Monáitaga úai – Palabra que se hace amanecer : el cambio en las formas de “gobierno propio” entre la Gente de Centro del medio río Caquetá, Amazonia colombiana

Depuis la fin du XIXe siècle, des dynamiques sociales diverses – holocauste du caoutchouc, colonie pénale, missions catholiques, présence d’institutions gouvernementales et non gouvernementales — ont reconfiguré les formes d’organisation sociale des habitants du moyen fleuve Caquetá, dénommés Gens de centre. Nous nous arrêterons en particulier sur l’effet de ces changements sur leurs formes d’autonomie. Avec la reconnaissance par l’État, au cours des années 1980 et 1990, des peuples indigènes en tant que minorités ethniques, surgit une dichotomie entre ce qui est « traditionnel » autochtone, par opposition à ce qui est « moderne », étant donné les processus d’acculturation et inclusion de ces groupes dans la société majoritaire. Dans le présent travail, on établit une comparaison des figures « d’autorité traditionnelle » et de « leader », une différenciation faite dans la région du moyen fleuve Caquetá. Dans un premier temps, on donne un aperçu théorique de la figure de chef dans les terres basses de l’Amérique du Sud et sa validité et pertinence dans la situation du moyen fleuve Caquetá. Puis, l’on présente comment se forme l’autorité traditionnelle et ses champs d’action. On montre, de la même façon, les différents processus qui ont donné lieu à l’apparition de la figure de leader et les espaces où celle-ci évolue. La relation entre les deux figures est à la fois contradictoire et complémentaire. Finalement, on expose, avec des exemples concrets, les rapports entre les Gens de centre et les institutions gouvernementales et la remise en question de l’autonomie accordée aux groupes minoritaires dans la Constitution politique de la Colombie de 1991.

The impact of topical prostaglandin analogs on the biomechanical properties of the cornea in patients with open angle glaucoma

