Impact des cavines sur le phénotype invasif et inflammatoire des cellules souches mésenchymateuses

L’évolution d’une cellule tumorale initiée à une tumeur solide nécessite, à chaque étape, un microenvironnement favorable à sa survie et à sa croissance. Le microenvironnement tumoral est comparé à un foyer d’inflammation chronique dont la composition cellulaire et moléculaire est complexe. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) représentent l’un des principaux acteurs cellulaires présents. Elles migrent vers les sites tumoraux où elles soutiennent l’inflammation, l’angiogenèse et le développement tumoral en activant plusieurs voies de signalisation. Une des voies majeures qui contribuent à l’inflammation est la voie de signalisation NF-B. L’initiation de cette voie provient de la membrane cellulaire entre autres des cavéoles. Nous soumettons l’hypothèse que l’une des cavines, protéines associées aux cavéoles, modulerait le phénotype inflammatoire etou migratoire dans les CSM traitées à la cytokine TNF- (facteur de nécrose tumorale ) en modulant la voie de signalisation NF-B. En effet, nous avons observé une régulation à la hausse de l’expression de la COX-2 (cyclooxygénase-2) et une diminution de l’expression d’IκB qui sont synonymes de l’activation de la voie NF-B dans les CSM que nous avons traitées au TNF-. Nous avons trouvé que le TNF- induit la migration des CSM, et que la répression génique de la Cavine-2 augmente significativement la migration des CSM traitées par le TNF-. La répression génique de la Cavine-2 vient aussi amplifier la tubulogenèse dans les CSM en réponse au TNF-. D’un point de vue moléculaire, la répression génique de la Cavine-2 a montré une très forte amplification de l'expression protéique de la COX-2 dans les CSM en réponse au TNF-. Dans ces mêmes cellules où la Cavine-2 a été réprimée, et suite à un traitement au TNF-, le pic de phosphorylation est plus intense et la courbe de phosphorylation est plus prolongée dans le temps. Ces observations nous permettent d’affirmer que la Cavine-2 a un rôle répresseur sur l’expression de COX-2. Collectivement, nos résultats montrent que la Cavine-2 peut être proposée comme un gène suppresseur de tumeur et est de ce fait, une bonne cible thérapeutique dans les CSM qui permettraient d’agir à des stades précoces du développement tumoral.

Bases moléculaires et cellulaires d’un trouble neurodéveloppemental causé par l’haploinsuffisance de SYNGAP1

