A realidade do viver com esquizofrenia

Objetivou-se entender a realidade do viver com esquizofrenia a partir do relato de quem a vivencia. Foram realizadas entrevistas com dez portadores de esquizofrenia internados em hospital geral, diagnosticados com o transtorno há, no mínimo, cinco anos. Para a análise do conteúdo das entrevistas foi utilizada a análise temática. Foi identificada a categoria "Convivendo com a esquizofrenia" e seis temas que abordam o conhecimento da doença, os sintomas, a difícil convivência, o estigma, a família e a religião. Esta pesquisa pode permitir a ampliação do olhar para os portadores de esquizofrenia, uma vez que o conhecimento sobre a doença e suas implicações ocorreram a partir da perspectiva de quem vivencia cotidianamente este sofrimento.

Fatores químicos e físicos que afetam a contaminação por chumbo e cobre em água potável: uma abordagem para o estudo de caso em química analítica

Lead and copper concentrations in drinking water increase considerably on going from municipality reservoirs to the households sampled in Ribeirão Preto (SP-Brazil). Flushing of only 3 liters of water reduced metal concentrations by more than 50%. Relatively small changes in water pH rapidly affected corrosion processes in lead pipes, while water hardness appeared to have a long-term effect. This approach aims to encourage University teachers to use its content as a case study in disciplines of Instrumental Analytical Chemistry and consequently increase knowledge about drinking water contamination in locations where no public monitoring of trace metals is in place.

Custo-efetividade e impacto orçamentário da saxagliptina como terapia adicional à metformina para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 no sistema de saúde suplementar do Brasil

OBJETIVOS: Comparar custos e benefícios clínicos de três terapias adicionais à metformina (MF) para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). MÉTODOS: Um modelo de simulação de eventos discretos foi construído para estimar a relação custo-utilidade (custo por QALY) da saxagliptina como uma terapia adicional à MF comparada à rosiglitazona ou pioglitazona. Um modelo de impacto orçamentário (BIM - Budget Impact Model) foi construído para simular o impacto econômico da adoção de saxagliptina no contexto do Sistema Suplementar de Saúde brasileiro. RESULTADOS: O custo de aquisição da medicação para o grupo de pacientes hipotéticos analisados, para o horizonte temporal de três anos, foi de R$ 10.850.185,00, R$ 14.836.265,00 e R$ 14.679.099,00 para saxagliptina, pioglitazona e rosiglitazona, respectivamente. Saxagliptina exibiu menores custos e maior efetividade em ambas as comparações, com economias projetadas para os três primeiros anos de -R$ 3.874,00 e -R$ 3.996,00, respectivamente. O BIM estimou uma economia cumulativa de R$ 417.958,00 com o reembolso da saxagliptina em três anos a partir da perspectiva de uma operadora de plano de saúde com 1 milhão de vidas cobertas. CONCLUSÃO: Da perspectiva da fonte pagadora privada, a projeção é de que o acréscimo de saxagliptina à MF poupe custos quando comparado ao acréscimo de rosiglitazona ou pioglitazona em pacientes com DMT2 que não atingiram a meta de hemoglobina glicada (HbA1c) com metformina em monoterapia. O BIM, para a inclusão de saxagliptina nas listas de reembolso das operadoras de planos de saúde, indicou uma economia significativa para o horizonte de 3 anos.

Effects of Aedes aegypti salivary components on dendritic cell and lymphocyte biology