Justification: Le glaucome entraîne une perte progressive de la vision causée par la détérioration du nerf optique. Le glaucome est répandu dans le monde et cause la cécité dans environ sept millions de personnes. Le glaucome touche plus de 400 000 Canadiens et sa prévalence augmente avec le vieillissement de la population.1,2 Il s'agit d'une maladie chronique surnoise dont les symptômes se manifestent uniquement lors des stades avancés et qui peuvent mener à la cécité. Présentement, le seul moyen possible d’arrêter la progression du glaucome au stade initial est de diminuer la pression intra-oculaire (PIO). Les analogues de prostaglandines (APG) topiques sont fréquemment utilisées comme traitement de première ligne. Cependant, la recherche démontre que cette classe de médicaments peut changer certaines propriétés de la cornée, et possiblement influencer la mesure de la PIO.3 Objectif: À déterminer si l'utilisation d'APG affecte les propriétés biomécaniques de la cornée. La conclusion sera basée sur l'analyse intégrée des résultats obtenus de l'analyseur Reichert oculaire Réponse (ORA), la tonométrie par applanation de Goldmann (TAG) et la pachymétrie ultrasonographique. Le deuxième objectif potentiel de cette étude est de déterminer la corrélation, le cas échéant, entre les propriétés biomécaniques de la cornée, l'épaisseur de la cornée centrale (ECC) et la PIO chez les patients subissant un traitement d’APG topique. L'hypothèse principale de cette étude est que l’APG influence les propriétés de la cornée telles que l'épaisseur centrale, l'élasticité et la résistance. Patients et méthodes : Soixante-dix yeux de 35 patients, âgés de 50-85 ans, atteints de glaucome à angle ouvert (GAO) et traités avec APG topique ont été examinés. Seulement les sujets avec une réfraction manifeste entre -6,00 D et +4,25 D ont été inclus. Les critères d'exclusion sont: patients avec n'importe quelle autre maladie de la cornée de l’œil, telles que la dystrophie endothéliale de Fuch’s et kératocône, ou tout antécédent de traumatisme ou d'une chirurgie de la cornée, ainsi que le port de lentilles de contact. Nous avons demandé aux patients atteints du glaucome qui ont des paramètres stables et qui utilisent l’APG dans les deux yeux de cesser l’APG dans l'œil moins affecté par la PIO, et de continuer l’utilisation d’APG dans l'œil contralatéral. Le meilleur œil est défini comme celui avec moins de dommage sur le champ visuel (CV) (déviation moyenne (DM), le moins négatif) ou une PIO maximale historique plus basse si la DM est égale ou encore celui avec plus de dommage sur la tomographie par cohérence optique (TCO, Cirrus, CA) ou la tomographie confocale par balayage laser (HRT, Heidelberg, Allemagne). Toutes les mesures ont été prises avant la cessation d’APG et répétées 6 semaines après l’arrêt. Les patients ont ensuite recommencé l’utilisation d’APG et toutes les mesures ont été répétées encore une fois après une période supplémentaire de 6 semaines. Après commencer ou de changer le traitement du glaucome, le patient doit être vu environ 4-6 semaines plus tard pour évaluer l'efficacité de la goutte.4 Pour cette raison, on été décidé d'utiliser 6 semaines d'intervalle. Toutes les mesures ont été effectuées à l’institut du glaucome de Montréal par le même technicien, avec le même équipement et à la même heure de la journée. L'œil contralatéral a servi comme œil contrôle pour les analyses statistiques. La tonométrie par applanation de Goldmann a été utilisée pour mesurer la PIO, la pachymétrie ultrasonographique pour mesurer l'ECC, et l’ORA pour mesurer les propriétés biomécaniques de la cornée, incluant l'hystérèse cornéenne (HC). L’hypothèse de l'absence d'effet de l'arrêt de l’APG sur les propriétés biomécaniques a été examiné par un modèle linéaire à effets mixtes en utilisant le logiciel statistique R. Les effets aléatoires ont été définies à deux niveaux: le patient (niveau 1) et l'œil de chaque patient (niveau 2). Les effets aléatoires ont été ajoutés au modèle pour tenir compte de la variance intra-individuelle. L’âge a également été inclus dans le modèle comme variable. Les contrastes entre les yeux et les temps ont été estimés en utilisant les valeurs p ajustées pour contrôler les taux d'erreur internes de la famille en utilisant multcomp paquet dans R. Résultats: Une augmentation statistiquement significative due l 'HC a été trouvée entre les visites 1 (sur APG) et 2 (aucun APG) dans les yeux de l'étude, avec une moyenne (±erreur standard) des valeurs de 8,98 ± 0,29 mmHg et 10,35 ± 0,29 mmHg, respectivement, correspondant à une augmentation moyenne de 1,37 ± 0,18 mmHg (p <0,001). Une réduction significative de 1,25 ± 0,18 mmHg (p <0,001) a été observée entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne HC finale de 9,09 ± 0,29 mmHg. En outre, une différence statistiquement significative entre l’oeil d’étude et le contrôle n'a été observée que lors de la visite 2 (1,01 ± 0,23 mmHg, p <0,001) et non lors des visites 1 et 3. Une augmentation statistiquement significative du facteur de résistance conréen (FRC) a été trouvée entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'étude, avec des valeurs moyennes de 10,23 ± 0,34 mmHg et 11,71 ± 0,34 mmHg, respectivement. Le FRC a ensuite été réduit de 1,90 ± 0,21 mmHg (p <0,001) entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne FRC finale de 9,81 ± 0,34 mmHg. Une différence statistiquement significative entre l’oeil d’étude et le contrôle n'a été observée que lors de la visite 2 (1,46 ± 0,23 mmHg, p <0,001). Une augmentation statistiquement significative de l'ECC a été trouvée entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'étude, avec des valeurs moyennes de 541,83 ± 7,27 µm et 551,91 ± 7,27 µm, respectivement, ce qui correspond à une augmentation moyenne de 10,09 ± 0,94 µm (p <0,001). L'ECC a ensuite diminué de 9,40 ± 0,94 µm (p <0,001) entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne finale de 542,51 ± 7,27 µm. Une différence entre l’étude et le contrôle des yeux n'a été enregistré que lors de la visite 2 (11,26 ± 1,79 µm, p <0,001). De même, on a observé une augmentation significative de la PIO entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'étude, avec des valeurs moyennes de 15,37 ± 0,54 mmHg et 18,37 ± 0,54 mmHg, respectivement, ce qui correspond à une augmentation moyenne de 3,0 ± 0,49 mmHg (p <0,001). Une réduction significative de 2,83 ± 0,49 mmHg (p <0,001) a été observée entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne de la PIO finale de 15,54 ± 0,54 mmHg. L’oeil de contrôle et d’étude ne différaient que lors de la visite 2 (1,91 ± 0,49 mmHg, p <0,001), ce qui confirme l'efficacité du traitement de l’APG. Lors de la visite 1, le biais de la PIO (PIOcc - PIO Goldmann) était similaire dans les deux groupes avec des valeurs moyennes de 4,1 ± 0,54 mmHg dans les yeux de contrôles et de 4,8 ± 0,54 mmHg dans les yeux d’études. Lors de la visite 2, après un lavage de 6 semaines d’APG, le biais de la PIO dans l'œil testé a été réduit à 1,6 ± 0,54 mmHg (p <0,001), ce qui signifie que la sous-estimation de la PIO par TAG était significativement moins dans la visite 2 que de la visite 1. La différence en biais PIO moyenne entre l'étude et le contrôle des yeux lors de la visite 2, en revanche, n'a pas atteint la signification statistique (p = 0,124). On a observé une augmentation peu significative de 1,53 ± 0,60 mmHg (p = 0,055) entre les visites 2 et 3 dans les yeux de l'étude, avec une valeur de polarisation finale de la PIO moyenne de 3,10 ± 0,54 mmHg dans les yeux d'études et de 2,8 ± 0,54 mmHg dans les yeux de contrôles. Nous avons ensuite cherché à déterminer si une faible HC a été associée à un stade de glaucome plus avancé chez nos patients atteints du glaucome à angle ouvert traités avec l’APG. Lorsque l'on considère tous les yeux sur l’APG au moment de la première visite, aucune association n'a été trouvée entre les dommages sur le CV et l'HC. Cependant, si l'on considère seulement les yeux avec un glaucome plus avancé, une corrélation positive significative a été observée entre la DM et l'HC (B = 0,65, p = 0,003). Une HC inférieure a été associé à une valeur de DM de champ visuelle plus négative et donc plus de dommages liés au glaucome. Conclusions : Les prostaglandines topiques affectent les propriétés biomécaniques de la cornée. Ils réduisent l'hystérèse cornéenne, le facteur de résistance cornéen et l'épaisseur centrale de la cornée. On doit tenir compte de ces changements lors de l'évaluation des effets d’APG sur la PIO. Plus de recherche devrait être menées pour confirmer nos résultats. De plus, d’autres études pourraient être réalisées en utilisant des médicaments qui diminuent la PIO sans influencer les propriétés biomécaniques de la cornée ou à l'aide de tonomètre dynamique de Pascal ou similaire qui ne dépend pas des propriétés biomécaniques de la cornée. En ce qui concerne l'interaction entre les dommages de glaucome et l'hystérésis de la cornée, nous pouvons conclure qu' une HC inférieure a été associé à une valeur de DM de CV plus négative. Mots Clés glaucome - analogues de prostaglandines - hystérèse cornéenne – l’épaisseur de la cornée centrale - la pression intraoculaire - propriétés biomécaniques de la cornée.

