Diversidade de culturas organizacionais: obstáculos e desafios para a liderança de um mega agrupamento

Este projeto tem por base um problema identificado num mega agrupamento de um concelho do grande porto, criado em junho de 2012, e que se centra nas dificuldades de gestão e liderança de uma organização resultante da agregação de duas unidades com culturas organizacionais distintas. Na perspetiva de conhecermos e compreendermos o problema e respondermos ao nosso questionamento, optamos por uma metodologia qualitativa seguindo o método de um estudo de caso. No estudo empírico, cuja técnica de recolha foi um focus group, recolheram-se as perceções dos professores das unidades agregadas sobre a criação da nova organização, sobre o impacto nas identidades e culturas organizacionais, sobre a forma da procura de uma coesão no respeito pela diversidade e identificaram-se os quadros de referência das escolas que se agregaram. O estudo realizado permite reconhecer que as dificuldades ao nível da gestão e liderança se confinam mais na escola que perdeu a centralidade e que se sente numa posição periférica. Na elaboração do plano de ação recuperámos e valorizámos a ideia de que um modelo de liderança baseado em valores poderia ser um caminho para a unidade. Neste sentido o plano de ação, com base em alguns princípios de atuação e definição de estratégias tenta dar resposta à questão de partida e em congruência com um modelo de liderança por valores.

Quadros Elétricos Inteligentes-Smart Panels

Na sociedade atual, a preocupação com o ambiente, por um lado, e com o conforto e a segurança, por outro, faz com que a sustentabilidade energética se assuma como uma forma de intervenção adequada às exigências de qualidade de vida e à eficiência no âmbito da economia. Nesta conformidade, é incontornável a mais-valia do Smart Panel, um quadro elétrico inteligente criado com vista à consecução daqueles desideratos, o que motivou o tema do presente trabalho. Assim, pretende-se demonstrar as potencialidades do Smart Panel, um novo conceito de quadro elétrico que visa a otimização da sua funcionalidade na gestão dinâmica e pragmática das instalações elétricas, nomeadamente no que respeita ao controlo, monitorização e atuação sobre os dispositivos, quer in loco quer, sobretudo, à distância. Para a consecução deste objetivo, concorrem outros que o potenciam, designadamente a compreensão do funcionamento do quadro elétrico (QE) tradicional, a comparação deste com o Smart Panel e a demonstração das vantagens da utilização desta nova tecnologia. A grande finalidade do trabalho desenvolvido é, por um lado, colocar a formação académica ao serviço de um bom desempenho profissional futuro, por outro ir ao encontro da tendência tecnológica inerente às necessidades que o homem, hoje, tem de controlar. Deste modo, num primeiro momento, é feita uma abordagem geral ao quadro eléctrico tradicional a fim de ser compreendido o seu funcionamento, aplicações e potencialidades. Para tanto, a explanação inclui a apresentação de conceitos teóricos subjacentes à conceção, produção e montagem do QE. São explicitados os diversos componentes que o integram e funções que desempenham, bem como as interações que estabelecem entre si e os normativos a que devem obedecer, para conformidade. Houve a preocupação de incluir imagens coadjuvantes das explicações, descrições e procedimentos técnicos. No terceiro capítulo é abordada a tecnologia Smart Panel, introduzindo o conceito e objetivos que lhe subjazem. Explicita-se o modo de funcionamento deste sistema que agrupa proteção, supervisão, controlo, armazenamento e manutenção preventiva, e demonstra-se de que forma a capacidade de leitura de dados, de comunicação e de comando do quadro elétrico à distância se afigura uma revolução tecnológica facilitadora do cumprimento das necessidades de segurança, conforto e economia da vida moderna. Os capítulos quarto, quinto e sexto versam uma componente prática do trabalho. No capítulo quarto é explanado um suporte formativo e posterior demonstração do kit de ensaio, que servirá de apoio à apresentação da tecnologia Smart Panel aos clientes. Além deste suporte de formação, no quinto capítulo é elaborada uma lista de procedimentos de verificação a serem executados aos componentes de comunicação que integram o Smart Panel, para fornecimento ao quadrista. Por fim, no sexto capítulo incluem-se dois casos de estudo: o estudo A centra-se na aplicação da tecnologia Smart Panel ao projeto de um QE tradicional, que implica fazer o levantamento de toda a aparelhagem existente e, de seguida, proceder à transposição para a tecnologia Smart Panel por forma a cumprir os requisitos estabelecidos pelo cliente. O estudo de caso B consiste na elaboração de um projeto de um quadro eléctrico com a tecnologia Smart Panel em função de determinados requisitos e necessidades do cliente, por forma a garantir as funções desejadas.

