799 resultados para Réduction de dimensionnalité
Resumo:
Defects of androgen biosynthesis cause 46,XY disorder of sexual development (DSD). All steroids are produced from cholesterol and the early steps of steroidogenesis are common to mineralocorticoid, glucocorticoid and sex steroid production. Genetic mutations in enzymes and proteins supporting the early biosynthesis pathways cause adrenal insufficiency (AI), DSD and gonadal insufficiency. The classic androgen biosynthesis defects with AI are lipoid CAH, CYP11A1 and HSD3B2 deficiencies. Deficiency of CYP17A1 rarely causes AI, and HSD17B3 or SRD5A2 deficiencies only cause 46,XY DSD and gonadal insufficiency. All androgen biosynthesis depends on 17,20 lyase activity of CYP17A1 which is supported by P450 oxidoreductase (POR) and cytochrome b5 (CYB5). Therefore 46,XY DSD with apparent 17,20 lyase deficiency may be due to mutations in CYP17A1, POR or CYB5. Illustrated by patients harboring mutations in SRD5A2, normal development of the male external genitalia depends largely on dihydrotestosterone (DHT) which is converted from circulating testicular testosterone (T) through SRD5A2 in the genital skin. In the classic androgen biosynthetic pathway, T is produced from DHEA and androstenedione/-diol in the testis. However, recently found mutations in AKR1C2/4 genes in undervirilized 46,XY individuals have established a role for a novel, alternative, backdoor pathway for fetal testicular DHT synthesis. In this pathway, which has been first elucidated for the tammar wallaby pouch young, 17-hydroxyprogesterone is converted directly to DHT by 5-3 reductive steps without going through the androgens of the classic pathway. Enzymes AKR1C2/4 catalyse the critical 3HSD reductive reaction which feeds 17OH-DHP into the backdoor pathway. In conclusion, androgen production in the fetal testis seems to utilize two pathways but their exact interplay remains to be elucidated.
Resumo:
The achievement rate of recommended low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) targets of < 1.8 mmol/l for secondary prevention in very high risk patients is difficult. Observational studies reported that loss of function mutation of the PCS9 was associated with LDL-C decrease level and reduction of cardiovascular events. Monoclonal antibodies to PCSK9 (REGN727 and AMG 145, PSCK9 inhibitors) have been tested in clinical studies of phase I and II and showed LDL-C level reduction of 60-70% compared to placebo. This approach appears safe and well-tolerated. The PCSK9 inhibitors are now tested in large phase III clinical studies to assess the long-term safety and efficacy of this new promising approach.
Resumo:
Ce projet a pour objectif de (1) dcrire la filire charbon dans un terroir de la commune de Soalara, (2) didentifier les effets des activits de fabrication de charbon de bois sur la vgtation des pturages qui est un fourr pineux et (3) destimer la quantit maximale de charbon pouvant tre produite sans causer sa dgradation irrversible. Pour ce faire, des enqutes auprs de la population locale et des relevs cologiques ont t entrepris. La majorit des mnages enquts (>80% ; N=56) pratiquent la fabrication de charbon de bois. Environ 41 000 sacs de charbons ont t produits dans le terroir en 2009. Limpact socio-conomique de la filire charbon est positif puisquelle gnre des revenus importants pour ses agents (producteur, transporteur et collecteur). Par contre, limpact cologique est plutt ngatif puisque les activits charbonnires contribuent rduire la densit darbres et darbustes de la vgtation des fourrs pineux et sa richesse spcifique mme si elles naffectent pas trop sa disponibilit fourragre. De plus, la quantit de charbon produite (environ 820 t en 2009) dpasse la productivit de la vgtation, estime 218 t.an-1. Par consquent, une dgradation du site de production actuel, se traduisant par la disparition des espces charbonnires, arriverait dans 17 ans au plus tard, si le rythme de production actuel continue. Des mesures de réduction des pressions sur la vgtation (professionnalisation des leveurs, amlioration des rendements de carbonisation et rglementation et contrle plus strict de la filire charbon) et daugmentation de sa production et productivit (restauration) doivent tre prises pour viter cette dgradation irrversible qui terme pourrait tre dommageable llevage de petits ruminants mme si ce nest pas encore le cas actuellement.