Abstract Background Saliva is a key element of interaction between hematophagous mosquitoes and their vertebrate hosts. In addition to allowing a successful blood meal by neutralizing or delaying hemostatic responses, the salivary cocktail is also able to modulate the effector mechanisms of host immune responses facilitating, in turn, the transmission of several types of microorganisms. Understanding how the mosquito uses its salivary components to circumvent host immunity might help to clarify the mechanisms of transmission of such pathogens and disease establishment. Methods Flow cytometry was used to evaluate if increasing concentrations of A. aegypti salivary gland extract (SGE) affects bone marrow-derived DC differentiation and maturation. Lymphocyte proliferation in the presence of SGE was estimated by a colorimetric assay. Western blot and Annexin V staining assays were used to assess apoptosis in these cells. Naïve and memory cells from mosquito-bite exposed mice or OVA-immunized mice and their respective controls were analyzed by flow cytometry. Results Concentration-response curves were employed to evaluate A. aegypti SGE effects on DC and lymphocyte biology. DCs differentiation from bone marrow precursors, their maturation and function were not directly affected by A. aegypti SGE (concentrations ranging from 2.5 to 40 μg/mL). On the other hand, lymphocytes were very sensitive to the salivary components and died in the presence of A. aegypti SGE, even at concentrations as low as 0.1 μg/mL. In addition, A. aegypti SGE was shown to induce apoptosis in all lymphocyte populations evaluated (CD4+ and CD8+ T cells, and B cells) through a mechanism involving caspase-3 and caspase-8, but not Bim. By using different approaches to generate memory cells, we were able to verify that these cells are resistant to SGE effects. Conclusion Our results show that lymphocytes, and not DCs, are the primary target of A. aegypti salivary components. In the presence of A. aegypti SGE, naïve lymphocyte populations die by apoptosis in a caspase-3- and caspase-8-dependent pathway, while memory cells are selectively more resistant to its effects. The present work contributes to elucidate the activities of A. aegypti salivary molecules on the antigen presenting cell-lymphocyte axis and in the biology of these cells.

O livro didático no ensino do direito

Esse trabalho tem por objetivo a análise de livros didáticos jurídicos na perspectiva da história dos direitos europeu e brasileiro, tendo como referencial teórico o texto de Alain Choppin sobre as funções do livro didático. Foram analisados livros didáticos jurídicos produzidos desde a Antiguidade até os dias atuais, assim como importantes mudanças legislativas ocorridas em Portugal no século XVIII e no Brasil no século XIX. Seus autores são, em sua maioria, professores universitários, para que seus textos servissem de fonte de argumentos de autoridade na prática. Ao lado dos manuais, sempre foi recorrente o uso de apostilas elaboradas pelos professores ou pelos próprios alunos, a partir das anotações das aulas. Nos últimos tempos, os manuais sofrem a concorrência dos resumos voltados para concursos públicos e dos “cadernos” distribuídos pelos alunos pela Internet. As principais conclusões foram as de que os livros didáticos jurídicos são importantes para o aprendizado do Direito.

Níveis de energia metabolizável para poedeiras comerciais

A energia é o item mais dispendioso na formulação de rações para poedeiras. A inclusão energética em níveis elevados resulta, além de gastos excessivos, no aumento da mortalidade e na redução do desempenho das aves. Via de regra, os manuais das linhagens e as recomendações propostas por tabelas desenvolvidas por instituições de pesquisa, não atendem em sua totalidade a demanda real das granjas produtoras de ovos. Desta forma, medidas que visem adequar as condições de criação às exigências nutricionais das poedeiras são almejadas a todo instante, resultando na aproximação entre a formulação das dietas e as exigências das poedeiras.

Effects of Aedes aegypti salivary components on dendritic cell and lymphocyte biology

BACKGROUND: Saliva is a key element of interaction between hematophagous mosquitoes and their vertebrate hosts. In addition to allowing a successful blood meal by neutralizing or delaying hemostatic responses, the salivary cocktail is also able to modulate the effector mechanisms of host immune responses facilitating, in turn, the transmission of several types of microorganisms. Understanding how the mosquito uses its salivary components to circumvent host immunity might help to clarify the mechanisms of transmission of such pathogens and disease establishment. METHODS: Flow cytometry was used to evaluate if increasing concentrations of A. aegypti salivary gland extract (SGE) affects bone marrow-derived DC differentiation and maturation. Lymphocyte proliferation in the presence of SGE was estimated by a colorimetric assay. Western blot and Annexin V staining assays were used to assess apoptosis in these cells. Naïve and memory cells from mosquito-bite exposed mice or OVA-immunized mice and their respective controls were analyzed by flow cytometry. RESULTS: Concentration-response curves were employed to evaluate A. aegypti SGE effects on DC and lymphocyte biology. DCs differentiation from bone marrow precursors, their maturation and function were not directly affected by A. aegypti SGE (concentrations ranging from 2.5 to 40 μg/mL). On the other hand, lymphocytes were very sensitive to the salivary components and died in the presence of A. aegypti SGE, even at concentrations as low as 0.1 μg/mL. In addition, A. aegypti SGE was shown to induce apoptosis in all lymphocyte populations evaluated (CD4+ and CD8+ T cells, and B cells) through a mechanism involving caspase-3 and caspase-8, but not Bim. By using different approaches to generate memory cells, we were able to verify that these cells are resistant to SGE effects. CONCLUSION: Our results show that lymphocytes, and not DCs, are the primary target of A. aegypti salivary components. In the presence of A. aegypti SGE, naïve lymphocyte populations die by apoptosis in a caspase-3- and caspase-8-dependent pathway, while memory cells are selectively more resistant to its effects. The present work contributes to elucidate the activities of A. aegypti salivary molecules on the antigen presenting cell-lymphocyte axis and in the biology of these cells.

