Neuropathological changes in the brain of pigs with acute liver failure.

Abstract Objective. Cerebral edema is a serious complication of acute liver failure (ALF), which may lead to intracranial hypertension and death. An accepted tenet has been that the blood-brain barrier is intact and that brain edema is primarily caused by a cytotoxic etiology due to hyperammonemia. However, the neuropathological changes in ALF have been poorly studied. Using a well characterized porcine model we aimed to investigate ultrastructural changes in the brain from pigs suffering from ALF. Materials and methods. Sixteen female Norwegian Landrace pigs weighing 27-35 kg were randomised into two groups: ALF (n = 8) and sham operated controls (n = 8). ALF was induced with an end-to-side portacaval shunt followed by ligation of the hepatic arteries. Biopsies were harvested from three different areas of the brain (frontal lobe, cerebellum, and brain stem) following eight hours of ALF and analyzed using electron microscopy. Results. Profound perivascular and interstitial edema were found in all three areas. Disruption of pericytic and astrocytic processes were seen, reflecting breakdown/lesion of the blood-brain barrier in animals suffering from ALF. Furthermore, neurons and axons were edematous and surrounded by vesicles. Severe damage to Purkinje neuron (necrosis) and damaged myelin were seen in the cerebellum and brain stem, respectively. Biopsies from sham operated animals were normal. Conclusions. Our data support the concept that vasogenic brain edema plays an important role in the development of intracranial hypertension in pigs with ALF.

Mild hypothermia in the prevention of brain edema in acute liver failure: mechanisms and clinical prospects.

Mild hypothermia (32 degrees C-35 degrees C) reduces intracranial pressure in patients with acute liver failure and may offer an effective adjunct therapy in the management of these patients. Studies in experimental animals suggest that this beneficial effect of hypothermia is the result of a decrease in blood-brain ammonia transfer resulting in improvement in brain energy metabolism and normalization of glutamatergic synaptic regulation. Improvement in brain energy metabolism by hypothermia may result from a reduction in ammonia-induced decrease of brain glucose (pyruvate) oxidation. Restoration of normal glutamatergic synaptic regulation by hypothermia may be the consequence of the removal of ammonia-induced decreases in expression of astrocytic glutamate transporters resulting in normal glutamate neurotransmitter inactivation in brain. Randomized controlled clinical trials of hypothermia are required to further evaluate its clinical impact.

Hypothermia in acute liver failure.

The development of encephalopathy in patients with acute liver injury defines the occurrence of liver failure. The encephalopathy of acute liver failure is characterized by brain edema which manifests clinically as increased intracranial pressure. Despite the best available medical therapies a significant proportion of patients with acute liver failure die due to brain herniation. The present review explores the experimental and clinical data to define the role of hypothermia as a treatment modality for increased intracranial pressure in patients with acute liver failure.

Identifying the direct effects of ammonia on the brain.

Elevated concentrations of ammonia in the brain as a result of hyperammonemia leads to cerebral dysfunction involving a spectrum of neuropsychiatric and neurological symptoms (impaired memory, shortened attention span, sleep-wake inversions, brain edema, intracranial hypertension, seizures, ataxia and coma). Many studies have demonstrated ammonia as a major player involved in the neuropathophysiology associated with liver failure and inherited urea cycle enzyme disorders. Ammonia in solution is composed of a gas (NH(3)) and an ionic (NH(4) (+)) component which are both capable of crossing plasma membranes through diffusion, channels and transport mechanisms and as a result have a direct effect on pH. Furthermore, NH(4) (+) has similar properties as K(+) and, therefore, competes with K(+) on K(+) transporters and channels resulting in a direct effect on membrane potential. Ammonia is also a product as well as a substrate for many different biochemical reactions and consequently, an increase in brain ammonia accompanies disturbances in cerebral metabolism. These direct effects of elevated ammonia concentrations on the brain will lead to a cascade of secondary effects and encephalopathy.