Resumo:
La fort primaire de la rgion de Mandraka a t classe par le gouvernement en station forestire pour tre conserve et restaure. Suite cette dcision, tous prlvements y sont interdits. Pourtant, aucune tude na valu sa viabilit depuis cette restriction. Ce mmoire a ainsi comme objectif lestimation de cette viabilit par le suivi permanent de ltat actuel de la fort comprenant la vgtation, la biodiversit et les pressions. La collecte de donnes y affrentes a eu recours une tude bibliographique, des enqutes socio-conomiques, un inventaire des pressions, un inventaire forestier et une distance sampling. Ltat a t valu par lanalyse de ces composants. Cette recherche a fait ressortir que la fort est soumise des pressions anthropiques et biologiques : coupes illicites, collecte de Dioscorea sp., feux de fort, envahissement des lianes. Ces pressions ont rduit la superficie de la fort, modifi sa structure et celle de la faune : les rgnrations naturelles sont abondantes, les arbres mergents et de diamtre suprieur 40 cm sont rares, certaines essences floristiques et les lmuriens risquent de disparatre. Puis, les lianes remplacent successivement la fort. Malgr ces pressions, la fort a pu conserver certaines caractristiques de son tat originel : labondance leve des tiges et la réduction de leur taille sur les crtes, lallure exponentielle de la structure totale, la prsence des genres Tambourissa et Weinmannia. En outre, la fort est encore riche en avifaune. Aprs analyse de viabilit, elle est classe comme un cosystme viable. Mais ces potentialits sont insuffisantes : il faut rduire les pressions et reconstituer la fort pour une meilleure conservation de lcosystme. A cet effet, la prsente tude suggre lamnagement, en premier lieu de la fort par des interventions sylvicoles favorisant les rgnrations comme lenrichissement en placeaux, le dlianage et en second lieu, celui de ses environs par des vulgarisations dactivits gnratrices de revenu autres que lexploitation des forts naturelles telles lagroforesterie, le reboisement, lapiculture. Des patrouilles frquentes et une dlimitation de la station forestire savrent aussi ncessaires.
Resumo:
The PVCROPS project (PhotoVolta ic Cost rduction, Reliability, Operational performance, Prediction and Simulation), cofinanced by European Commission in the frame of Seventh Framework Programme, has compiled in the Good and bad practices: Manual to improve the quality and reduce the cost of PV systems a collection of good and bad practices in actual PV plants . All the situations it collects represent the state-of-the-art of existing PV installations all around Europe. They show how the different parts of an installation can be implem ented properly or not. The aim of this manual is to represent a reference text which can help any PV actor (installers, electricians, maintenance operators, owners, etc.) not only to check and improve an already existing installation but will also, and mainly, avoid the previously known bad practices for the construction of a new PV installation. Thus, solving a priori the known errors, new PV installations will be more reliable, efficient and cost-effective and can recover the initial investment in a shorter time. The manual is going to be free available in the PVCROPS website in several languages.