Histone H2B-R95A mutant identifies the pheromone pathway that signals cell cycle arrest during rapamycin response

La rapamycine est un immunosuppresseur utilisé pour traiter plusieurs types de maladies dont le cancer du rein. Son fonctionnement par l’inhibition de la voie de Tor mène à des changements dans des processus physiologiques, incluant le cycle cellulaire. Chez Saccharomyces cerevisiae, la rapamycine conduit à une altération rapide et globale de l’expression génique, déclenchant un remodelage de la chromatine. Nous proposons que les modifications des histones peuvent jouer un rôle crucial dans le remodelage de la chromatine en réponse à la rapamycine. Notre objectif principal est d’identifier d’une banque de mutants d’histone les variantes qui vont échouer à répondre à la rapamycine dans une tentative de réaliser une caractérisation des modifications d’histone critiques pour la réponse à cette drogue. Ainsi, nous avons réalisé un criblage d’une banque de mutants d’histone et identifié plusieurs mutants d‘histone dont la résistance à la rapamycine a été altérée. Nous avons caractérisé une de ces variantes d’histone, à savoir H2B, qui porte une substitution de l’alanine en arginine en position 95 (H2B-R95A) et démontré que ce mutant est extrêmement résistant à la rapamycine, et non à d’autres drogues. Des immunoprécipitations ont démontré que H2B-R95A est défectueux pour former un complexe avec Spt16, un facteur essentiel pour la dissociation de H2A et H2B de la chromatine, permetant la réplication et la transcription par les ADN et ARN polymérases, respectivement. Des expériences de ChIP-Chip et de micropuce ont démontré que l’arginine 95 de H2B est requise pour recruter Spt16 afin de permettre l’expression d’une multitude de gènes, dont certains font partie de la voie des phéromones. Des évidences seront présentées pour la première fois démontrant que la rapamycine peut activer la voie des phéromones et qu’une défectuosité dans cette voie cause la résistante à cette drogue.

Le style dans le sang : étude de la scène de meurtre du giallo

Cette étude porte sur un type de cinéma italien appelé giallo. Ayant connu une forte popularité au tournant des années 1970 auprès d’un public dit vernaculaire, ces thrillers horrifiques sont encore aujourd’hui réputés pour leurs scènes de meurtre sanglantes et spectaculaires mettant à l’honneur un assassin ganté. Ce mémoire se propose de faire le point sur ces séquences de meurtre et surtout d’expliquer la façon particulière avec laquelle elles sont mises en scène. Pour bien y parvenir, nous en fournissons tout au long des exemples et les soumettons à une analyse détaillée. Notre approche analytique se veut essentiellement formaliste. Il s’agit de déconstruire ces scènes violentes afin d’en révéler certains des rouages. Dans un premier temps, nous rappelons quelques notions fondamentales du cinéma gore et nous penchons sur la problématique que pose invariablement la représentation de la mort au grand écran. Ceci nous permet ensuite d’observer plus amplement comment les réalisateurs du giallo traitent ces scènes d’homicide sur un mode excessif et poétique. Enfin, le rapport érotique à la violence entretenu dans ces scènes est considéré. Cela nous donne notamment l’occasion de nous intéresser à la figure du mannequin (vivant et non vivant) et de voir de quelles manières les cinéastes peuvent par son entremise transmettre un sentiment d’inquiétante étrangeté.

Dancing double binds : feminine virtue and women’s work in Kinshasa

Les femmes de Kinshasa, en République Démocratique du Congo, ont toujours été actives dans le commerce local. L’élévation de leur niveau d’études, ainsi que des circonstances économiques difficiles nécessitant deux salaires par famille, les poussent aujourd’hui vers de nouveaux métiers. Alors qu’elles deviennent plus visibles dans les sphères politiques et économiques, elles sont sujettes à de nouvelles formes de méfiance et d’accusation morale. C'est dans ce contexte que les notions de féminité et de vertu féminine sont définies aujourd'hui. Lorsque les femmes congolaises émigraient vers la ville de Léopoldville à l’ère coloniale, elles étaient confrontées à de nouvelles attentes sociales. Il était attendu qu’elles se « modernisent » et se « civilisent » tout en gardant leur rôle « traditionnel » au foyer et auprès de leur famille. Je voudrais démontrer que ce paradoxe continue d’influencer les représentations de la vertu féminine à Kinshasa aujourd'hui, notamment en établissant une distinction entre la femme « vertueuse » et « non vertueuse ». Cette thèse explore les façons dont les femmes participent et négocient leur nouveau statut et rôle à la lumière de ce paradoxe. Plutôt que de réifier la dichotomie locale entre la femme « vertueuse » et « non vertueuse », j’explore les causes sous-jacentes et les résultats inattendus de ces catégorisations. Je porte une réflexion sur la vertu féminine comme étant construite et influencée par ce qu'on pourrait nommer le « triple patriarcat » alimenté par des valeurs « traditionnelles », par des initiatives coloniales et postcoloniales menées par l'état, ainsi que par des discours pentecôtistes. J’examine d’autre part comment ces facteurs ont engendré une double contrainte, un dilemme en la forme d’injonctions contradictoires, encourageant les femmes à jouer simultanément des rôles opposés, et à devoir soigneusement gérer leur image en public. Je montre enfin que cette double posture des femmes alimente la méfiance entre les deux sexes, impactant sur la perception des femmes au travail et dans la société de manière générale, de même que les projections qu’en fait la culture populaire. Car c'est une des professions les plus visibles pour les femmes de Kinshasa, le rôle de danseuse de concert est très utile pour illuminer les défis auxquels ces femmes sont confrontées. Cette thèse fournit donc un portrait ethnographique des danseuses, et se penche sur leur statut d’objets publics de désir afin de révéler la façon dont leur visibilité met en évidence les conceptions locales de la liberté, du pouvoir et de la féminité.