Evoluzione del progetto casa: un modello di rappresentazione

Il tema della casa, e più in generale dell’abitare, è argomento tornato al centro del dibattito sociale più di quanto non sia avvenuto in campo tecnico‐architettonico. Sono infatti abbastanza evidenti i limiti delle proposte che nel recente passato sono state, di norma, elaborate nelle nostre città, proposte molto spesso incapaci di tener conto delle molteplici dimensioni che l’evoluzione dei costumi e della struttura urbana e sociale ha indotto anche nella sfera della residenza e che sono legate a mutate condizioni lavorative, alla diversità di cultura e di religione di nuovi gruppi etnici insediati, alla struttura dei nuclei familiari (ove ancora esistano) ed a molti altri fattori; cambiate le esigenze, un tempo composte nella struttura della famiglia, sono cambiati desideri e richieste mentre l’apparato normativo è rimasto strutturato su modelli sociali ed economici superati. Il tema dunque assume, oggi più che mai, connotazioni con forti relazioni fra problematiche funzionali, tecnologiche e simboliche. Stimolata da queste osservazioni generali, la ricerca si è mossa partendo da un’analisi di casi realizzati nel periodo storico in cui si è esaurita, in Italia, l’emergenza abitativa post‐bellica, nell’intento di riconsiderare l’approccio vitale che era stato messo in campo in quella drammatica circostanza, ma già consapevole che lo sviluppo che avrebbe poi avuto sarebbe stato molto più circoscritto. La tesi infatti, dopo aver osservato rapidamente la consistenza tipologica ed architettonica di quegli interventi, per trarne suggestioni capaci di suggerire un credibile e nuovo prototipo da indagare, attraverso un’analisi comparativa sugli strumenti oggi disponibili per la comunicazione e gestione del progetto, si è soffermata sulla potenzialità delle nuove tecnologie dell'informazione (IT). Non si può infatti non osservare che esse hanno modificato non solo il modo di vivere, di lavorare, di produrre documenti e di scambiare informazioni, ma anche quello di controllare il processo di progetto. Il fenomeno è tuttora in corso ma è del tutto evidente che anche l'attività progettuale, seppure in un settore quale è quello dell'industria edilizia, caratterizzato da una notevole inerzia al cambiamento e restio all'innovazione, grazie alle nuove tecnologie ha conosciuto profonde trasformazioni (già iniziate con l’avvento del CAD) che hanno accelerato il progressivo mutamento delle procedure di rappresentazione e documentazione digitale del progetto. Su questo tema quindi si è concentrata la ricerca e la sperimentazione, valutando che l'”archivio di progetto integrato”, (ovvero IPDB ‐ Integrated Project Database) è, probabilmente, destinato a sostituire il concetto di CAD (utilizzato fino ad ora per il settore edilizio ed inteso quale strumento di elaborazione digitale, principalmente grafica ma non solo). Si è esplorata quindi, in una prima esperienza di progetto, la potenzialità e le caratteristiche del BIM (Building Information Model) per verificare se esso si dimostra realmente capace di formulare un archivio informativo, di sostegno al progetto per tutto il ciclo di vita del fabbricato, ed in grado di definirne il modello tridimensionale virtuale a partire dai suoi componenti ed a collezionare informazioni delle geometrie, delle caratteristiche fisiche dei materiali, della stima dei costi di costruzione, delle valutazioni sulle performance di materiali e componenti, delle scadenze manutentive, delle informazioni relative a contratti e procedure di appalto. La ricerca analizza la strutturazione del progetto di un edificio residenziale e presenta una costruzione teorica di modello finalizzata alla comunicazione e gestione della pianificazione, aperta a tutti i soggetti coinvolti nel processo edilizio e basata sulle potenzialità dell’approccio parametrico.

Modelli Digitali e Archivi di Progetto. Sistemi integrati di documentazione per l'architettura.