La déficience intellectuelle est la cause d’handicap la plus fréquente chez l’enfant. De nombreuses évidences convergent vers l’idée selon laquelle des altérations dans les gènes synaptiques puissent expliquer une fraction significative des affections neurodéveloppementales telles que la déficience intellectuelle ou encore l’autisme. Jusqu’à récemment, la majorité des mutations associées à la déficience intellectuelle a été liée au chromosome X ou à la transmission autosomique récessive. D’un autre côté, plusieurs études récentes suggèrent que des mutations de novo dans des gènes à transmission autosomique dominante, requis dans les processus de la plasticité synaptique peuvent être à la source d’une importante fraction des cas de déficience intellectuelle non syndromique. Par des techniques permettant la capture de l’exome et le séquençage de l’ADN génomique, notre laboratoire a précédemment reporté les premières mutations pathogéniques dans le gène à transmission autosomique dominante SYNGAP1. Ces dernières ont été associées à des troubles comportementaux tels que la déficience intellectuelle, l’inattention, des problèmes d’humeur, d’impulsivité et d’agressions physiques. D’autres patients sont diagnostiqués avec des troubles autistiques et/ou des formes particulières d’épilepsie généralisée. Chez la souris, le knock-out constitutif de Syngap1 (souris Syngap1+/-) résulte en des déficits comme l’hyperactivité locomotrice, une réduction du comportement associée à l’anxiété, une augmentation du réflexe de sursaut, une propension à l’isolation, des problèmes dans le conditionnement à la peur, des troubles dans les mémoires de travail, de référence et social. Ainsi, la souris Syngap1+/- représente un modèle approprié pour l’étude des effets délétères causés par l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur le développement de circuits neuronaux. D’autre part, il est de première importance de statuer si les mutations humaines aboutissent à l’haploinsuffisance de la protéine. SYNGAP1 encode pour une protéine à activité GTPase pour Ras. Son haploinsuffisance entraîne l’augmentation des niveaux d’activité de Ras, de phosphorylation de ERK, cause une morphogenèse anormale des épines dendritiques et un excès dans la concentration des récepteurs AMPA à la membrane postsynaptique des neurones excitateurs. Plusieurs études suggèrent que l’augmentation précoce de l’insertion des récepteurs AMPA au sein des synapses glutamatergiques contribue à certains phénotypes observés chez la souris Syngap1+/-. En revanche, les conséquences de l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur les circuits neuronaux GABAergiques restent inconnues. Les enjeux de mon projet de PhD sont: 1) d’identifier l’impact de mutations humaines dans la fonction de SYNGAP1; 2) de déterminer si SYNGAP1 contribue au développement et à la fonction des circuits GABAergiques; 3) de révéler comment l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux circuits GABAergiques affecte le comportement et la cognition. Nous avons publié les premières mutations humaines de type faux-sens dans le gène SYNGAP1 (c.1084T>C [p.W362R]; c.1685C>T [p.P562L]) ainsi que deux nouvelles mutations tronquantes (c.2212_2213del [p.S738X]; c.283dupC [p.H95PfsX5]). Ces dernières sont toutes de novo à l’exception de c.283dupC, héritée d’un père mosaïque pour la même mutation. Dans cette étude, nous avons confirmé que les patients pourvus de mutations dans SYNGAP1 présentent, entre autre, des phénotypes associés à des troubles comportementaux relatifs à la déficience intellectuelle. En culture organotypique, la transfection biolistique de l’ADNc de Syngap1 wild-type dans des cellules pyramidales corticales réduit significativement les niveaux de pERK, en fonction de l’activité neuronale. Au contraire les constructions plasmidiques exprimant les mutations W362R, P562L, ou celle précédemment répertoriée R579X, n’engendre aucun effet significatif sur les niveaux de pERK. Ces résultats suggèrent que ces mutations faux-sens et tronquante résultent en la perte de la fonction de SYNGAP1 ayant fort probablement pour conséquences d’affecter la régulation du développement cérébral. Plusieurs études publiées suggèrent que les déficits cognitifs associés à l’haploinsuffisance de SYNGAP1 peuvent émerger d’altérations dans le développement des neurones excitateurs glutamatergiques. Toutefois, si, et auquel cas, de quelle manière ces mutations affectent le développement des interneurones GABAergiques résultant en un déséquilibre entre l’excitation et l’inhibition et aux déficits cognitifs restent sujet de controverses. Par conséquent, nous avons examiné la contribution de Syngap1 dans le développement des circuits GABAergiques. A cette fin, nous avons généré une souris mutante knockout conditionnelle dans laquelle un allèle de Syngap1 est spécifiquement excisé dans les interneurones GABAergiques issus de l’éminence ganglionnaire médiale (souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+). En culture organotypique, nous avons démontré que la réduction de Syngap1 restreinte aux interneurones inhibiteurs résulte en des altérations au niveau de leur arborisation axonale et dans leur densité synaptique. De plus, réalisés sur des coupes de cerveau de souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+, les enregistrements des courants inhibiteurs postsynaptiques miniatures (mIPSC) ou encore de ceux évoqués au moyen de l’optogénétique (oIPSC) dévoilent une réduction significative de la neurotransmission inhibitrice corticale. Enfin, nous avons comparé les performances de souris jeunes adultes Syngap1+/-, Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ à celles de leurs congénères contrôles dans une batterie de tests comportementaux. À l’inverse des souris Syngap1+/-, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ ne présentent pas d’hyperactivité locomotrice, ni de comportement associé à l’anxiété. Cependant, elles démontrent des déficits similaires dans la mémoire de travail et de reconnaissance sociale, suggérant que l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux interneurones GABAergiques dérivés de l’éminence ganglionnaire médiale récapitule en partie certains des phénotypes cognitifs observés chez la souris Syngap1+/-. Mes travaux de PhD établissent pour la première fois que les mutations humaines dans le gène SYNGAP1 associés à la déficience intellectuelle causent la perte de fonction de la protéine. Mes études dévoilent, également pour la première fois, l’influence significative de ce gène dans la régulation du développement et de la fonction des interneurones. D’admettre l’atteinte des cellules GABAergiques illustre plus réalistement la complexité de la déficience intellectuelle non syndromique causée par l’haploinsuffisance de SYNGAP1. Ainsi, seule une compréhension raffinée de cette condition neurodéveloppementale pourra mener à une approche thérapeutique adéquate.