Mechanisms of translation regulation in long-term synaptic plasticity

Les souvenirs sont encodés dans le cerveau grâce aux configurations uniques de vastes réseaux neuronaux. Chaque connexion dans ces circuits est apte à être modifiée. Ces changements durables s’opèrent au niveau des synapses grâce à une synthèse de protéines de novo et génèrent ce qu’on nomme des traces mnésiques. Plusieurs preuves indiquent que, dans certaines formes de plasticité synaptique à long terme, cette synthèse a lieu dans les dendrites près des synapses activées plutôt que dans le corps cellulaire. Cependant, les mécanismes qui régulent cette traduction de protéines demeurent encore nébuleux. La phase d’initiation de la traduction est une étape limitante et hautement régulée qui, selon plusieurs chercheurs, constitue la cible principale des mécanismes de régulation de la traduction dans la plasticité synaptique à long terme. Le présent projet de recherche infirme cette hypothèse dans une certaine forme de plasticité synaptique, la dépression à long terme dépendante des récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR-LTD). À l’aide d’enregistrements électrophysiologiques de neurones hippocampiques en culture couplés à des inhibiteurs pharmacologiques, nous montrons que la régulation de la traduction implique les étapes de l’élongation et de la terminaison et non celle de l’initiation. De plus, nous démontrons grâce à des stratégies de knockdown d’expression d’ARN que la protéine de liaison d’ARNm Staufen 2 joue un rôle déterminant dans la mGluR-LTD induite en cultures. Dans leur ensemble, les résultats de la présente étude viennent appuyer un modèle de régulation de la traduction locale de protéines qui est indépendante de l’initiation.

Cardiac cell fate control by the imidazoline I1 receptor/nischarin : application in cardiac pathology

La moxonidine, un médicament antihypertenseur sympatholytique de type imidazolinique, agit au niveau de la médulla du tronc cérébral pour diminuer la pression artérielle, suite à l’activation sélective du récepteur aux imidazolines I1 (récepteur I1, aussi nommé nischarine). Traitement avec de la moxonidine prévient le développement de l’hypertrophie du ventricule gauche chez des rats hypertendus (SHR), associé à une diminution de la synthèse et une élévation transitoire de la fragmentation d’ADN, des effets antiprolifératifs et apoptotiques. Ces effets se présentent probablement chez les fibroblastes, car l’apoptose des cardiomyocytes pourrait détériorer la fonction cardiaque. Ces effets apparaissent aussi avec des doses non hypotensives de moxonidine, suggérant l’existence d’effets cardiaques directes. Le récepteur I1 se trouvé aussi dans les tissus cardiaques; son activation ex vivo par la moxonidine stimule la libération de l’ANP, ce qui montre que les récepteurs I1 cardiaques sont fonctionnels malgré l’absence de stimulation centrale. Sur la base de ces informations, en plus du i) rôle des peptides natriurétiques comme inhibiteurs de l’apoptose cardiaque et ii) des études qui lient le récepteur I1 avec la maintenance de la matrix extracellulaire, on propose que, à part les effets sympatholytiques centrales, les récepteurs I1 cardiaques peuvent contrôler la croissance-mort cellulaire. L’activation du récepteur I1 peut retarder la progression des cardiopathies vers la défaillance cardiaque, en inhibant des signaux mal adaptatifs de prolifération et apoptose. Des études ont été effectuées pour : 1. Explorer les effets in vivo sur la structure et la fonction cardiaque suite au traitement avec moxonidine chez le SHR et le hamster cardiomyopathique. 2. Définir les voies de signalisation impliquées dans les changements secondaires au traitement avec moxonidine, spécifiquement sur les marqueurs inflammatoires et les voies de signalisation régulant la croissance et la survie cellulaire (MAPK et Akt). 3. Explorer les effets in vitro de la surexpression et l’activation du récepteur I1 sur la survie cellulaire dans des cellules HEK293. 4. Rechercher la localisation, régulation et implication dans la croissance-mort cellulaire du récepteur I1 in vitro (cardiomyocytes et fibroblastes), en réponse aux stimuli associés au remodelage cardiaque : norépinephrine, cytokines (IL-1β, TNF-α) et oxydants (H2O2). Nos études démontrent que la moxonidine, en doses hypotensives et non-hypotensives, améliore la structure et la performance cardiaque chez le SHR par des mécanismes impliquant l’inhibition des cytokines et des voies de signalisation p38 MAPK et Akt. Chez le hamster cardiomyopathique, la moxonidine améliore la fonction cardiaque, module la réponse inflammatoire/anti-inflammatoire et atténue la mort cellulaire et la fibrose cardiaque. Les cellules HEK293 surexprimant la nischarine survivent et prolifèrent plus en réponse à la moxonidine; cet effet est associé à l’inhibition des voies ERK, JNK et p38 MAPK. La surexpression de la nischarine protège aussi de la mort cellulaire induite par le TNF-α, l’IL-1β et le H2O2. En outre, le récepteur I1 s’exprime dans les cardiomyocytes et fibroblastes, son activation inhibe la mort des cardiomyocytes et la prolifération des fibroblastes induite par la norépinephrine, par des effets différentiels sur les MAPK et l’Akt. Dans des conditions inflammatoires, la moxonidine/récepteur aux imidazolines I1 protège les cardiomyocytes et facilite l’élimination des myofibroblastes par des effets contraires sur JNK, p38 MAPK et iNOS. Ces études démontrent le potentiel du récepteur I1/nischarine comme cible anti-hypertrophique et anti-fibrose à niveau cardiaque. L’identification des mécanismes cardioprotecteurs de la nischarine peut amener au développement des traitements basés sur la surexpression de la nischarine chez des patients avec hypertrophie ventriculaire. Finalement, même si l’effet antihypertenseur des agonistes du récepteur I1 centraux est salutaire, le développement de nouveaux agonistes cardiosélectifs du récepteur I1 pourrait donner des bénéfices additionnels chez des patients non hypertendus.

