Biochemical and functional characterization of the tumor suppressors BRCA1 and BAP1

L’ubiquitination est une modification post-traductionnelle qui joue un rôle majeur dans la régulation d’une multitude de processus cellulaires. Dans cette thèse, je discuterai de la caractérisation de deux protéines, BRCA1 et BAP1, soit deux suppresseurs de tumeurs fonctionnellement reliés. BRCA1, une ubiquitine ligase qui catalyse la liaison de l’ubiquitine à une protéine cible, est mutée dans les cancers du sein et de l'ovaire. Il est bien établi que cette protéine aide à maintenir la stabilité génomique suite à un bris double brin de l’ADN (BDB), et ce, à l’aide d’un mécanisme de réparation bien caractérisé appelé recombinaison homologue. Cependant, les mécanismes de régulation de BRCA1 suite à des stresses génotoxiques n’impliquant pas directement un BDB ne sont pas pleinement élucidés. Nous avons démontré que BRCA1 est régulée par dégradation protéasomale suite à une exposition des cellules à deux agents génotoxiques reconnus pour ne pas directement générer des BDBs, soit les rayons UV, qui provoquent la distorsion de l’hélice d’ADN, et le méthyle méthanesulfonate (MMS), qui entraîne l’alkylation de l’ADN. La dégradation de BRCA1 est réversible et indépendante des kinases associées à la voie des PI3 kinase, soit ATM, ATR et DNA-PK, protéines qui sont rapidement activées par les dommages à l’ADN. Nous proposons que la dégradation de BRCA1 prévienne son recrutement intempestif, ainsi que celui des facteurs qui lui sont associés, à des sites de dommages d’ADN qui ne sont pas des BDBs, et que cette régulation coordonne la réparation de l’ADN. L’enzyme de déubiquitination BAP1 a initialement été identifiée comme une protéine capable d’interagir avec BRCA1 et de réguler sa fonction. Elle est également connue pour sa capacité à se lier avec les protéines du groupe Polycomb, ASXL1 et ASXL2. Cependant, l’importance de ces interactions n’a toujours pas été établie. Nous avons démontré que BAP1 forme deux complexes protéiques mutuellement exclusifs avec ASXL1 et ASXL2. Ces interactions sont critiques pour la liaison de BAP1 à l’ubiquitine ainsi que pour la stimulation de son activité enzymatique envers l’histone H2A. Nous avons également identifié des mutations de BAP1 dérivées de cancers qui empêchent à la fois son interaction avec ASXL1 et AXSL2, et son activité de déubiquitinase, ce qui fournit un lien mécanistique direct entre la déubiquitination de H2A et la tumorigenèse. Élucider les mécanismes de régulation de BRCA1 et BAP1 menera à une meilleure compréhension de leurs rôles de suppresseurs de tumeurs, permettant ainsi d’établir de nouvelles stratégies de diagnostic et traitement du cancer.

Images of Europeans: In-Group Trust and Support for European Integration. Jean Monnet/Robert Schuman Paper Series Vol. 14 No. 3, March 2014

Prior research on citizen support for European integration does not consider how individuals’ evaluations of European nationalities are associated with support. This paper fills this gap by developing a political cohesion model based on social identity theory. I claim that the probability of supporting integration increases with greater levels of trust in fellow Europeans, which assumes to reflect their positive images. Also, trust in eastern European Union nationalities has the highest impact on the probability for support, followed by trust in the southern nationalities, and then northern nationalities due to the eastern and southern nationalities relatively lower economic development. Controlling for various factors, the ordered logistic regression analysis of the European Election Study (2004) data support these claims.

Annual report of Ferrocarriles Nacionales de México.

Report year ends June 30 (1909-1926).

Annual report of the director /

Also issued as part of the institution's Year book.

Lucas' progressive drawing book, in three parts: : Part I--The principles of drawing in pencil, Part II--Colouring and shading in india ink, Part III--A treatise on perspective; : consisting chiefly of original views of American scenery, and embracing the latest and best improvements in the mode of instruction.

Poem "The colours" by E. Van Blon, part 2, p. [65]-66.

The last months of Chaucer's earliest patron,

Chaucer served as page to Lionel, Duke of Clarence, third son of Edward III. of England.

Bulletin of the Agricultural Experiment Station of Nebraska.

Description based on: Bulletin no. 154, issued Aug. 1915; title from cover.

Report - Public Archives of Canada.

Appendix 42 in the report of the minister of agriculture for 1874 consists of a Report of proceedings connected with Canadian archives in Europe, by H.A.J.B. Verreau.

Hints to emigrants : in a series of letters from Upper Canada /

Map: Perth, Lanark & Richmond Settlements, district of Bathurst, Upper Canada with part of the adjacent county; Plans: [1]. Township of Drummond, ten miles square. This sketch shows how a township is divided into concessions & lots; [2]. Perth.

The San Jose scale, Aspidiotus perniciosus and some other destructive scale-insects of the State of New York /

Brief explanation printed on the verso of plates.

Benefits of using intelligent transportation systems in work zones : a summary report /

"April 2008."

Safety applications of intelligent transportation systems in Europe and Japan.

"HPIP/I-06(3.5)EW"--Back cover.

Publications of the Astronomical Society of the Pacific.

Nuclear science abstracts

Annual report of the Board of Foreign Missions of the Presbyterian Church in the U.S.A.

Description based on: 77th (1913-1914)

The decline and fall of Napoleon,

Mode of access: Internet.