Resumo:
Le grand Madrid se prsente comme lune des quelques grandes mtropoles europennes o la mobilit globale en transports publics dpasse celle en voiture particulire, avec une rpartition des dplacements motoriss 54% en transports publics et 46% en vhicules privs (CRTM, 2006). Dans la seule ville de Madrid, la rpartition est encore plus favorable aux transports publics, qui atteignent 61% de tous les voyages motoriss. Cette situation a t favorise par la cration du Consortium rgional des transports de Madrid (CRTM) en 1986 en tant quautorit unique de transport public, dont les comptences stendent Madrid et aux municipalits qui y adhrent volontairement. La crise conomique qui a atteint lEspagne en 2008 a cependant fortement affect la mobilit des habitants et donc la demande pour les transports publics. Entre 2007 et 2012 le nombre de dplacements en transports publics a baiss de 12,2%, ce qui reflte la baisse du PIB par habitant (-11,7%). Malgr cette situation trs dfavorable, la CRTM a pris, pour les transports en commun, des dcisions qui visent faire mieux avec moins, sans pour autant ngliger les aspects lis la qualit des transports, mme si celle-ci ptit dune invitable réduction des frquences horaires
Resumo:
O Poder Judicirio expressa a vontade poltica do Estado interpretando o direito e mantendo a fora normativa da Constituio, sobretudo frente as normas que expressam direitos fundamentais por sua alta carga valorativa, sendo o juiz o ltimo intrprete da norma, o qual no deve tutelar sempre o direito fundamental sob maior ataque, mas sim encontrando critrios cientficos que leve em considerao sua efetividade e as medidas restritivas a ele impostas. No estudo abordou-se sem exclusividade os mtodos de interpretao constitucional, e seu princpios interpretativos, visando harmoniz-los e no valorizar partes do texto constitucional, ante sua fora decorrer da unidade. Abordados os princpios da supremacia da Constituio, da unidade de seu texto, mxima efetividade de suas disposies, e fora normativa, com enfoque no princpio da interpretao conforme, no s no controle concentrado como tambm no difuso de constitucionalidade. Analisou-se tcnicas de deciso no controle de constitucionalidade, no s a declarao de inconstitucionalidade com e sem reduo do texto, como sua diferenciao da interpretao conforme. Explanadas ainda as aes de controle concentrado perante o Supremo Tribunal Federal, e esclarecidas a repercusso geral em recurso extraordinrio, o mandado de injuno, as smulas vinculantes e impeditivas de recursos, a reclamao constitucional, o controle de constitucionalidade no mbito dos Tribunais estaduais, e o praticado pelos juzes de primeiro grau. E no controle difuso de constitucionalidade foi abordada o controle de convencionalidade dos tratados internacionais sobre direitos humanos. Finalizando com a omisso do Estado frente aos direitos fundamentais, reconhecendo seu papel de destaque no ordenamento jurdico constitucional por no estarem s naquele texto, mas espargidos por todo o sistema jurdico interno e externo. Ao final tratou-se das omisses estatais da assistncia judiciria gratuita, da regulamentao do direito de greve dos servidores pblicos, e das omisses nas prestaes dos servios pblicos de sade e educao.
Resumo:
Il est reconnu que la protine filamenteuse intermdiaire Nestine est exprime lors du processus de cicatrisation et du remodelage fibrotique. De plus, nous avons identifi lexpression de la Nestine au sein de deux populations distinctes qui sont directement impliques dans les rponses de fibroses rparative et ractive. Ainsi, une population de cellules souches neurales prognitrices rsidentes du coeur de rat adulte exprime la Nestine et a t identifie titre de substrat de langiogense et de la neurogense cardiaque. galement, la Nestine est exprime par les myofibroblastes cicatriciels cardiaques et il a t tabli que la protine filamenteuse intermdiaire joue un rle dans la prolifration de ces cellules. Ainsi, lobjectif gnral de cette thse tait de mieux comprendre les vnements cellulaires impliqus dans la rponse neurognique des cellules souches neurales prognitrices rsidentes cardiaques Nestine(+) (CSNPRCN(+)) lors de la fibrose rparative cardiaque et dexplorer si lapparition de fibroblastes Nestine(+) est associe avec la rponse de fibrose ractive secondaire du remodelage pulmonaire. Une premire publication nous a permis dtablir quil existe une rgulation la hausse de lexpression de la GAP43 (growth associated protein 43) et que cet vnement transitoire prcde lacquisition dun phnotype neuronal par les CSNPRCN(+) lors du processus de cicatrisation cardiaque chez le rat ayant subi un infarctus du myocarde. De plus, la surimposition de la condition diabtique de type 1, via linjection unique de Streptozotocine chez le rat, abolit la rponse neurognique des CSNPRCN(+), qui est normalement induite la suite de lischmie cardiaque ou de ladministration de 6-hydroxydopamine. Le second article a dmontr