Évaluations physiologiques de la tricaïne méthanesulfonate pour l’anesthésie des grenouilles africaines à griffes (Xenopus laevis)

Il existe peu d’études sur les effets physiologiques et pharmacologiques du médicament anesthésiant le plus utilisé chez les anoures, la tricaïne méthanesulfonate, et son utilisation chez la grenouille Xenopus laevis. Notre premier objectif était d’évaluer l’effet de bains d’immersion de 20 minutes de 1 et 2 g/L de tricaïne méthanesulfonate sur la fonction cardiorespiratoire, l’analgésie et les réflexes ainsi que d’étudier la pharmacocinétique. Nos résultats démontrent que des bains de 1 et 2 g/L produisent une anesthésie chirurgicale de 30 et 60 minutes respectivement, sans effet significatif sur le système cardiorespiratoire. À la suite d’une immersion à 2 g/L, on note une demi-vie terminale de 3,9 heures. Cette dose ne produit aucun effet sur l’histologie des tissus 24 heures après l’immersion. Dans une deuxième expérience, nous avons évalué les effets d’une surdose de tricaïne méthanesulfonate en bain d’immersion sur les systèmes cardiorespiratoire et nerveux central grâce à l’électroencéphalographie ainsi que l’effet d’une injection de pentobarbital sodique après 2 heures d’immersion. L’EEG montre un effet dépresseur sur le SNC avec l’utilisation de la tricaïne méthanesulfonate sans voir un arrêt de signal d’EEG sur la période de 2 heures d’enregistrement. Les surdoses à 1 g/L et 3 g/L n’ont pas d’effet significatif sur le rythme cardiaque, et l’injection de pentobarbital suite au bain d’immersion de tricaïne méthanesulfonate est nécessaire pour induire l’euthanasie. Nous avons démontré que le bain de tricaïne méthanesulfonate peut produire une anesthésie de 30 à 60 minutes avec dépression du SNC sans effet cardiovasculaire chez les Xenopus laevis.

Apport de nouvelles techniques dans l’évaluation de patients candidats à une chirurgie d’épilepsie : résonance magnétique à haut champ, spectroscopie proche infrarouge et magnétoencéphalographie

L'épilepsie constitue le désordre neurologique le plus fréquent après les maladies cérébrovasculaires. Bien que le contrôle des crises se fasse généralement au moyen d'anticonvulsivants, environ 30 % des patients y sont réfractaires. Pour ceux-ci, la chirurgie de l'épilepsie s'avère une option intéressante, surtout si l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale révèle une lésion épileptogène bien délimitée. Malheureusement, près du quart des épilepsies partielles réfractaires sont dites « non lésionnelles ». Chez ces patients avec une IRM négative, la délimitation de la zone épileptogène doit alors reposer sur la mise en commun des données cliniques, électrophysiologiques (EEG de surface ou intracrânien) et fonctionnelles (tomographie à émission monophotonique ou de positrons). La faible résolution spatiale et/ou temporelle de ces outils de localisation se traduit par un taux de succès chirurgical décevant. Dans le cadre de cette thèse, nous avons exploré le potentiel de trois nouvelles techniques pouvant améliorer la localisation du foyer épileptique chez les patients avec épilepsie focale réfractaire considérés candidats potentiels à une chirurgie d’épilepsie : l’IRM à haut champ, la spectroscopie proche infrarouge (SPIR) et la magnétoencéphalographie (MEG). Dans une première étude, nous avons évalué si l’IRM de haut champ à 3 Tesla (T), présentant théoriquement un rapport signal sur bruit plus élevé que l’IRM conventionnelle à 1,5 T, pouvait permettre la détection des lésions épileptogènes subtiles qui auraient été manquées par cette dernière. Malheureusement, l’IRM 3 T n’a permis de détecter qu’un faible nombre de lésions épileptogènes supplémentaires (5,6 %) d’où la nécessité d’explorer d’autres techniques. Dans les seconde et troisième études, nous avons examiné le potentiel de la SPIR pour localiser le foyer épileptique en analysant le comportement hémodynamique au cours de crises temporales et frontales. Ces études ont montré que les crises sont associées à une augmentation significative de l’hémoglobine oxygénée (HbO) et l’hémoglobine totale au niveau de la région épileptique. Bien qu’une activation contralatérale en image miroir puisse être observée sur la majorité des crises, la latéralisation du foyer était possible dans la plupart des cas. Une augmentation surprenante de l’hémoglobine désoxygénée a parfois pu être observée suggérant qu’une hypoxie puisse survenir même lors de courtes crises focales. Dans la quatrième et dernière étude, nous avons évalué l’apport de la MEG dans l’évaluation des patients avec épilepsie focale réfractaire considérés candidats potentiels à une chirurgie. Il s’est avéré que les localisations de sources des pointes épileptiques interictales par la MEG ont eu un impact majeur sur le plan de traitement chez plus des deux tiers des sujets ainsi que sur le devenir postchirurgical au niveau du contrôle des crises.

