortality rate, (particularly of cardiovascular causes), observed in uraemic patients.

Estudo preliminar sôbre a localização renal de complexos antígeno-anticorpo em ratos infectados com plasmodium berghei

São apresentados os resultados preliminares de um estudo evolutivo da localização renal de complexos antígeno-anticorpo solúveis em ratos infectados com P. berghei. Embora no 2º dia o animal já apresentasse parasitos circulantes e no 6.° dia fôsse demonstrado anticorpos circulantes, somente no 12.° dia ficou caracterizada a presença simultânea de antígeno e anticorpo, por imunofluorescência, nos glomérulos e arteríolas renais, correspondendo a uma queda do nível sérico de complemento. No 16.° dia o depósito glomerular era mínimo e o complemento retornou a níveis considerados normais. Após um confronto com os dados obtidos em outros trabalhos o A. sugere que o P. berghei possa apresentar uma ação patogênica para o hospedeiro através da formação de complexos Ag-Ac embora acentuando a necessidade de estudos adicionais.