que le dveloppement aigu de la fibrose pulmonaire secondaire de linfarctus du myocarde chez le rat est associ avec une augmentation de lexpression protique de la Nestine et de lapparition de myofibroblastes pulmonaires Nestine(+). galement, le traitement de fibroblastes pulmonaires avec des facteurs de croissances peptidiques pro-fibrotiques a augment lexpression de la Nestine par ces cellules. Enfin, le dveloppement initial de la condition diabtique de type 1 chez le rat est associ avec une absence de fibrose ractive pulmonaire et une réduction significative des niveaux protiques et dARN messager de la Nestine pulmonaire. Finalement, la troisime tude reprsentait quant elle un prolongement de la deuxime tude et a alors examin le remodelage pulmonaire chronique chez un modle tabli dhypertension pulmonaire. Ainsi, les poumons de rats adultes mles soumis lhypoxie hypobarique durant 3 semaines prsentent un remodelage vasculaire, une fibrose ractive et une augmentation des niveaux dARN messager et de la protine Nestine. De plus, nos rsultats ont dmontr que la Nestine, plutt que lalpha-actine du muscle lisse, est un marqueur plus appropri des diverses populations de fibroblastes pulmonaires activs. galement, nos donnes suggrent que les fibroblastes pulmonaires activs proviendraient en partie de fibroblastes rsidents, ainsi que des processus de transition pithlio-msenchymateuse et de transition endothlio-msenchymateuse. Collectivement, ces tudes ont dmontr que des populations distinctes de cellules Nestine(+) jouent un rle majeur dans la fibrose rparative cardiaque et la fibrose ractive pulmonaire.
Resumo:
Larthrose (OA) est une maladie dgnrative trs rpondue touchant les articulations. Elle est caractrise par la destruction progressive du cartilage articulaire, linflammation de la membrane synoviale et le remodelage de los sous chondral. Ltiologie de cette maladie nest pas encore bien dfinie. Plusieurs tudes ont t menes pour lucider les mcanismes molculaires et cellulaires impliqus dans le dveloppement de lOA. Les effets protecteurs du rcepteur activ par les prolifrateurs de peroxysomes gamma (PPAR) dans l'OA sont bien documents. Il a t dmontr que PPAR possde des proprits anti-inflammatoires et anti-cataboliques. Aussi, plusieurs stimuli ont t impliqus dans la rgulation de lexpression de PPAR dans diffrents types cellulaires. Cependant, les mcanismes exacts responsables de cette rgulation ainsi que le profil de lexpression de ce rcepteur au cours de la progression de lOA ne sont pas bien connus. Dans la premire partie de nos travaux, nous avons essay dlucider les mcanismes impliqus dans laltration de lexpression de PPAR dans cette maladie. Nos rsultats ont confirm limplication de linterleukine-1 (IL-1), une cytokine pro-inflammatoire, dans la réduction de lexpression de PPAR au niveau des chondrocytes du cartilage articulaire. Cet effet concide avec l'induction de lexpression du facteur de transcription rponse prcoce de type 1 (Egr-1). En plus, la diminution de l'expression de PPAR a t associe au recrutement d'Egr-1 et la réduction concomitante de la liaison de Sp1 au niveau du promoteur de PPAR. Dans la deuxime partie de nos travaux, nous avons valu le profil dexpression de ce rcepteur dans le cartilage au cours de la progression de cette maladie. Le cochon dinde avec OA spontane et le chien avec OA induite par rupture du ligament crois antrieur (ACLT) deux modles animaux dOA ont t utiliss pour suivre lexpression des trois isoformes de PPARs : PPAR alpha (), PPAR bta () et PPAR gamma () ainsi que la prostaglandine D synthase hmatopotique (H-PGDS) et la prostaglandine D synthase de type lipocaline (L-PGDS) deux enzymes impliques dans la production de lagoniste naturel de PPAR, la 15-Deoxy-delta(12,14)-prostaglandine J(2) (15d-PGJ2). Nos rsultats ont dmontr des changements dans lexpression de PPAR et la L-PGDS. En revanche, lexpression de PPAR, PPAR et H-PGDS est reste stable au fil du temps. La diminution de lexpression de PPAR dans le cartilage articulaire semble contribuer au dveloppement de lOA dans les deux modles animaux. En effet, le traitement des chondrocytes par de siRNA dirig contre PPAR a favoris la production des mdiateurs arthrosiques tels que l'oxyde nitrique (NO) et la mtalloprotase matricielle de type 13 (MMP-13), confirmant ainsi le rle anti-arthrosique de ce rcepteur. Contrairement ce dernier, le niveau d'expression de la L-PGDS a augment au cours de la progression de cette maladie. La surexpression de la L-PGDS au niveau des chondrocytes humains a t associe la diminution de la production de ces mdiateurs arthrosiques, suggrant son implication dans un processus de tentative de rparation. En conclusion, lensemble de nos rsultats suggrent que la modulation du niveau dexpression de PPAR, de la L-PGDS et dEgr-1 au niveau du cartilage articulaire pourrait constituer une voie thrapeutique potentielle dans le traitement de lOA et probablement dautres formes d'arthrite.