El nuevo carácter de la dependencia intelectual

La cuestión de la "dependencia intelectual" es una de las preocupaciones más antiguas y sistemáticas del pensamiento latinoamericano. En este trabajo observamos cuáles han sido los cambios recientes en las formas de producción intelectual y su circulación que atraviesan los espacios nacionales, segmentando los procesos de consagración. Argumentamos que la colonialidad intelectual no describe la actual situación de nuestros campos académicos, más bien caracterizados por la convivencia conflictiva de la autonomía y la heteronomía. La dependencia académica, sin embargo, existe, pero es necesario observarla y analizarla como "situación concreta" llevando a fondo el enfoque relacional de la tradición histórico-estructural latinoamericana. En esta línea, primero analizamos el itinerario latinoamericano del debate sobre la dependencia intelectual, para luego proponer una definición operativa de dependencia académica. Finalmente, desarrollamos nuestra propuesta analítica para observar la producción de conocimientos en la periferia a partir de la articulación del concepto de "campo" y de "circuito".

Generalization by symbolic abstraction in cascaded recurrent networks

Generalization performance in recurrent neural networks is enhanced by cascading several networks. By discretizing abstractions induced in one network, other networks can operate on a coarse symbolic level with increased performance on sparse and structural prediction tasks. The level of systematicity exhibited by the cascade of recurrent networks is assessed on the basis of three language domains. (C) 2004 Elsevier B.V. All rights reserved.

Contrast summation across eyes and space is revealed along the entire dipper function by a "Swiss cheese" stimulus.

Previous contrast discrimination experiments have shown that luminance contrast is summed across ocular (T. S. Meese, M. A. Georgeson, & D. H. Baker, 2006) and spatial (T. S. Meese & R. J. Summers, 2007) dimensions at threshold and above. However, is this process sufficiently general to operate across the conjunction of eyes and space? Here we used a "Swiss cheese" stimulus where the blurred "holes" in sine-wave carriers were of equal area to the blurred target ("cheese") regions. The locations of the target regions in the monocular image pairs were interdigitated across eyes such that their binocular sum was a uniform grating. When pedestal contrasts were above threshold, the monocular neural images contained strong evidence that the high-contrast regions in the two eyes did not overlap. Nevertheless, sensitivity to dual contrast increments (i.e., to contrast increments in different locations in the two eyes) was a factor of ∼1.7 greater than to single increments (i.e., increments in a single eye), comparable with conventional binocular summation. This provides evidence for a contiguous area summation process that operates at all contrasts and is influenced little, if at all, by eye of origin. A three-stage model of contrast gain control fitted the results and possessed the properties of ocularity invariance and area invariance owing to its cascade of normalization stages. The implications for a population code for pattern size are discussed.