Le tecniche dell'informazione e i metodi della comunicazione hanno modificato il modo di redigere documenti destinati a trasmettere la conoscenza, in un processo che è a tutt'oggi in corso di evoluzione. Anche l'attività progettuale in ingegneria ed architettura, pure in un settore caratterizzato da una notevole inerzia metodologica e restio all'innovazione quale è quello dell'industria edilizia, ha conosciuto profonde trasformazioni in ragione delle nuove espressioni tecnologiche. Da tempo l'informazione necessaria per realizzare un edificio, dai disegni che lo rappresentano sino ai documenti che ne indicano le modalità costruttive, può essere gestita in maniera centralizzata mediante un unico archivio di progetto denominato IPDB (Integrated Project DataBase) pur essendone stata recentemente introdotta sul mercato una variante più operativa chiamata BIM (Building Information Modelling). Tuttavia l'industrializzazione del progetto che questi strumenti esplicano non rende conto appieno di tutti gli aspetti che vedono la realizzazione dell'opera architettonica come collettore di conoscenze proprie di una cultura progettuale che, particolarmente in Italia, è radicata nel tempo. La semantica della rappresentazione digitale è volta alla perequazione degli elementi costitutivi del progetto con l'obiettivo di catalogarne le sole caratteristiche fabbricative. L'analisi della letteratura scientifica pertinente alla materia mostra come non sia possibile attribuire ai metodi ed ai software presenti sul mercato la valenza di raccoglitori omnicomprensivi di informazione: questo approccio olistico costituisce invece il fondamento della modellazione integrata intesa come originale processo di rappresentazione della conoscenza, ordinata secondo il paradigma delle "scatole cinesi", modello evolvente che unifica linguaggi appartenenti ai differenti attori compartecipanti nei settori impiantistici, strutturali e della visualizzazione avanzata. Evidenziando criticamente i pregi e i limiti operativi derivanti dalla modellazione integrata, la componente sperimentale della ricerca è stata articolata con l'approfondimento di esperienze condotte in contesti accademici e professionali. Il risultato conseguito ha coniugato le tecniche di rilevamento alle potenzialità di "modelli tridimensionali intelligenti", dotati cioè di criteri discriminanti per la valutazione del relazionamento topologico dei componenti con l'insieme globale.

Analyse der Transportfunktion und Proteinexpression des kationischen Aminosäure-Transporters hCAT-3 und des verwandten Proteins SLC7A4