Resumo:
Un drglement du cycle cellulaire peut causer le cancer. Lors de la cytocinse un anneau contractile dactine et de myosine se forme, se contracte, et donne un anneau du midbody qui mne labscision. Le processus de cytocinse est sous le contrle de protines telles que la GTPase Rho qui active la cytocinse et les cyclines-Cdks qui l'inhibent. La Drosophile possde 3 cyclines mitotiques CycA/ CycB/ CycB3 qui sont successivement dgrades en fin de mitose et permettent l'initiation de la cytocinse. La dernire tape dabscission est un phnomne qui reste encore peu connu. Les protines Vps4 et CHMP4C lies ANCHR vont, sous la dpendance de la kinase Aurora B, promouvoir labscision mais, suite quelques tudes rcentes, il semble y avoir une implication de la cycline B. Ici, le but tait de tester limplication de cette cycline dans les processus de cytocinse et dabscision, elle a t mene par microscopie haute rsolution en temps rel avec des cellules S2 de lorganisme Drosophila melanogaster par le suivi de protines recombinantes fluorescentes. Ltude a t divise en deux axes : gain et perte de fonction par lintermdiaire respectivement de la protine Cycline B recombinante stable, non dgradable (CycBstable-GFP) et linhibition par lutilisation dARN double brin (ARNdb) sur lendogne. La CycBstable-GFP a perturb la cytocinse en induisant plusieurs anneaux contractiles et midbodies. En revanche la réduction de lexpression de CycB n'a pas eu deffet observable, et elle ne semble pas avoir daction sur labscission malgr le recrutement de CycB-GFP au midbody tardif. En revanche la protine Cdk1 semble avoir un rle dans l'abscision puisque sa réduction dexpression a induit un dlai. Elle a donc une implication potentielle sur la cytocinse.