Reduced postprandial proinsulinaemia and 32-33 split proinsulinaemia after a mixed meal in type 2 diabetic patients following sensitization to insulin with pioglitazone

Objective: Reduced insulin sensitivity associated with fasting hyperproinsulinaemia is common in type 2 diabetes. Proinsulinaemia is an established independent cardiovascular risk factor. The objective was to investigate fasting and postprandial release of insulin, proinsulin (PI) and 32-33 split proinsulin (SPI) before and after sensitization to insulin with pioglitazone compared to a group treated with glibenclamide. Design and patients: A randomized double-blind placebo-controlled trial. Twenty-two type 2 diabetic patients were recruited along with 10 normal subjects. After 4 weeks washout, patients received a mixed meal and were assigned to receive pioglitazone or glibenclamide for 20 weeks, after which patients received another identical test meal. The treatment regimes were designed to maintain glycaemic control (HbA1c) at pretreatment levels so that ß-cells received an equivalent glycaemic stimulus for both test meals. Measurements: Plasma insulin, PI, SPI and glucose concentrations were measured over an 8-h postprandial period. The output of PI and SPI was measured as the integrated postprandial response (area under the curve, AUC). Results: Pioglitazone treatment resulted in a significant reduction in fasting levels of PI and SPI compared to those of the controls. Postprandially, pioglitazone treatment had no effect on the insulin AUC response to the meal but significantly reduced the PI and SPI AUCs. Glibenclamide increased fasting insulin and the postprandial insulin AUC but had no effect on the PI and SPI AUCs. Conclusions: Sensitization to insulin with pioglitazone reduces the amount of insulin precursor species present in fasting and postprandially and may reduce cardiovascular risk. © 2007 The Authors.

Optimal packing for cascaded regenerative transmission based on phase sensitive amplifiers

We investigate the transmission performance of advanced modulation formats in nonlinear regenerative channels based on cascaded phase sensitive amplifiers. We identify the impact of amplitude and phase noise dynamics along the transmission line and show that after a cascade of regenerators, densely packed single ring PSK constellations outperform multi-ring constellations. The results of this study will greatly simplify the design of future nonlinear regenerative channels for ultra-high capacity transmission

Serial OTDM for 100 Gbit-Ethernet applications

A novel transmitter for 100 Gbit-Ethernet applications is proposed, based on the serial cascade of two 50 Gbit/s inverse-return-to-zero (also known as dark soliton) transmitters based on Mach-Zehnder modulators. The proposed transmitter and demultiplexer system uses commercially available components optimised for 40 Gbit/s applications. A 2.9 dB penalty at 100 Gbit/s is obtained using a single-stage OTDM demultiplexer and a preamplified receiver.

Conversational interaction in the scanner:mentalizing during language processing as revealed by MEG

Humans are especially good at taking another's perspective-representing what others might be thinking or experiencing. This "mentalizing" capacity is apparent in everyday human interactions and conversations. We investigated its neural basis using magnetoencephalography. We focused on whether mentalizing was engaged spontaneously and routinely to understand an utterance's meaning or largely on-demand, to restore "common ground" when expectations were violated. Participants conversed with 1 of 2 confederate speakers and established tacit agreements about objects' names. In a subsequent "test" phase, some of these agreements were violated by either the same or a different speaker. Our analysis of the neural processing of test phase utterances revealed recruitment of neural circuits associated with language (temporal cortex), episodic memory (e.g., medial temporal lobe), and mentalizing (temporo-parietal junction and ventromedial prefrontal cortex). Theta oscillations (3-7 Hz) were modulated most prominently, and we observed phase coupling between functionally distinct neural circuits. The episodic memory and language circuits were recruited in anticipation of upcoming referring expressions, suggesting that context-sensitive predictions were spontaneously generated. In contrast, the mentalizing areas were recruited on-demand, as a means for detecting and resolving perceived pragmatic anomalies, with little evidence they were activated to make partner-specific predictions about upcoming linguistic utterances.

PIP-DB:the protein isoelectric point database

A protein's isoelectric point or pI corresponds to the solution pH at which its net surface charge is zero. Since the early days of solution biochemistry, the pI has been recorded and reported, and thus literature reports of pI abound. The Protein Isoelectric Point database (PIP-DB) has collected and collated these data to provide an increasingly comprehensive database for comparison and benchmarking purposes. A web application has been developed to warehouse this database and provide public access to this unique resource. PIP-DB is a web-enabled SQL database with an HTML GUI front-end. PIP-DB is fully searchable across a range of properties.