Melhoria do planeamento e abastecimento à montagem

Para conseguir responder às exigências atuais dos mercados, as indústrias necessitam de ser flexíveis, ou seja, é necessário terem a capacidade de adaptar o seu funcionamento e os seus produtos às alterações que se sucedem. Como forma de responder a este facto, o funcionamento da empresa assenta numa produção flexível para conseguir que os seus produtos que abranjam diferente o maior número possível de clientes. No entanto esta metodologia tem apresentado alguns problemas na sua implementação, por isso com o objetivo de obter uma produção mais eficaz e eficiente, a empresa tem canalizado esforços para a melhoria contínua das linhas de montagem. O trabalho desenvolvido na FUTE está enquadrado com a melhoria contínua e visa o processo de abastecimento dos diversos materiais necessários para a produção, característica fundamental para que as linhas possam produzir de forma contínua. Este estudo iniciou-se por analisar o método de abastecimento e identificar os seus problemas e causas, para que posteriormente com o auxílio dos conhecimentos adq uiridos, fosse possível conceber soluções. Os resultados apresentados neste trabalho demonstram que as melhorias implementadas a nível de organização de armazéns, métodos de trabalho e meios de transporte de materiais permitem diminuir o tempo e os recursos necessários durante o processo de abastecimento, além de melhorar condições de trabalho dos operários.

O Design, a Gestão e a Comunicação da Marca: Caso de estudo spryou

Dissertação apresentada ao Instituto Politécnico de Castelo Branco para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Design Gráfico pela Escola Superior de Artes Aplicadas do Instituto Politécnico de Castelo Branco em associação com a Faculdade de Arquitetura da Universidade de Lisboa.

Necessidades de cuidados no idoso: comparação entre um Centro de Dia e um serviço de apoio domiciliário

RESUMO: Promover a qualidade de vida no envelhecimento implica responder às necessidades de cuidados dos mais velhos. Actualmente, muitos idosos permanecem no seu domicílio, o que exige a prestação adequada de cuidados informais e/ou formais nesse contexto. O presente estudo teve como objectivo identificar e comparar as necessidades de cuidados de utentes de um centro de dia e de um serviço de apoio domiciliário numa Instituição Particular de Solidariedade Social. A amostra foi constituída por 54 utentes idosos e pelos seus cuidadores informais. Os utentes foram avaliados com recurso a: Camberwell Assessment of Need for the Elderly, Geriatric Depression Scale, Mini Mental State Examination, Índice de Barthel e Escala de Lawton e Brody para as actividades de vida diária. Os respectivos cuidadores informais foram avaliados quanto a necessidades de cuidados e a sobrecarga familiar. As necessidades de cuidados mais frequentes na amostra estavam relacionadas com alimentação, companhia, saúde física e actividades diárias. Parte das necessidades estavam cobertas. Porém, muitas necessidades psicológicas e sociais, nomeadamente actividades diárias, companhia e memória, não estavam cobertas, em particular nos utentes de apoio domiciliário. Tal como esperado, foi encontrado um maior número de necessidades de cuidados em situações de dependência e de doenças neuropsiquiátricas. Comparativamente com os utentes de centro de dia, os utentes de apoio domiciliário apresentaram números superiores de necessidades de cuidados, necessidades não cobertas. Uma melhor identificação das necessidades de cuidados e dos factores associados a estas poderá ajudar a delinear intervenções adequadas em centros de dia e em serviços de apoio domiciliário.------------ABSTRACT: To promote quality of life in aging means responding to the health and social needs of older people. Today, elderly people tend to stay at home until later stages of disease, which requires the provision of adequate informal care, formal care or both. This study aimed to identify and compare the needs for care of users of a day centre and a domiciliary care service, in a nonprofit organization in Portugal. The sample consisted of 54 elderly users and of their informal caregivers. The users were assessed using the Camberwell Assessment of Need for the Elderly (CANE), the Geriatric Depression Scale, the Mini Mental State Examination, the Barthel Index and the Lawton and Brody Scale for activities of daily living. Informal caregivers were assessed using the CANE and the Zarit Burden Interview. The more frequent care needs were related to food, company, physical health and daytime activities. A proportion of needs were met. However, many psychological and social needs were unmet, namely daytime activities, company and memory, and this was so in particular concerning domiciliary care users.As expected, a higher number of needs was related to dependency and the presence of neuropsychiatric conditions. The domiciliary care users had more total needs and more unmet needs when compared with day centre users. The identification of needs for care and their associated factors can help in the planning of appropriate interventions in day centres and domiciliary care services.