Elucidating the crosstalk between condensin subunits and its relevance in chromosome condensation

ADN subit une série de transformations structurelles complexes au cours de la division cellulaire, ce qui entraîne dans son compactage chromosomes mitotiques par un processus appelé la condensation des chromosomes. Le complexe de condensine pentamérique est fortement impliqué comme un effecteur majeur de ce phénomène. Il s'agit d'un complexe protéine de sous-unités multiples avec deux sous-unités catalytiques [SMC- Structural Maintenance of Chromosomes] et de trois sous-unités de régulation, hautement conservés de la levure à l'homme. Le complexe de condensine dans Saccharomyces cerevisiae est constitué de deux sous-unités de SMC [Smc2 et Smc4] et trois protéines non réglementaires [Brn1, Ycs4, Ycg1]. Malgré son importance, le mécanisme d'action de condensine reste largement inconnu. Par conséquent, l'objectif de cette recherche est de comprendre le mécanisme d'action de condensine et comment elle est affectée par l'interaction entre ses sous-unités réglementaires et non-réglementaires. Cette thèse identifie quatre morphologies dépendants du cycle cellulaire distincts du locus d'ADNr. Cette transformation du phénotype ADNr de G1 à la mitose dépend condensine. Afin de déterminer le rôle de l'interaction entre les sous-unités catalytiques et réglementaires de condensine dans la régulation du complexe condensine, nous avons identifié six résidus positifs sur l'extrémité C-terminale de BRN1 qui affectent la formation du complexe condensine, l'activité de la condensation et l'interaction avec tubuline, ce qui suggère que ces résidus ont un rôle dans la régulation de condensine. Ensemble, nos résultats suggèrent un modèle de règlement du condensine par l'interaction entre les sous-unités de condensine.

L’entreprise légale-mafieuse : efficience ou éthique ?

This paper offers an institutional approach to the problems raised by Mafia infiltration of legitimate businesses. It contributes to an economic theory that reconnects economics, law and ethics. It demonstrates that the efficiency criterion alone is not sufficient to correctly analyze the nature and consequences of Mafia infiltration on economies and societies. On the contrary, the reintroduction of ethics enables a better understanding of the phenomenon to the point that law – driven by ethical and not only efficiency considerations – is a necessary tool for those wanting to fight against the destruction of legal economies by Mafiosi.

Études génétiques moléculaires des gènes de la polarité planaire cellulaire dans les anomalies du tube neural chez l’Homme

Les anomalies du tube neural (ATN) sont des malformations congénitales parmi les plus fréquentes chez l’humain en touchant 1-2 nouveau-nés par 1000 naissances. Elles résultent d’un défaut de fermeture du tube neural pendant l’embryogenèse. Les formes les plus courantes d'ATN chez l'homme sont l'anencéphalie et le spina-bifida. Leur étiologie est complexe impliquant à la fois des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques. Un dérèglement dans la signalisation Wnt, incluant la signalisation canonique Wnt/β-caténine et non-canonique de la polarité planaire cellulaire (PCP), peut causer respectivement le cancer ou les anomalies du tube neural (ATN). Les deux voies semblent s’antagoniser mutuellement. Dans cette étude, nous investiguons les rôles de Lrp6 et deANKRD6, entant qu’interrupteurs moléculaires entre les deux voies de signalisation Wnt, et CELSR1, en tant que membre de la PCP, chez la souris mutante Skax26m1Jus, générée par l’agent mutagène N-Ethyl-N-Nitrosuera, et dans une cohorte de patients humains ATN. Pour Lrp6, nous avons démontré que Skax26m1Jus représente un allèle hypermorphe de Lrp6 avec une augmentation de l’activité de la signalisation Wnt/canonique et une diminution de l’activité JNK induite par la voie PCP. Nous avons également montré que Lrp6Skax26m1Jus interagit génétiquement avec un mutant PCP (Vangl2Lp) où les doubles hétérozygotes ont montré une fréquence élevée d’ATN et des défauts dans la polarité des cellules ciliées de la cochlée. Particulièrement, notre étude démontre l'association des nouvelles et rares mutations faux-sens dans LRP6 avec les ATN humaines. Nous montrons que trois mutations de LRP6 causent une activité canonique réduite et non-canonique élevée. Pour ANKRD6, nous avons identifié quatre nouvelles et rares mutations faux-sens chez 0,8% des patients ATN et deux chez 1,3% des contrôles. Notamment, seulement deux, des six mutations validées (p.Pro548Leu et p.Arg632His) ont démontré un effet significatif sur l’activité de ANKRD6 selon un mode hypomorphique. Pour CELSR1, nous avons identifié une mutation non-sens dans l'exon 1 qui supprime la majeure partie de la protéine et une délétionde 12 pb. Cette perte de nucléotides ne change pas le cadre de lecture et élimine un motif putatif de phosphorylation par la PKC " SSR ". Nous avons également détecté un total de 13 nouveaux et rares variants faux-sens qui avaient été prédits comme étant pathogènes in silico. Nos données confirment le rôle inhibiteur de Lrp6 dans la signalisation PCP pendant la neurulation et indiquent aussi que les mutations faux-sens identifiées chez LRP6 et ANKRD6 pourraient affecter un équilibre réciproque et un antagonisme très sensible à un dosage précis entre les deux voies Wnt. Ces variants peuvent aussi agir comme facteurs prédisposants aux ATN. En outre, nos résultats impliquent aussi CELSR1 comme un facteur de risque pour les anomalies du tube neural ou l’agénésie caudale. Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires que la voie de signalisation PCP a un rôle pathogène dans ces malformations congénitales et un outil important pour mieux comprendre leurs mécanismes moléculaires.