Data Assimilation Technique For Flood Monitoring and Prediction

This paper focuses on the development of methods and cascade of models for flood monitoring and forecasting and its implementation in Grid environment. The processing of satellite data for flood extent mapping is done using neural networks. For flood forecasting we use cascade of models: regional numerical weather prediction (NWP) model, hydrological model and hydraulic model. Implementation of developed methods and models in the Grid infrastructure and related projects are discussed.

Adaptive resource allocation for QoE-aware mobile communication networks

A real-time adaptive resource allocation algorithm considering the end user's Quality of Experience (QoE) in the context of video streaming service is presented in this work. An objective no-reference quality metric, namely Pause Intensity (PI), is used to control the priority of resource allocation to users during the scheduling process. An online adjustment has been introduced to adaptively set the scheduler's parameter and maintain a desired trade-off between fairness and efficiency. The correlation between the data rates (i.e. video code rates) demanded by users and the data rates allocated by the scheduler is taken into account as well. The final allocated rates are determined based on the channel status, the distribution of PI values among users, and the scheduling policy adopted. Furthermore, since the user's capability varies as the environment conditions change, the rate adaptation mechanism for video streaming is considered and its interaction with the scheduling process under the same PI metric is studied. The feasibility of implementing this algorithm is examined and the result is compared with the most commonly existing scheduling methods.

Optimal packing for cascaded regenerative transmission based on phase sensitive amplifiers

We investigate the transmission performance of advanced modulation formats in nonlinear regenerative channels based on cascaded phase sensitive amplifiers. We identify the impact of amplitude and phase noise dynamics along the transmission line and show that after a cascade of regenerators, densely packed single ring PSK constellations outperform multi-ring constellations. The results of this study will greatly simplify the design of future nonlinear regenerative channels for ultra-high capacity transmission. © 2013 Optical Society of America.

Percent in a Nutshell …

Ironically, the “learning of percent” is one of the most problematic aspects of school mathematics. In our view, these difficulties are not associated with the arithmetic aspects of the “percent problems”, but mostly with two methodological issues: firstly, providing students with a simple and accurate understanding of the rationale behind the use of percent, and secondly - overcoming the psychological complexities of the fluent and comprehensive understanding by the students of the sometimes specific wordings of “percent problems”. Before we talk about percent, it is necessary to acquaint students with a much more fundamental and important (regrettably, not covered by the school syllabus) classical concepts of quantitative and qualitative comparison of values, to give students the opportunity to learn the relevant standard terminology and become accustomed to conventional turns of speech. Further, it makes sense to briefly touch on the issue (important in its own right) of different representations of numbers. Percent is just one of the technical, but common forms of data representation: p% = p × % = p × 0.01 = p × 1/100 = p/100 = p × 10-2 "Percent problems” are involved in just two cases: I. The ratio of a variation m to the standard M II. The relative deviation of a variation m from the standard M The hardest and most essential in each specific "percent problem” is not the routine arithmetic actions involved, but the ability to figure out, to clearly understand which of the variables involved in the problem instructions is the standard and which is the variation. And in the first place, this is what teachers need to patiently and persistently teach their students. As a matter of fact, most primary school pupils are not yet quite ready for the lexical specificity of “percent problems”. ....Math teachers should closely, hand in hand with their students, carry out a linguistic analysis of the wording of each problem ... Schoolchildren must firmly understand that a comparison of objects is only meaningful when we speak about properties which can be objectively expressed in terms of actual numerical characteristics. In our opinion, an adequate acquisition of the teaching unit on percent cannot be achieved in primary school due to objective psychological specificities related to this age and because of the level of general training of students. Yet, if we want to make this topic truly accessible and practically useful, it should be taught in high school. A final question to the reader (quickly, please): What is greater: % of e or e% of Pi

Light propagation in biaxial crystals

We present a formalism able to predict the transformation of light beams passing through biaxial crystals. We use this formalism to show both theoretically and experimentally the transition from double refraction to conical refraction, which is found when light propagates along one of the optic axes of a biaxial crystal. Additionally, we demonstrate that the theory is applicable both to non-cylindrically symmetric and non-homogeneously polarized beams by predicting the transformation of input beams passing through a cascade of biaxial crystals.