A intervenção dos orgãos de polícia criminal em sede de julgamento

Currently, Portugal assumes itself as a democratic rule of substantive law State, sustained by a legal system seeking the right balance between the guarantee of fundamental rights and freedoms constitutional foreseen in Portugal’s Fundamental Law and criminal persecution. The architecture of the penal code lies with, roughly speaking, a accusatory basic structure, “deliberately attached to one of the most remarkable achievements of the civilizational democratic progress, and by obedience to the constitutional commandment”, in balance with the official investigation principle, valid both for the purpose of prosecution and trial. Regarding the principle of non self-incrimination - nemo tenetur se ipsum accusare, briefly defined as the defendant’s right of not being obliged to contribute to the self-incrimination, it should be stressed that there isn’t an explicit consecration in the Portuguese Constitution, being commonly accepted in an implicit constitutional prediction and deriving from other constitutional rights and principles, first and foremost, the meaning and scope of the concept of democratic rule of Law State, embedded in the Fundamental Law, and in the guidelines of the constitutional principles of human person dignity, freedom of action and the presumption of innocence. In any case, about the (in) applicability of the principle of the prohibition of self-incrimination to the Criminal Police Bodies in the trial hearing in Court, and sharing an idea of Guedes Valente, the truth is that the exercise of criminal action must tread a transparent path and non-compliant with methods to obtain evidence that violate the law, the public order or in violation of democratic principles and loyalty (Guedes Valente, 2013, p. 484). Within the framework of the penal process relating to the trial, which is assumed as the true phase of the process, the witness represents a relevant figure for the administration of criminal justice, for the testimonial proof is, in the idea of Othmar Jauernig, the worst proof of evidence, but also being the most frequent (Jauernig, 1998, p. 289). As coadjutant of the Public Prosecutor and, in specific cases, the investigating judge, the Criminal Police Bodies are invested with high responsibility, being "the arms and eyes of Judicial Authorities in pursuing the criminal investigation..." which has as ultimate goal the fulfillment of the Law pursuing the defense of society" (Guedes Valente, 2013, p. 485). It is in this context and as a witness that, throughout operational career, the Criminal Police Bodies are required to be at the trial hearing and clarify the Court with its view about the facts relating to occurrences of criminal context, thus contributing very significantly and, in some cases, decisively for the proper administration of the portuguese criminal justice. With regards to the intervention of Criminal Police Bodies in the trial hearing in Court, it’s important that they pay attention to a set of standards concerning the preparation of the testimony, the very provision of the testimony and, also, to its conclusion. Be emphasized that these guidelines may become crucial for the quality of the police testimony at the trial hearing, thus leading to an improvement of the enforcement of justice system. In this vein, while preparing the testimony, the Criminal Police Bodies must present itself in court with proper clothing, to read before and carefully the case files, to debate the facts being judged with other Criminal Police Bodies and prepare potential questions. Later, while giving his testimony during the trial, the Criminal Police Bodies must, summing up, to take the oath in a convincing manner, to feel comfortable, to start well by convincingly answering the first question, keep an attitude of serenity, to adopt an attitude of collaboration, to avoid the reading of documents, to demonstrate deference and seriousness before the judicial operators, to use simple and objective language, to adopt a fluent speech, to use nonverbal language correctly, to avoid spontaneity responding only to what is asked, to report only the truth, to avoid hesitations and contradictions, to be impartial and to maintain eye contact with the judge. Finally, at the conclusion of the testimony, the Criminal Police Bodies should rise in a smooth manner, avoiding to show relief, resentment or satisfaction, leaving a credible and professional image and, without much formality, requesting the judge permission to leave the courtroom. As final note, it’s important to stress that "The intervention of the Police Criminal Bodies in the trial hearing in Court” encloses itself on a theme of crucial importance not only for members of the Police and Security Forces, who must welcome this subject with the utmost seriousness and professionalism, but also for the proper administration of the criminal justice system in Portugal.