Essays in macro finance and monetary economics

Les questions abordées dans les deux premiers articles de ma thèse cherchent à comprendre les facteurs économiques qui affectent la structure à terme des taux d'intérêt et la prime de risque. Je construis des modèles non linéaires d'équilibre général en y intégrant des obligations de différentes échéances. Spécifiquement, le premier article a pour objectif de comprendre la relation entre les facteurs macroéconomiques et le niveau de prime de risque dans un cadre Néo-keynésien d'équilibre général avec incertitude. L'incertitude dans le modèle provient de trois sources : les chocs de productivité, les chocs monétaires et les chocs de préférences. Le modèle comporte deux types de rigidités réelles à savoir la formation des habitudes dans les préférences et les coûts d'ajustement du stock de capital. Le modèle est résolu par la méthode des perturbations à l'ordre deux et calibré à l'économie américaine. Puisque la prime de risque est par nature une compensation pour le risque, l'approximation d'ordre deux implique que la prime de risque est une combinaison linéaire des volatilités des trois chocs. Les résultats montrent qu'avec les paramètres calibrés, les chocs réels (productivité et préférences) jouent un rôle plus important dans la détermination du niveau de la prime de risque relativement aux chocs monétaires. Je montre que contrairement aux travaux précédents (dans lesquels le capital de production est fixe), l'effet du paramètre de la formation des habitudes sur la prime de risque dépend du degré des coûts d'ajustement du capital. Lorsque les coûts d'ajustement du capital sont élevés au point que le stock de capital est fixe à l'équilibre, une augmentation du paramètre de formation des habitudes entraine une augmentation de la prime de risque. Par contre, lorsque les agents peuvent librement ajuster le stock de capital sans coûts, l'effet du paramètre de la formation des habitudes sur la prime de risque est négligeable. Ce résultat s'explique par le fait que lorsque le stock de capital peut être ajusté sans coûts, cela ouvre un canal additionnel de lissage de consommation pour les agents. Par conséquent, l'effet de la formation des habitudes sur la prime de risque est amoindri. En outre, les résultats montrent que la façon dont la banque centrale conduit sa politique monétaire a un effet sur la prime de risque. Plus la banque centrale est agressive vis-à-vis de l'inflation, plus la prime de risque diminue et vice versa. Cela est due au fait que lorsque la banque centrale combat l'inflation cela entraine une baisse de la variance de l'inflation. Par suite, la prime de risque due au risque d'inflation diminue. Dans le deuxième article, je fais une extension du premier article en utilisant des préférences récursives de type Epstein -- Zin et en permettant aux volatilités conditionnelles des chocs de varier avec le temps. L'emploi de ce cadre est motivé par deux raisons. D'abord des études récentes (Doh, 2010, Rudebusch and Swanson, 2012) ont montré que ces préférences sont appropriées pour l'analyse du prix des actifs dans les modèles d'équilibre général. Ensuite, l'hétéroscedasticité est une caractéristique courante des données économiques et financières. Cela implique que contrairement au premier article, l'incertitude varie dans le temps. Le cadre dans cet article est donc plus général et plus réaliste que celui du premier article. L'objectif principal de cet article est d'examiner l'impact des chocs de volatilités conditionnelles sur le niveau et la dynamique des taux d'intérêt et de la prime de risque. Puisque la prime de risque est constante a l'approximation d'ordre deux, le modèle est résolu par la méthode des perturbations avec une approximation d'ordre trois. Ainsi on obtient une prime de risque qui varie dans le temps. L'avantage d'introduire des chocs de volatilités conditionnelles est que cela induit des variables d'état supplémentaires qui apportent une contribution additionnelle à la dynamique de la prime de risque. Je montre que l'approximation d'ordre trois implique que les primes de risque ont une représentation de type ARCH-M (Autoregressive Conditional Heteroscedasticty in Mean) comme celui introduit par Engle, Lilien et Robins (1987). La différence est que dans ce modèle les paramètres sont structurels et les volatilités sont des volatilités conditionnelles de chocs économiques et non celles des variables elles-mêmes. J'estime les paramètres du modèle par la méthode des moments simulés (SMM) en utilisant des données de l'économie américaine. Les résultats de l'estimation montrent qu'il y a une évidence de volatilité stochastique dans les trois chocs. De plus, la contribution des volatilités conditionnelles des chocs au niveau et à la dynamique de la prime de risque est significative. En particulier, les effets des volatilités conditionnelles des chocs de productivité et de préférences sont significatifs. La volatilité conditionnelle du choc de productivité contribue positivement aux moyennes et aux écart-types des primes de risque. Ces contributions varient avec la maturité des bonds. La volatilité conditionnelle du choc de préférences quant à elle contribue négativement aux moyennes et positivement aux variances des primes de risque. Quant au choc de volatilité de la politique monétaire, son impact sur les primes de risque est négligeable. Le troisième article (coécrit avec Eric Schaling, Alain Kabundi, révisé et resoumis au journal of Economic Modelling) traite de l'hétérogénéité dans la formation des attentes d'inflation de divers groupes économiques et de leur impact sur la politique monétaire en Afrique du sud. La question principale est d'examiner si différents groupes d'agents économiques forment leurs attentes d'inflation de la même façon et s'ils perçoivent de la même façon la politique monétaire de la banque centrale (South African Reserve Bank). Ainsi on spécifie un modèle de prédiction d'inflation qui nous permet de tester l'arrimage des attentes d'inflation à la bande d'inflation cible (3% - 6%) de la banque centrale. Les données utilisées sont des données d'enquête réalisée par la banque centrale auprès de trois groupes d'agents : les analystes financiers, les firmes et les syndicats. On exploite donc la structure de panel des données pour tester l'hétérogénéité dans les attentes d'inflation et déduire leur perception de la politique monétaire. Les résultats montrent qu'il y a évidence d'hétérogénéité dans la manière dont les différents groupes forment leurs attentes. Les attentes des analystes financiers sont arrimées à la bande d'inflation cible alors que celles des firmes et des syndicats ne sont pas arrimées. En effet, les firmes et les syndicats accordent un poids significatif à l'inflation retardée d'une période et leurs prédictions varient avec l'inflation réalisée (retardée). Ce qui dénote un manque de crédibilité parfaite de la banque centrale au vu de ces agents.