Modélisation des émotions de l’apprenant et interventions implicites pour les systèmes tutoriels intelligents

La modélisation de l’expérience de l’utilisateur dans les Interactions Homme-Machine est un enjeu important pour la conception et le développement des systèmes adaptatifs intelligents. Dans ce contexte, une attention particulière est portée sur les réactions émotionnelles de l’utilisateur, car elles ont une influence capitale sur ses aptitudes cognitives, comme la perception et la prise de décision. La modélisation des émotions est particulièrement pertinente pour les Systèmes Tutoriels Émotionnellement Intelligents (STEI). Ces systèmes cherchent à identifier les émotions de l’apprenant lors des sessions d’apprentissage, et à optimiser son expérience d’interaction en recourant à diverses stratégies d’interventions. Cette thèse vise à améliorer les méthodes de modélisation des émotions et les stratégies émotionnelles utilisées actuellement par les STEI pour agir sur les émotions de l’apprenant. Plus précisément, notre premier objectif a été de proposer une nouvelle méthode pour détecter l’état émotionnel de l’apprenant, en utilisant différentes sources d’informations qui permettent de mesurer les émotions de façon précise, tout en tenant compte des variables individuelles qui peuvent avoir un impact sur la manifestation des émotions. Pour ce faire, nous avons développé une approche multimodale combinant plusieurs mesures physiologiques (activité cérébrale, réactions galvaniques et rythme cardiaque) avec des variables individuelles, pour détecter une émotion très fréquemment observée lors des sessions d’apprentissage, à savoir l’incertitude. Dans un premier lieu, nous avons identifié les indicateurs physiologiques clés qui sont associés à cet état, ainsi que les caractéristiques individuelles qui contribuent à sa manifestation. Puis, nous avons développé des modèles prédictifs permettant de détecter automatiquement cet état à partir des différentes variables analysées, à travers l’entrainement d’algorithmes d’apprentissage machine. Notre deuxième objectif a été de proposer une approche unifiée pour reconnaître simultanément une combinaison de plusieurs émotions, et évaluer explicitement l’impact de ces émotions sur l’expérience d’interaction de l’apprenant. Pour cela, nous avons développé une plateforme hiérarchique, probabiliste et dynamique permettant de suivre les changements émotionnels de l'apprenant au fil du temps, et d’inférer automatiquement la tendance générale qui caractérise son expérience d’interaction à savoir : l’immersion, le blocage ou le décrochage. L’immersion correspond à une expérience optimale : un état dans lequel l'apprenant est complètement concentré et impliqué dans l’activité d’apprentissage. L’état de blocage correspond à une tendance d’interaction non optimale où l'apprenant a de la difficulté à se concentrer. Finalement, le décrochage correspond à un état extrêmement défavorable où l’apprenant n’est plus du tout impliqué dans l’activité d’apprentissage. La plateforme proposée intègre trois modalités de variables diagnostiques permettant d’évaluer l’expérience de l’apprenant à savoir : des variables physiologiques, des variables comportementales, et des mesures de performance, en combinaison avec des variables prédictives qui représentent le contexte courant de l’interaction et les caractéristiques personnelles de l'apprenant. Une étude a été réalisée pour valider notre approche à travers un protocole expérimental permettant de provoquer délibérément les trois tendances ciblées durant l’interaction des apprenants avec différents environnements d’apprentissage. Enfin, notre troisième objectif a été de proposer de nouvelles stratégies pour influencer positivement l’état émotionnel de l’apprenant, sans interrompre la dynamique de la session d’apprentissage. Nous avons à cette fin introduit le concept de stratégies émotionnelles implicites : une nouvelle approche pour agir subtilement sur les émotions de l’apprenant, dans le but d’améliorer son expérience d’apprentissage. Ces stratégies utilisent la perception subliminale, et plus précisément une technique connue sous le nom d’amorçage affectif. Cette technique permet de solliciter inconsciemment les émotions de l’apprenant, à travers la projection d’amorces comportant certaines connotations affectives. Nous avons mis en œuvre une stratégie émotionnelle implicite utilisant une forme particulière d’amorçage affectif à savoir : le conditionnement évaluatif, qui est destiné à améliorer de façon inconsciente l’estime de soi. Une étude expérimentale a été réalisée afin d’évaluer l’impact de cette stratégie sur les réactions émotionnelles et les performances des apprenants.