Launching platforms for user-generated content

Field lab: Entrepreneurial and innovative ventures

Implementation progress of mental health services in Rwanda: Bugesera district case

RESUMO: O Ministério da Saúde do Governo do Ruanda identifica a saúde mental como uma área de prioridade estratégica para a intervenção em resposta à alta carga dos transtornos mentais no Ruanda. Ao longo dos últimos 20 anos após o genocídio, o sector público reconstruiu sua Resposta Nacional de Saúde Mental com base no acesso equitativo aos cuidados, através do desenvolvimento de uma Política Nacional de Saúde Mental e novas estruturas de saúde mental. A política de Saúde Mental do Ruanda, revista em 2010, prima pela descentralização e integração dos serviços de saúde mental em todas as estruturas nacionais do sistema de saúde e ao nível da comunidade. O presente estudo de caso tem como objetivo avaliar a situação do sistema de saúde mental de um distrito típico de uma área rural no Ruanda, e sugerir melhorias, incluindo algumas estratégias para monitoras as mudanças. Os resultados do estudo permitirão ao Ruanda reforçar a sua capacidade para implementar o Plano Nacional de Saúde Mental ao nível dos distritos. O relatório também será útil para monitorar o progresso da implementação de serviços de saúde mental nos distritos, incluindo a prestação de serviços de base comunitária e a participação dos usuários, suas famílias e outros interessados na promoção, prevenção, assistência e reabilitação em saúde mental. Este estudo também procurou avaliar o progresso da implementação dos cuidados de saúde mental a nível descentralizado, com vista a compreender as implicações em termos de recursos desses processos. Foi realizada uma análise situacional num local do distrito, baseado em entrevistas com as principais partes interessadas responsáveis, usando o Instrumento de Avaliação de Sistemas de Saúde Mental da Organização Mundial da Saúde (WHO-AIMS). Os resultados sugerem que os recursos humanos para a saúde mental e serviços de base comunitária de saúde mental no distrito continuam a ser extremamente limitados. Os profissionais de saúde mental são adicionalmente limitados na sua capacidade para oferecer intervenções de emergência a pacientes psiquiátricos e garantir a continuidade do tratamento farmacológico a pacientes com condições crônicas. Para planejar efetivamente, de acordo com as necessidades da comunidade, sugerimos que o sistema de saúde mental deve envolver também os representantes das famílias e dos usuários no processo de planificação de modo a melhorar a sua contribuição no processo de implementação das atividades de saúde mental. Este estudo de caso do Distrito de Bugesera oferece a primeira análise de nível distrital dos serviços de saúde mental no Ruanda, e pode servir como uma mais-valia para a melhoria do sistema de saúde mental, incluindo a advocacia para a melhoria da qualidade dos cuidados de saúde mental a este nível, aumentando o financiamento para a implementação de serviços clínicos de saúde mental e os recursos humanos disponíveis para a prestação de cuidados de saúde mental, principalmente a nível dos cuidados primários.--------------------- ABSTRACT: To deal with the high burden of mental health disorders resulting from consequences of the 1994 genocide against Tutsis, the Rwanda Ministry of Health (MoH) considers mental health as a priority intervention. For the last 20 years, Ministry of Health focused on rebuilding a national and equity-oriented mental health program responding to the population needs in mental health. Mental health services are now decentralized and integrated in the national health system, from the community level up to the referral level. This study assessed the situation of mental health services in one rural district in Rwanda. It was aimed at assessing the progress of implementation of mental health care at the decentralized level, focusing on resource implications and processes. This study is based on interviews conducted with key stakeholders, using the World Health Organization's Assessment Instrument for Mental Health Systems (WHO-AIMS). Findings show that human resources for mental health care and community-based mental health services of the assessed district remain extremely limited. Mental health professionals face limitation regarding the ability to provide emergency management of psychiatric patients and to ensure continuity of psychopharmacological treatment of patients with chronic conditions. To improve the implementation process of mental health interventions and activities, a planning process based on community needs and the involvement of representatives of families and users in planning process should be considered. The Bugesera case study on the situation of mental health services can serve as a baseline for improvement of the mental health program in Rwanda, in terms of quality care services, infrastructure and equipment, human and financial resources.