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Charakterisierung des humanen kationischen Aminosäure-Transporters 3 (hCAT-3) und mit der Generierung spezifischer Antikörper gegen hCAT-3, mCAT-3 und das verwandte Protein SLC7A4. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde gezeigt, dass hCAT-3 glykosyliert und in der Plasmamembran lokalisiert ist. Transportstudien an hCAT-3-exprimierenden Xenopus laevis Oozyten demonstrierten einen selektiven Transport von kationischen L-Aminosäuren. Die Transporteigenschaften von hCAT-3 (KM, Vmax, Trans-Stimulation) ähnelten den der Isoform hCAT-2B am meisten. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu Untersuchungen an CAT-3 von Maus und Ratte, in denen nur eine geringe CAT-Aktivität gezeigt wurde, die zudem durch neutrale und anionische Aminosäuren und durch D-Arginin hemmbar war. Die höchste Expression von hCAT-3 wurde im Thymus gefunden, was bedeutet, dass er nicht auf neuronale Zellen beschränkt ist. Dieser Befund steht im Gegensatz zur ausschließlich neuronalen Expression von rCAT-3 bzw. mCAT-3. Ein Schwerpunkt der Arbeit lag in der Generierung spezifischer Antikörper gegen die C-Termini des humanen und murinen CAT-3 und des verwandten Proteins SLC7A4. Dafür wurden Antiseren gegen Fusionsproteine zwischen dem bakteriellen trpE-Protein und den C-Termini der jeweiligen Isoform gewonnen. Zur Aufreinigung der Antikörpern wurden Affinitätssäulen mit Fusionsprotein aus Glutathion S-Transferase und den jeweils gleichen carboxyterminalen Aminosäuren von hCAT-3, SLC7A4 und mCAT-3 hergestellt. Zur Überprüfung der Spezifität der Affinitäts-aufgereinigten Antikörper wurden Western-Blot-Analysen mit Lysaten von X. laevis-Oozyten durchgeführt, die mit cRNA der jeweiligen Isoform injiziert worden waren. Weiterhin wurden humane U373MG Glioblastom-Zellen, in denen die jeweilige Isoform überexprimiert worden war, zur Überprüfung der Antikörper verwendet. Es konnte nachgewiesen werden, dass die neu gewonnenen Antikörper das jeweilige glykosylierte und deglykosylierte CAT-Protein spezifisch erkannten. Die hCAT-3 Antikörper wurden dazu verwendet die endogene Expression in NT2-Teratokarzinom-Zellen nachzuweisen. Hierbei zeigte sich, dass die intrazelluläre Expression höher war als an der Zelloberfläche. Nur etwa 10-20% des hCAT-3-Gesamtproteins wurden an der Zelloberfläche exprimiert. Die gleiche subzelluläre Verteilung zeigte sich in mit hCAT-3.EGFP stabil transfizierten U373MG-Zellen. Um die Auswirkung einer PKC-Aktivierung auf die Aktivität und Expression von hCAT-3 untersuchen zu können, wurden Transportexperimente an Oozyten und Western-Blot Analysen mit biotinylierten Zelloberflächen-Proteinen durchgeführt. Der PKC-Aktivator PMA reduzierte die hCAT-3 Expression um ca. 35% reduziert. Sowohl in X. laevis Oozyten, als auch in U373MG-Zellen war die Verminderung der Transportaktivität von einer Reduktion der Zelloberflächen-Expression von hCAT-3 begleitet. Die Vorbehandlung mit dem PKC-Inhibitor Bisindolylmaleimid I (BIM I) reduzierte beide PMA-Effekt. Es ist daher davon auszugehen, dass die Reduktion der Zelloberflächen-Expression durch PKC vermittelt wurde. Ähnlich wie hCAT-1 scheint auch hCAT-3 durch eine klassische PKC, am wahrscheinlichsten PKC? und PKC?, herunterreguliert zu werden. Durch konfokale Mikroskopie von überexprimierten hCAT-3.GFP-Konstrukten in U373MG-Zellen konnten diese Ergebnisse bestätigt werden. Ähnliche Ergebnisse wurden auch unter Verwendung der selbst hergestellten Antikörper gegen den endogenen hCAT-3 in NT2 Teratokarzinom-Zellen erzielt.

A Semantic-based Framework for Digital Survey of Architectural Heritage

The research aims at developing a framework for semantic-based digital survey of architectural heritage. Rooted in knowledge-based modeling which extracts mathematical constraints of geometry from architectural treatises, as-built information of architecture obtained from image-based modeling is integrated with the ideal model in BIM platform. The knowledge-based modeling transforms the geometry and parametric relation of architectural components from 2D printings to 3D digital models, and create large amount variations based on shape grammar in real time thanks to parametric modeling. It also provides prior knowledge for semantically segmenting unorganized survey data. The emergence of SfM (Structure from Motion) provides access to reconstruct large complex architectural scenes with high flexibility, low cost and full automation, but low reliability of metric accuracy. We solve this problem by combing photogrammetric approaches which consists of camera configuration, image enhancement, and bundle adjustment, etc. Experiments show the accuracy of image-based modeling following our workflow is comparable to that from range-based modeling. We also demonstrate positive results of our optimized approach in digital reconstruction of portico where low-texture-vault and dramatical transition of illumination bring huge difficulties in the workflow without optimization. Once the as-built model is obtained, it is integrated with the ideal model in BIM platform which allows multiple data enrichment. In spite of its promising prospect in AEC industry, BIM is developed with limited consideration of reverse-engineering from survey data. Besides representing the architectural heritage in parallel ways (ideal model and as-built model) and comparing their difference, we concern how to create as-built model in BIM software which is still an open area to be addressed. The research is supposed to be fundamental for research of architectural history, documentation and conservation of architectural heritage, and renovation of existing buildings.