Brain edema in acute liver failure and chronic liver disease: Similarities and differences.

Hepatic encephalopathy (HE) is a complex neuropsychiatric syndrome that typically develops as a result of acute liver failure or chronic liver disease. Brain edema is a common feature associated with HE. In acute liver failure, brain edema contributes to an increase in intracranial pressure, which can fatally lead to brain stem herniation. In chronic liver disease, intracranial hypertension is rarely observed, even though brain edema may be present. This discrepancy in the development of intracranial hypertension in acute liver failure versus chronic liver disease suggests that brain edema plays a different role in relation to the onset of HE. Furthermore, the pathophysiological mechanisms involved in the development of brain edema in acute liver failure and chronic liver disease are dissimilar. This review explores the types of brain edema, the cells, and pathogenic factors involved in its development, while emphasizing the differences in acute liver failure versus chronic liver disease. The implications of brain edema developing as a neuropathological consequence of HE, or as a cause of HE, are also discussed.

Effets de l'activité physique durant la grossesse sur le cerveau de la mère et de l'enfant

La grossesse est un moment charnière de la vie où la femme reconsidère les bienfaits de chacune de ses habitudes de vie. Il est bien connu que l'activité physique apporte des bénéfices pour la cognition des enfants et des adultes, mais est-ce aussi le cas des femmes enceintes? Et qu'en est-il de l'enfant à naitre? L’objectif général de cette thèse était d’examiner l'effet de l'interaction entre l'activité physique et la grossesse sur les fonctions cognitives de la mère et de l'enfant. Une première étude démontre que la cognition de la femme enceinte diminue lors du troisième trimestre sans effet de condition physique. Une seconde étude présente les effets d'une séance d'activité physique sur plusieurs habiletés cognitives des femmes enceintes. On retrouve chez elles une diminution de la mémoire de travail et de la capacité d'attention soutenue alors qu'il n'y a pas d'effet chez la femme non enceinte. Enfin, une dernière étude présente l'impact de l'activité physique pratiquée tout au long de la grossesse sur le cerveau du nouveau-né. Cette étude démontre que les nouveau-nés de mères actives présentent des réponses neurophysiologiques plus matures que les enfants de mères sédentaires. L'ensemble de ces résultats démontre que la grossesse entraine des déficits cognitifs. De plus, les fonctions cognitives de la femme enceinte seront réduites à la suite d'une séance d'activité physique. Il serait donc préférable pour elle de ne pas prévoir son activité physique avant une activité qui nécessite ses capacités cognitives. Elle devrait tout de même effectuer de l'activité physique tout au long de sa grossesse afin d'offrir le meilleur départ possible dans la vie à son enfant.