Resumo:
La dficience intellectuelle est la cause dhandicap la plus frquente chez lenfant. De nombreuses vidences convergent vers lide selon laquelle des altrations dans les gnes synaptiques puissent expliquer une fraction significative des affections neurodveloppementales telles que la dficience intellectuelle ou encore lautisme. Jusqu rcemment, la majorit des mutations associes la dficience intellectuelle a t lie au chromosome X ou la transmission autosomique rcessive. Dun autre ct, plusieurs tudes rcentes suggrent que des mutations de novo dans des gnes transmission autosomique dominante, requis dans les processus de la plasticit synaptique peuvent tre la source dune importante fraction des cas de dficience intellectuelle non syndromique. Par des techniques permettant la capture de lexome et le squenage de lADN gnomique, notre laboratoire a prcdemment report les premires mutations pathogniques dans le gne transmission autosomique dominante SYNGAP1. Ces dernires ont t associes des troubles comportementaux tels que la dficience intellectuelle, linattention, des problmes dhumeur, dimpulsivit et dagressions physiques. Dautres patients sont diagnostiqus avec des troubles autistiques et/ou des formes particulires dpilepsie gnralise. Chez la souris, le knock-out constitutif de Syngap1 (souris Syngap1+/-) rsulte en des dficits comme lhyperactivit locomotrice, une réduction du comportement associe lanxit, une augmentation du rflexe de sursaut, une propension lisolation, des problmes dans le conditionnement la peur, des troubles dans les mmoires de travail, de rfrence et social. Ainsi, la souris Syngap1+/- reprsente un modle appropri pour ltude des effets dltres causs par lhaploinsuffisance de SYNGAP1 sur le dveloppement de circuits neuronaux. Dautre part, il est de premire importance de statuer si les mutations humaines aboutissent lhaploinsuffisance de la protine. SYNGAP1 encode pour une protine activit GTPase pour Ras. Son haploinsuffisance entrane laugmentation des niveaux dactivit de Ras, de phosphorylation de ERK, cause une morphogense anormale des pines dendritiques et un excs dans la concentration des rcepteurs AMPA la membrane postsynaptique des neurones excitateurs. Plusieurs tudes suggrent que laugmentation prcoce de linsertion des rcepteurs AMPA au sein des synapses glutamatergiques contribue certains phnotypes observs chez la souris Syngap1+/-. En revanche, les consquences de lhaploinsuffisance de SYNGAP1 sur les circuits neuronaux GABAergiques restent inconnues. Les enjeux de mon projet de PhD sont: 1) didentifier limpact de mutations humaines dans la fonction de SYNGAP1; 2) de dterminer si SYNGAP1 contribue au dveloppement et la fonction des circuits GABAergiques; 3) de rvler comment lhaploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux circuits GABAergiques affecte le comportement et la cognition. Nous avons publi les premires mutations humaines de type faux-sens dans le gne SYNGAP1 (c.1084T>C [p.W362R]; c.1685C>T [p.P562L]) ainsi que deux nouvelles mutations tronquantes (c.2212_2213del [p.S738X]; c.283dupC [p.H95PfsX5]). Ces dernires sont toutes de novo lexception de c.283dupC, hrite dun pre mosaque pour la mme mutation. Dans cette tude, nous avons confirm que les patients pourvus de mutations dans SYNGAP1 prsentent, entre autre, des phnotypes associs des troubles comportementaux relatifs la dficience intellectuelle. En culture organotypique, la transfection biolistique de lADNc de Syngap1 wild-type dans des cellules pyramidales corticales rduit significativement les niveaux de pERK, en fonction de lactivit neuronale. Au contraire les constructions plasmidiques exprimant les mutations W362R, P562L, ou celle prcdemment rpertorie R579X, nengendre aucun effet significatif sur les niveaux de pERK. Ces rsultats suggrent que ces mutations faux-sens et tronquante rsultent en la perte de la fonction de SYNGAP1 ayant fort probablement pour consquences daffecter la rgulation du dveloppement crbral. Plusieurs tudes publies suggrent que les dficits cognitifs associs lhaploinsuffisance de SYNGAP1 peuvent merger daltrations dans le dveloppement des neurones excitateurs glutamatergiques. Toutefois, si, et auquel cas, de quelle manire ces mutations affectent le dveloppement des interneurones GABAergiques rsultant en un dsquilibre entre lexcitation et linhibition et aux dficits cognitifs restent sujet de controverses. Par consquent, nous avons examin la contribution de Syngap1 dans le dveloppement