Longitudinal assessment of neural activity in Parkinson’s disease with mild cognitive impairment using task based fMRI

La maladie de Parkinson (PD) a été uniquement considérée pour ses endommagements sur les circuits moteurs dans le cerveau. Il est maintenant considéré comme un trouble multisystèmique, avec aspects multiples non moteurs y compris les dommages intérêts pour les circuits cognitifs. La présence d’un trouble léger de la cognition (TCL) de PD a été liée avec des changements structurels de la matière grise, matière blanche ainsi que des changements fonctionnels du cerveau. En particulier, une activité significativement réduite a été observée dans la boucle corticostriatale ‘cognitive’ chez des patients atteints de PD-TCL vs. PD non-TCL en utilisant IRMf. On sait peu de cours de ces modèles fonctionnels au fil du temps. Dans cette étude, nous présentons un suivi longitudinal de 24 patients de PD non démente qui a subi une enquête neuropsychologique, et ont été séparés en deux groupes - avec et sans TCL (TCL n = 11, non-TCL n = 13) en fonction du niveau 2 des recommandations de la Movement Disrders Society pour le diagnostic de PD-TCL. Ensuite, chaque participant a subi une IRMf en effectuant la tâche de Wisconsin pendant deux sessions, 19 mois d'intervalle. Nos résultats longitudinaux montrent qu'au cours de la planification de période de la tâche, les patients PD non-TCL engageant les ressources normales du cortex mais ils ont activé en plus les zones corticales qui sont liés à la prise de décision tel que cortex médial préfrontal (PFC), lobe pariétal et le PFC supérieure, tandis que les PD-TCL ont échoué pour engager ces zones en temps 2. Le striatum n'était pas engagé pour les deux groupes en temps 1 et pour le groupe TCL en temps 2. En outre, les structures médiales du lobe temporal étaient au fil du temps sous recrutés pour TCL et Non-TCL et étaient positivement corrélés avec les scores de MoCA. Le cortex pariétal, PFC antérieur, PFC supérieure et putamen postérieur étaient négativement corrélés avec les scores de MoCA en fil du temps. Ces résultats révèlent une altération fonctionnelle pour l’axe ganglial-thalamo-corticale au début de PD, ainsi que des niveaux différents de participation corticale pendant une déficience cognitive. Cette différence de recrutement corticale des ressources pourrait refléter longitudinalement des circuits déficients distincts de trouble cognitive légère dans PD.

Étude des effets du facteur de croissance épidermique sur la neurogénèse après une irradiation

Les patients atteints de cancers reçoivent différents traitement, tels que la radiothérapie ou la chimiothérapie. Actuellement, environ 60% des enfants survivants du cancer développent des effets secondaires cognitifs, consécutifs aux traitements énoncés précédemment. Compte tenu de la perspective du développement psychomoteur de l’enfant et de l’immaturité du système nerveux central (SNC) chez ces patients, il s’avère particulièrement pertinent d’étudier les effets secondaires que provoquent les traitements anticancéreux sur le développement cognitif de cette population de malades. Des études ont démontrées l’existence de liens étroits entre ces effets secondaires et l’abolition de la neurogénèse provoquée principalement par l’irradiation. Ce projet de maîtrise porte sur les effets du facteur de croissance épidermique, l’EGF (un facteur de croissance impliqué dans la prolifération cellulaire) sur la neurogénèse de la souris. Nous avons également cherché un vecteur de sécrétion efficace pour permettre une diffusion continue d’EGF à long terme (2 à 4 semaines). Notre hypothèse est que l’EGF serait capable de stimuler la neurogénèse et protéger les cellules de l’apoptose dans le cerveau de la souris, suite à une irradiation. Nous avons montré un effet positif de l’EGF sur la formation et la prolifération des neuroblastes Dcx(+) dans la zone sous ventriculaire (ZSV) et non dans l’hippocampe (Hi), suite à l’injection de l’EGF, directement dans le cerveau à l’aide d’une pompe osmotique. Nous avons observé que cette augmentation de la quantité de jeunes neurones est indépendante de la capacité de l’EGF à les protéger de l’apoptose. L’EGF ne protège pas non plus les blastes leucémiques, issus de lignées de cellules humaines, des effets secondaires d’une irradiation. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) modifiées génétiquement et générées pour sécréter l’EGF ne montrent aucun effet sur la stimulation de la neurogénèse quand elles sont directement injectées dans le cerveau. Finalement, nos résultats indiquent que l’EGF pourrait être un bon candidat pour le développement de nouvelles thérapies pour traiter les effets secondaires que provoque une irradiation du cerveau. L’utilisation de pompes pour permettre l’administration d’EGF dans le cerveau devient alors très intéressante pour améliorer la qualité de vie des patients.