Activité cérébrale reliée à la rétention des sons en mémoire à court-terme auditive

Une variété d’opérations cognitives dépend de la capacité de retenir de l’information auditive pour une courte période de temps. Notamment l’information auditive prend son sens avec le temps; la rétention d’un son disparu permet donc de mieux comprendre sa signification dans le contexte auditif et mène ultimement à une interaction réussite avec l’environnement. L’objectif de cette thèse était d’étudier l’activité cérébrale reliée à la rétention des sons et, ce faisant, parvenir à une meilleure compréhension des mécanismes de bas niveau de la mémoire à court-terme auditive. Trois études empiriques se sont penchées sur différents aspects de la rétention des sons. Le premier article avait pour but d’étudier les corrélats électrophysiologiques de la rétention des sons variant en timbre en utilisant la technique des potentiels reliés aux événements. Une composante fronto-centrale variant avec la charge mnésique a été ainsi révélée. Dans le deuxième article, le patron électro-oscillatoire de la rétention a été exploré. Cette étude a dévoilé une augmentation de l’amplitude variant avec la charge mnésique dans la bande alpha pendant la rétention des sons ainsi qu’une dissociation entre l’activité oscillatoire observée pendant la rétention et celle observée pendant la présentation des sons test. En démontrant des différentes modulations des amplitudes dans la bande alpha et la bande beta, cette étude a pu révéler des processus distincts mais interdépendants de la mémoire à court-terme auditive. Le troisième article a davantage visé à mieux connaître les structures cérébrales soutenant la rétention de sons. L’activité cérébrale a été mesurée avec la magnétoencéphalographie, et des localisations des sources ont été effectuées à partir de ces données. Les résultats ont dévoilé l’implication d’un réseau cérébral contenant des structures temporales, frontales, et pariétales qui était plus important dans l’hémisphère droit que dans l’hémisphère gauche. Les résultats des études empiriques ont permis de souligner l’aspect sensoriel de la mémoire à court-terme auditive et de montrer des similarités dans la rétention de différentes caractéristiques tonales. Dans leur ensemble, les études ont contribué à l’identification des processus neuronaux reliés à la rétention des sons en étudiant l’activité électromagnétique et l’implication des structures cérébrales correspondantes sur une échelle temporelle fine.

Modélisation de l’engagement et de la charge mentale de travail dans les Systèmes Tutoriels Intelligents

Les récents avancements en sciences cognitives, psychologie et neurosciences, ont démontré que les émotions et les processus cognitifs sont intimement reliés. Ce constat a donné lieu à une nouvelle génération de Systèmes Tutoriels Intelligents (STI) dont la logique d’adaptation repose sur une considération de la dimension émotionnelle et affective de l’apprenant. Ces systèmes, connus sous le nom de Systèmes Tutoriels Émotionnellement Intelligents (STEI), cherchent à se doter des facultés des tuteurs humains dans leurs capacités à détecter, comprendre et s’adapter intuitivement en fonction de l’état émotionnel des apprenants. Toutefois, en dépit du nombre important de travaux portant sur la modélisation émotionnelle, les différents résultats empiriques ont démontré que les STEI actuels n’arrivent pas à avoir un impact significatif sur les performances et les réactions émotionnelles des apprenants. Ces limites sont principalement dues à la complexité du concept émotionnel qui rend sa modélisation difficile et son interprétation ambiguë. Dans cette thèse, nous proposons d’augmenter les STEI des indicateurs d’états mentaux d’engagement et de charge mentale de travail. Ces états mentaux ont l’avantage d’englober à la fois une dimension affective et cognitive. Pour cela, nous allons, dans une première partie, présenter une approche de modélisation de ces indicateurs à partir des données de l’activité cérébrale des apprenants. Dans une seconde partie, nous allons intégrer ces modèles dans un STEI capable d’adapter en temps réel le processus d’apprentissage en fonction de ces indicateurs.

Hemodynamic changes during posterior epilepsies: an eeg-fnirs study

Posterior epilepsies are relatively rare, mainly suspected clinically by the presence of visual auras. Functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) is an emerging non-invasive imaging technique that has the potential to monitor hemodynamic changes during epileptic activity. Combined with electroencephalography (EEG), 9 patients with posterior epilepsies were recorded using EEG-fNIRS with large sampling (19 EEG electrodes and over 100 fNIRS channels). Spikes and seizures were carefully marked on EEG traces, and convolved with a standard hemodynamic response function for general linear model (GLM) analysis. GLM results for seizures (in 3 patients) and spikes (7 patients) were broadly sensitive to the epileptic focus in 7/9 patients, and specific in 5/9 patients with fNIRS deoxyhemoglobin responses lateralized to the correct lobe, and to plausible locations within the occipital or parietal lobes. This work provides evidence that EEG-fNIRS is a sensitive technique for monitoring posterior epileptic activity.