Reconfigurable photonic logic architecture

The amorphous silicon photo-sensor studied in this thesis, is a double pin structure (p(a-SiC:H)-i’(a-SiC:H)-n(a-SiC:H)-p(a-SiC:H)-i(a-Si:H)-n(a-Si:H)) sandwiched between two transparent contacts deposited over transparent glass thus with the possibility of illumination on both sides, responding to wave-lengths from the ultra-violet, visible to the near infrared range. The frontal il-lumination surface, glass side, is used for light signal inputs. Both surfaces are used for optical bias, which changes the dynamic characteristics of the photo-sensor resulting in different outputs for the same input. Experimental studies were made with the photo-sensor to evaluate its applicability in multiplexing and demultiplexing several data communication channels. The digital light sig-nal was defined to implement simple logical operations like the NOT, AND, OR, and complex like the XOR, MAJ, full-adder and memory effect. A pro-grammable pattern emission system was built and also those for the validation and recovery of the obtained signals. This photo-sensor has applications in op-tical communications with several wavelengths, as a wavelength detector and to execute directly logical operations over digital light input signals.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

Men perform comparably to women in a perspective taking task after administration of intranasal oxytocin but not after placebo

Oxytocin (OT) is thought to play an important role in human interpersonal information processing and behavior. By inference, OT should facilitate empathic responding, i.e. the ability to feel for others and to take their perspective. In two independent double-blind, placebo-controlled between-subjects studies, we assessed the effect of intranasally administered OT on affective empathy and perspective taking, whilst also examining potential sex differences (e.g., women being more empathic than men). In study 1, we provided 96 participants (48 men) with an empathy scenario and recorded self reports of empathic reactions to the scenario, while in study 2, a sample of 120 individuals (60 men) performed a computerized implicit perspective taking task. Whilst results from Study 1 showed no influence of OT on affective empathy, we found in Study 2 that OT exerted an effect on perspective taking ability in men. More specifically, men responded faster than women in the placebo group but they responded as slowly as women in the OT group. We conjecture that men in the OT group adopted a social perspective taking strategy, such as did women in both groups, but not men in the placebo group. On the basis of results across both studies, we suggest that self-report measures (such as used in Study 1) might be less sensitive to OT effects than more implicit measures of empathy such as that used in Study 2. If these assumptions are confirmed, one could infer that OT effects on empathic responses are more pronounced in men than women, and that any such effect is best studied using more implicit measures of empathy rather than explicit self-report measures.

B and T lymphocyte attenuator regulates CD8+ T cell-intrinsic homeostasis and memory cell generation.

B and T lymphocyte attenuator (BTLA) is a negative regulator of T cell activation, but its function in vivo is not well characterized. Here we show that mice deficient in full-length BTLA or its ligand, herpesvirus entry mediator, had increased number of memory CD8(+) T cells. The memory CD8(+) T cell phenotype resulted from a T cell-intrinsic perturbation of the CD8(+) T cell pool. Naive BTLA-deficient CD8(+) T cells were more efficient than wild-type cells at generating memory in a competitive antigen-specific system. This effect was independent of the initial expansion of the responding antigen-specific T cell population. In addition, BTLA negatively regulated antigen-independent homeostatic expansion of CD4(+) and CD8(+) T cells. These results emphasize two central functions of BTLA in limiting T cell activity in vivo.

Disseminated M. avium complex infection in the Swiss HIV Cohort Study: declining incidence, improved prognosis and discontinuation of maintenance therapy.

Introduction of potent antiretroviral combination therapy (ART) has reduced overall morbidity and mortality amongst HIV-infected adults. Some prophylactic regimes against opportunistic infections can be discontinued in patients under successful ART. (1) The influence of the availability of ART on incidence and mortality of disseminated M. avium Complex infection (MAC). (2) The safety of discontinuation of maintenance therapy against MAC in patients on ART. The Swiss HIV-Cohort Study, a prospective multicentre study of HIV-infected adults. Patients with a nadir CD4 count below 50 cells/mm3 were considered at risk for MAC and contributed to total follow-up time for calculating the incidence. Survival analysis was performed by using Kaplan Meier and Cox proportional hazards methods. Safety of discontinuation of maintenance therapy was evaluated by review of the medical notes. 398 patients were diagnosed with MAC from 1990 to 1999. 350 had a previous CD4 count below 50 cells/mm3. A total of 3208 patients had a nadir CD4 count of less than 50 cells/mm3 during the study period and contributed to a total follow-up of 6004 person-years. The incidence over the whole study period was 5.8 events per 100 person-years. In the time period of available ART the incidence of MAC was significantly reduced (1.4 versus 8.8 events per 100 person-years, p < 0.001). Being diagnosed after 1995 was the most powerful predictor of better survival (adjusted hazard ratio for death: 0.27; p < 0.001). None of 24 patients discontinuing maintenance therapy while on ART experienced recurrence of MAC during a total follow-up of 56.6 person-years (upper 95% confidence limit 5.3 per 100 person-years). Introducing ART has markedly reduced the risk of MAC for HIV-infected individuals with a history of very low CD4 counts. Survival after diagnosis of MAC has improved after ART became available. In patients responding to ART, discontinuation of maintenance therapy against M. avium may be safe.

