Gaining ligand selectivity in thyroid hormone receptors via entropy

Nuclear receptors are important targets for pharmaceuticals, but similarities between family members cause difficulties in obtaining highly selective compounds. Synthetic ligands that are selective for thyroid hormone (TH) receptor beta (TR beta) vs. TR alpha reduce cholesterol and fat without effects on heart rate; thus, it is important to understand TR beta-selective binding. Binding of 3 selective ligands (GC-1, KB141, and GC-24) is characterized at the atomic level; preferential binding depends on a nonconserved residue (Asn-331 beta) in the TR beta ligand-binding cavity (LBC), and GC-24 gains extra selectivity from insertion of a bulky side group into an extension of the LBC that only opens up with this ligand. Here we report that the natural TH 3,5,3`-triodothyroacetic acid (Triac) exhibits a previously unrecognized mechanism of TR beta selectivity. TR x-ray structures reveal better fit of ligand with the TR alpha LBC. The TR beta LBC, however, expands relative to TR alpha in the presence of Triac (549 angstrom(3) vs. 461 angstrom(3)), and molecular dynamics simulations reveal that water occupies the extra space. Increased solvation compensates for weaker interactions of ligand with TR beta and permits greater flexibility of the Triac carboxylate group in TR beta than in TR alpha. We propose that this effect results in lower entropic restraint and decreases free energy of interactions between Triac and TR beta, explaining subtype-selective binding. Similar effects could potentially be exploited in nuclear receptor drug design.

James Bond-temats musikaliska förändringar : Från Dr. No till Casino Royale

I denna uppsats har den musikaliska förändringen i James Bond-temat, sett över de 21 filmer som gjorts fram till denna uppsats genomförande, analyserats och tolkats. Syftet är att dela med mig av mina tankar och analyser om hur temat framförts och utvecklats, samt därmed också bidra till att utveckla kunskapen om James Bond-världen.Efter en litteraturbaserad del, där bakgrunden till James Bond-temats uppkomst behandlas, så analyseras sedan film för film i Bond-serien från Dr. No till Casino Royale. Analysen tar främst upp delarna synkronisering, instrumentering och influenser.Analyserna visar på att James Bond-temat i grund och botten bygger på samma melodi genom alla filmer, men också har förändrats i stor utsträckning i utförandet.

Nykter bildning : En undersökning över IOGT, NTO och TO:s folkbildningsverksamhet i Dalarna 1921-1939

This study contents a research of the Swedish temperance movements IOGT, NTO and TO:s adult education in Dalarna between 1921 and 1939. A theory that is used in this essay is the publicity theory of Jürgen Habermas. A theory in this essay is that the adult educational work of the temperance movements could bee seen as an alternative publicity because the courses that the temperance movement held in general contents a great part of the movements own literature, the participants in the courses held their own lectures to each other and it was mostly only members of the temperance movements who could join the courses. The main subject of the courses was history in literature, English, Esperanto, and knowledge about local democracy. Not many courses content the drinking issue in Sweden at this time, even thought a national referendum was held in the issue during the research period of this essay. The lack of courses in the drinking issue illustrates of the fact that the courses only was held for the members of the temperance movement, and they don’t drink alcohol in any case. It was not a big difference in the contents of the course between the organisation in the temperance movements and between different years in this research.

Att välja döden : en komparativ självmordsundersökning för Kyrkefalla och Linköping under åren 1800-1921

Syftet med den här studien är att studera självmordet komparativt mellan Kyrkefalla i Västra Götaland och staden Linköping mellan åren 1800-1921. Den här tidsperioden var en mist sagt händelserik period i svensk historia. Man gick mot en allt högre sekularisering, demokratisering samt en folkökning. Självmordet kom dessutom att avkriminaliseras 1864 vilket kan vara en av annledningarna till att allt fler självmord uppmärksammas i kyrkböckerna. Vidae visar den här studien att självmordens frekvens tenderar att öka under tidens gång, både i Kyrkefalla och i Linköping. Det är under den här tidsperioden mestadels män som självaväljer att avsluta sina liv. För Kyrkefallas del 94% medan det för Linköping handlar om 86,5%. Majoriteten av de som väljer den här vägen för sig själva tillhörde den så kallade arbetarklassen och de vanligaste metoderna för detta ändamål var at antingen hänga sig eller dränka sig. Män valde oftast det första alternativet medan kvinnor föredrog det andra.