fNIRS-EEG study of focal interictal epileptiform discharges

Functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) acquired with electroencephalography (EEG) is a relatively new non-invasive neuroimaging technique with potential for long term monitoring of the epileptic brain. Simultaneous EEG-fNIRS recording allows the spatio-temporal reconstruction of the hemodynamic response in terms of the concentration changes in oxy-hemoglobin (HbO) and deoxy-hemoglobin (HbR) associated with recorded epileptic events such as interictal epileptic discharges (IEDs) or seizures. While most previous studies investigating fNIRS in epilepsy had limitations due to restricted spatial coverage and small sample sizes, this work includes a sufficiently large number of channels to provide an extensive bilateral coverage of the surface of the brain for a sample size of 40 patients with focal epilepsies. Topographic maps of significant activations due to each IED type were generated in four different views (dorsal, frontal, left and right) and were compared with the epileptic focus previously identified by an epileptologist. After excluding 5 patients due to the absence of IEDs and 6 more with mesial temporal foci too deep for fNIRS, we report that significant HbR (respectively HbO) concentration changes corresponding to IEDs were observed in 62% (resp. 38%) of patients with neocortical epilepsies. This HbR/HbO response was most significant in the epileptic focus region among all the activations in 28%/21% of patients.

Effets du vieillissement sur les index électrophysiologiques de l’évaluation des relations spatiales en mémoire de travail visuelle

Le processus de vieillissement humain est un processus complexe qui varie grandement d’une personne à l’autre. Malgré l’ampleur des recherches faites sur le sujet, il reste encore beaucoup à explorer et à comprendre. Cette thèse propose trois expériences qui nous permettent d’améliorer notre compréhension des changements qui s’opèrent dans la mémoire de travail visuelle et l’attention visuospatiale avec la prise en âge. La première expérience propose d’examiner les changements dans les capacités de mémoire de travail visuelle entre des jeunes adultes, des adultes âgés sains et des personnes atteintes de trouble cognitif léger (TCL). De plus, grâce à un suivi fait avec les personnes ayant un TCL, nous avons pu examiner si des différences existaient au niveau comportemental entre les âgés qui ont déclinés vers un type de démence et ceux dont l’état est resté stable. Plusieurs techniques peuvent être utilisées pour étudier les effets du vieillissement sur le cerveau. Les tests neuropsychologiques et les tâches comportementales présentées dans la première expérience en sont un exemple. La neuroimagerie peut aussi s’avérer particulièrement utile. En effet, certaines mesures électrophysiologiques, aussi appelées potentiels reliés aux évènements (PRE), sont associées à des fonctions cognitives précises. Ces composantes nous permettent de suivre ces processus et d’observer les modulations causées par les caractéristiques des stimuli ou l’âge par exemple. C’est le cas de la N2pc (négativité 2 postérieure controlatérale) et de la SPCN (sustained posterior contralateral negativity), des composantes électrophysiologiques liées respectivement à l’attention visuospatiale et la mémoire de travail visuelle. On connait bien ces deux composantes ainsi que les facteurs qui les modulent, or elles sont peu utilisées pour les changements qui occurrent dans l’attention et la mémoire de travail visuelle dans le cadre du processus de vieillissement. Les deuxième et troisième expériences proposent d’utiliser une tâche de recherche visuelle (nombre d’items de couleur et identification d’une relation spatiale entre deux items de couleur) afin d’explorer les changements observables sur ces composantes électrophysiologiques. La deuxième expérience examine l’efficacité d’un paradigme à présentations multiples (‘multiple frame’) afin de mesurer la N2pc et la SPCN chez de jeunes adultes. La troisième expérience a pour but d’examiner les effets du vieillissement normal sur l’amplitude et la latence de la N2pc et la SPCN en utilisant le même type de tâche de recherche visuelle.