Perioperative nutrition is still a surgical orphan

Objective: To assess if screening programs and treatment of preoperative malnutrition have been implemented into surgical practice to decrease morbidity. There is strong evidence that postoperative morbidity can be minimized by early identifying and treating patients at nutritional risk before major surgery.The validated nutritional risk score (NRS) is recommended by the European Society of Parenteral and Enteral Nutrition for nutritional screening. It remains unclear whether routine preoperative nutritional assessment and perioperative nutrition is widely implemented.Methods: A survey was conducted in 173 Swiss and Austrian surgical departments. Implementation of nutritional screening, perioperative nutrition, and estimated impact on clinical outcome were assessed. Non-responders were repeatedly contacted by the authors.Results: The overall response rate was 55%, whereby 69% (54/78) of Swiss and 44% (42/95) of Austrian centers responded. Despite 80% and 59% of the responding centers are aware of a reduced complication rate and shortened hospital stay, respectively, only 20% of them implemented routine nutritional screening. Financial (49%) and logistic restrictions (33%) are the predominant reasons against the routine clinical use. Screening is mainly performed either in the outpatient's clinic (52%) or during admission (54%). The NRS is only used by 14%. Instead, various clinical (78%), e.g. BMI and laboratory findings (56%), e.g. albumine, are used. Indication for perioperative nutrition is based on preoperative screening in 49%.While 23% use preoperative nutrition, 68% apply nutritional support pre- and postoperatively. Preoperative nutritional treatment ranged from three days (33%), to five days (31%) and even seven days (20%).Conclusion: Despite malnutrition is well recognized as major risk factor for increased postoperative morbidity, the majority of surgeons are reluctant to implement routine screening and nutritional support. If nutritional assessment is performed, local institutional screening parameters are still preferred. It remains difficult to overcome traditions, and to change surgeon's mind.

Melan-A/MART-1-specific CD4 T cells in melanoma patients: identification of new epitopes and ex vivo visualization of specific T cells by MHC class II tetramers.

Over the past decade, many efforts have been made to identify MHC class II-restricted epitopes from different tumor-associated Ags. Melan-A/MART-1(26-35) parental or Melan-A/MART-1(26-35(A27L)) analog epitopes have been widely used in melanoma immunotherapy to induce and boost CTL responses, but only one Th epitope is currently known (Melan-A51-73, DRB1*0401 restricted). In this study, we describe two novel Melan-A/MART-1-derived sequences recognized by CD4 T cells from melanoma patients. These epitopes can be mimicked by peptides Melan-A27-40 presented by HLA-DRB1*0101 and HLA-DRB1*0102 and Melan-A25-36 presented by HLA-DQB1*0602 and HLA-DRB1*0301. CD4 T cell clones specific for these epitopes recognize Melan-A/MART-1+ tumor cells and Melan-A/MART-1-transduced EBV-B cells and recognition is reduced by inhibitors of the MHC class II presentation pathway. This suggests that the epitopes are naturally processed and presented by EBV-B cells and melanoma cells. Moreover, Melan-A-specific Abs could be detected in the serum of patients with measurable CD4 T cell responses specific for Melan-A/MART-1. Interestingly, even the short Melan-A/MART-1(26-35(A27L)) peptide was recognized by CD4 T cells from HLA-DQ6+ and HLA-DR3+ melanoma patients. Using Melan-A/MART-1(25-36)/DQ6 tetramers, we could detect Ag-specific CD4 T cells directly ex vivo in circulating lymphocytes of a melanoma patient. Together, these results provide the basis for monitoring of naturally occurring and vaccine-induced Melan-A/MART-1-specific CD4 T cell responses, allowing precise and ex vivo characterization of responding T cells.