Quantitative functional MRI of the Cerebrovascular Reactivity to CO2

Le dioxyde de carbone (CO2) est un résidu naturel du métabolisme cellulaire, la troisième substance la plus abondante du sang, et un important agent vasoactif. À la moindre variation de la teneur en CO2 du sang, la résistance du système vasculaire cérébral et la perfusion tissulaire cérébrale subissent des changements globaux. Bien que les mécanismes exacts qui sous-tendent cet effet restent à être élucidés, le phénomène a été largement exploité dans les études de réactivité vasculaire cérébrale (RVC). Une voie prometteuse pour l’évaluation de la fonction vasculaire cérébrale est la cartographie de la RVC de manière non-invasive grâce à l’utilisation de l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf). Des mesures quantitatives et non-invasives de de la RVC peuvent être obtenus avec l’utilisation de différentes techniques telles que la manipu- lation du contenu artériel en CO2 (PaCO2) combinée à la technique de marquage de spin artériel (Arterial Spin Labeling, ASL), qui permet de mesurer les changements de la perfusion cérébrale provoqués par les stimuli vasculaires. Toutefois, les préoccupations liées à la sensibilité et la fiabilité des mesures de la RVC limitent de nos jours l’adoption plus large de ces méthodes modernes de IRMf. J’ai considéré qu’une analyse approfondie ainsi que l’amélioration des méthodes disponibles pourraient apporter une contribution précieuse dans le domaine du génie biomédical, de même qu’aider à faire progresser le développement de nouveaux outils d’imagerie de diagnostique. Dans cette thèse je présente une série d’études où j’examine l’impact des méthodes alternatives de stimulation/imagerie vasculaire sur les mesures de la RVC et les moyens d’améliorer la sensibilité et la fiabilité de telles méthodes. J’ai aussi inclus dans cette thèse un manuscrit théorique où j’examine la possible contribution d’un facteur méconnu dans le phénomène de la RVC : les variations de la pression osmotique du sang induites par les produits de la dissolution du CO2. Outre l’introduction générale (Chapitre 1) et les conclusions (Chapitre 6), cette thèse comporte 4 autres chapitres, au long des quels cinq différentes études sont présentées sous forme d’articles scientifiques qui ont été acceptés à des fins de publication dans différentes revues scientifiques. Chaque chapitre débute par sa propre introduction, qui consiste en une description plus détaillée du contexte motivant le(s) manuscrit(s) associé(s) et un bref résumé des résultats transmis. Un compte rendu détaillé des méthodes et des résultats peut être trouvé dans le(s) dit(s) manuscrit(s). Dans l’étude qui compose le Chapitre 2, je compare la sensibilité des deux techniques ASL de pointe et je démontre que la dernière implémentation de l’ASL continue, la pCASL, offre des mesures plus robustes de la RVC en comparaison à d’autres méthodes pulsés plus âgées. Dans le Chapitre 3, je compare les mesures de la RVC obtenues par pCASL avec l’utilisation de quatre méthodes respiratoires différentes pour manipuler le CO2 artérielle (PaCO2) et je démontre que les résultats peuvent varier de manière significative lorsque les manipulations ne sont pas conçues pour fonctionner dans l’intervalle linéaire de la courbe dose-réponse du CO2. Le Chapitre 4 comprend deux études complémentaires visant à déterminer le niveau de reproductibilité qui peut être obtenu en utilisant des méthodes plus récentes pour la mesure de la RVC. La première étude a abouti à la mise au point technique d’un appareil qui permet des manipulations respiratoires du CO2 de manière simple, sécuritaire et robuste. La méthode respiratoire améliorée a été utilisée dans la seconde étude – de neuro-imagerie – où la sensibilité et la reproductibilité de la RVC, mesurée par pCASL, ont été examinées. La technique d’imagerie pCASL a pu détecter des réponses de perfusion induites par la variation du CO2 dans environ 90% du cortex cérébral humain et la reproductibilité de ces mesures était comparable à celle d’autres mesures hémodynamiques déjà adoptées dans la pratique clinique. Enfin, dans le Chapitre 5, je présente un modèle mathématique qui décrit la RVC en termes de changements du PaCO2 liés à l’osmolarité du sang. Les réponses prédites par ce modèle correspondent étroitement aux changements hémodynamiques mesurés avec pCASL ; suggérant une contribution supplémentaire à la réactivité du système vasculaire cérébral en lien avec le CO2.

The Application of a Pluralist Approach of Global Administrative Law on the Governance of Doping in Sport

Plusieurs problèmes liés à l'utilisation de substances et méthodes interdites de dopage dans les sports posent de grands défis à la gouvernance antidopage. Afin de lutter contre le dopage, certains pays ont mis en oeuvre des cadres juridiques basés exclusivement sur le droit pénal tandis que d'autres pays ont plutôt misé sur des mécanismes et organismes spécialisés trouvant fondement en droit privé ou sur un régime hybride de droit public et privé. Ces différentes approches réglementaires ont pour conséquence de faire en sorte qu’il est très difficile de lutter efficacement contre le dopage dans les sports, notamment parce que leur exécution requiert un degré de collaboration internationale et une participation concertée des autorités publiques qui est difficile à mettre en place. À l’heure actuelle, on peut par exemple observer que les États n’arrivent pas à contrer efficacement la participation des syndicats et organisations transnationales liés au crime organisé dans le marché du dopage, ni à éliminer des substances et méthodes de dopage interdites par la réglementation. Par ailleurs, la gouvernance antidopage basée sur les règles prescrites par l’Agence mondiale antidopage prévoit des règles et des normes distinctes de dopage distinguant entre deux catégories de personnes, les athlètes et les autres, plaçant ainsi les premiers dans une position désavantageuse. Par exemple, le standard de responsabilité stricte sans faute ou négligence imposé aux athlètes exige moins que la preuve hors de tout doute raisonnable et permet l'utilisation de preuves circonstancielles pour établir la violation des règles antidopages. S'appliquant pour prouver le dopage, ce standard mine le principe de la présomption d'innocence et le principe suivant lequel une personne ne devrait pas se voir imposer une peine sans loi. D’ailleurs, le nouveau Code de 2015 de l’Agence attribuera aux organisations nationales antidopage (ONADs) des pouvoirs d'enquête et de collecte de renseignements et ajoutera de nouvelles catégories de dopage non-analytiques, réduisant encore plus les droits des athlètes. Dans cette thèse, nous discutons plus particulièrement du régime réglementaire de l’Agence et fondé sur le droit privé parce qu’il ne parvient pas à répondre aux besoins actuels de gouvernance mondiale antidopage. Nous préconisons donc l’adoption d’une nouvelle approche de gouvernance antidopage où la nature publique et pénale mondiale du dopage est clairement reconnue. Cette reconnaissance combiné avec un modèle de gouvernance adapté basé sur une approche pluraliste du droit administratif global produira une réglementation et une administration antidopage mieux acceptée chez les athlètes et plus efficace sur le plan des résultats. Le nouveau modèle de gouvernance que nous proposons nécessitera toutefois que tous les acteurs étatiques et non-étatiques ajustent leur cadre de gouvernance en tenant compte de cette nouvelle approche, et ce, afin de confronter les défis actuels et de régler de manière plus satisfaisante les problèmes liés à la gouvernance mondiale du dopage dans les sports.