des circuits GABAergiques. A cette fin, nous avons gnr une souris mutante knockout conditionnelle dans laquelle un allle de Syngap1 est spcifiquement excis dans les interneurones GABAergiques issus de lminence ganglionnaire mdiale (souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+). En culture organotypique, nous avons dmontr que la réduction de Syngap1 restreinte aux interneurones inhibiteurs rsulte en des altrations au niveau de leur arborisation axonale et dans leur densit synaptique. De plus, raliss sur des coupes de cerveau de souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+, les enregistrements des courants inhibiteurs postsynaptiques miniatures (mIPSC) ou encore de ceux voqus au moyen de loptogntique (oIPSC) dvoilent une réduction significative de la neurotransmission inhibitrice corticale. Enfin, nous avons compar les performances de souris jeunes adultes Syngap1+/-, Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ celles de leurs congnres contrles dans une batterie de tests comportementaux. linverse des souris Syngap1+/-, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ ne prsentent pas dhyperactivit locomotrice, ni de comportement associ lanxit. Cependant, elles dmontrent des dficits similaires dans la mmoire de travail et de reconnaissance sociale, suggrant que lhaploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux interneurones GABAergiques drivs de lminence ganglionnaire mdiale rcapitule en partie certains des phnotypes cognitifs observs chez la souris Syngap1+/-. Mes travaux de PhD tablissent pour la premire fois que les mutations humaines dans le gne SYNGAP1 associs la dficience intellectuelle causent la perte de fonction de la protine. Mes tudes dvoilent, galement pour la premire fois, linfluence significative de ce gne dans la rgulation du dveloppement et de la fonction des interneurones. Dadmettre latteinte des cellules GABAergiques illustre plus ralistement la complexit de la dficience intellectuelle non syndromique cause par lhaploinsuffisance de SYNGAP1. Ainsi, seule une comprhension raffine de cette condition neurodveloppementale pourra mener une approche thrapeutique adquate.
Resumo:
Introduction : Le dalcetrapib, inhibiteur de la glycoprotine hydrophobe de transfert des esters de cholestrol (CETP), a t tudi dans le cadre de lessai clinique de phase II dal-PLAQUE2 (DP2). Lobjectif principal est dtudier leffet du dalcetrapib aprs 1 an de traitement sur la structure et la fonction des HDL dans une sous-population de la cohorte DP2. Mthode : Les sujets de la cohorte DP2 ayant une srie de mesures de cIMT et des chantillons de plasma et srum au baseline et 1 an de traitement furent slectionns (379 sujets: 193 du groupe placebo (PCB) et 186 du groupe dalcetrapib (DAL)). Des donnes biochimiques prdtermines, le profil des concentrations et tailles des sous-classes de HDL et LDL en rsonance magntique nuclaire (RMN) et 2 mesures de capacit defflux de cholestrol (CEC) du srum ont t explores. Les donnes statistiques furent obtenues en comparant les changements un an partir du baseline avec un ANOVA ou ANCOVA. La procdure normalise de fonctionnement dessai defflux de cholestrol permet de calculer lefflux fractionnel (en %) de 3H-cholestrol des lignes cellulaires BHK-ABCA1 (fibroblastes) et J774 (macrophages, voie ABCA1) et HepG2 (hpatocytes, voie SR-BI), vers les chantillons sriques de la cohorte DP2. Rsultats : Pour la biochimie plasmatique, un effet combin des changements dactivit de CETP dans les 2 groupes a caus une réduction de 30% dans le groupe DAL. Aprs 1 an de traitement dans le groupe DAL, la valeur de HDL-C a augment de 35,5% (p < 0,001) et lapoA-I a augment de 14,0% (p < 0,001). Au profil RMN, dans le groupe DAL aprs 1 an de traitement, il y a augmentation de la taille des HDL-P (5,2%; p < 0,001), des grosses particules HDL (68,7%; p < 0,001) et des grosses particules LDL (37,5%; p < 0,01). Les petites particules HDL sont diminues (-9,1%; p < 0,001). Il ny a aucune diffrence significative de mesure de cIMT entre les deux groupes aprs 1 an de traitement. Pour la CEC, il y a augmentation significative par la voie du SR-BI et une augmentation via la voie ABCA1 dans le groupe DAL aprs 1 an de traitement. Conclusion : Aprs un an de traitement au dalcetrapib, on note une hausse de HDL-C, des rsultats plutt neutres au niveau du profil lipidique par RMN et une CEC augmente mais trop faible pour affecter la valeur de cIMT chez les chantillons tests.