Gewebeprotektive und antiinflammatorische Wirkung von humanem Choriogonadotropin in Mausmodellen mit autoimmunem Leberschaden

Während der Schwangerschaft kommt es häufig zu einer spontanen Verbesserung von klinischen Symptomen der autoimmunen Hepatitis und anderen Th1-vermittelten Autoimmunerkrankungen. Die Gründe hierfür sind bis heute noch nicht vollständig aufgeklärt. Eines der wichtigsten Hormone in der Schwangerschaft ist das humane Choriogonadotropin (hCG), welches schon in der frühen Schwangerschaft eine entscheidende Rolle spielt. Es sorgt für die Stimulation des Corpus luteums, wodurch es zur Ausschüttung von Progesteron kommt und somit die Einnistung der Blastozyte gewährleistet und die Abstoßung des Embryos verhindert wird. In dieser Arbeit wurden Effekt und Signalweg von hCG in primären murinen und humanen Hepatozyten sowie in Mausmodellen mit T-Zell-abhängigem Leberschaden untersucht. hCG führte sowohl bei akuten als auch bei chronischen Leberschäden zu einer drastischen Senkung der Aspartat-Aminotransferase, einem Indikator für Lebererkrankungen. Die Histologie der Leber hCG-behandelter Tiere wies außerdem signifikant weniger apoptotische Zellen und eine deutliche Reduktion infiltrierender CD4+ T-Zellen auf. Die Analyse des hCG-Signalweges zeigte, dass hCG die Langlebigkeitsproteine Foxo3a und Sirt1 reguliert. Die Aktivierung des PI3-Kinase/Akt-Signalweges durch hCG führte zu einem Transport des Transkriptionsfaktors Foxo3a aus dem Zellkern, wodurch die proapoptotischen Zielgene Bim und Puma nicht mehr transkribiert werden können. Eine zusätzliche Hemmung von Foxo3a erfolgte durch die Aktivierung der Deacetylase Sirt1, indem diese phosphoryliert wird und in den Zellkern transloziert. In weiteren Untersuchungen wurde der immunsuppressive Effekt von hCG näher betrachtet. Dabei stellte sich heraus, dass hCG effektiv die proteolytische Aktivität der Caspase-3 in Hepatozyten hemmt, wodurch die Ausschüttung der biologisch aktiven Form von Interleukin-16, einem chemotaktischen Faktor für CD4+ Zellen, herabgesetzt wird. Dadurch wird die Leber erfolgreich vor der Infiltration durch autoaggressive CD4+ Zellen geschützt. IL-16 spielt bei vielen inflammatorischen Krankheiten eine Rolle, was auch in dieser Arbeit durch den Nachweis hoher IL-16-Konzentrationen in Seren von Patienten mit autoimmuner Hepatitis bestätigt werden konnte. Die in dieser Studie beschriebene Wirkung von hCG und die Tatsache, dass hCG ein bereits bewährtes und auf Nebenwirkungen getestetes Medikament bei Infertilität ist, macht es zu einem idealen Kandidaten für immunsuppressive Therapieansätze bei akuten und chronisch entzündlichen Lebererkrankungen.

Rolle der FOS-Proteine und des MAPK-Signallings in der Regulation der zellulären Antwort auf genotoxischen Stress

Die mittlere Überlebenszeit nach Erkennung eines Glioblastoms ohne Behandlung liegt bei 3 Monaten und kann durch die Behandlung mit Temozolomid (TMZ) auf etwa 15 Monate gesteigert werden. Neben TMZ sind die chlorethylierenden Nitrosoharnstoffe die meistversprechendsten und am häufigsten eingesetzten Chemotherapeutika in der Gliomtherapie. Hier liegt die mittlere Überlebenszeit bei 17,3 Monaten. Um die Therapie des Glioblastoms noch effektiver zu gestalten und Resistenzen zu begegnen, werden unterschiedlichste Ansätze untersucht. Eine zentrale Rolle spielen hierbei das activator protein 1 (AP-1) und die mitogen aktivierten Proteinkinasen (MAPK), deren Funktion in bisherigen Arbeiten noch unzureichend beleuchtet wurde.rnBesonders mit der Rolle des AP-1-bildenden Proteins FRA-1 in der Therapie des Glioblastoms haben sich bisher nur wenige Arbeiten beschäftigt, weshalb im ersten Teil der vorliegenden Arbeit dessen Funktion in der Regulation der Chemosensitivität gegenüber dem chlorethylierenden Agenz ACNU genauer untersucht wurde. Es konnte gezeigt werden, dass die FRA 1-Expression durch Behandlung mit ACNU induziert wird. Die Induktion erfolgte über die beiden MAPKs ERK1/2 und p38K. JNK hatte keinen Einfluss auf die Induktion. Durch die Herunterregulation der FRA-1-Expression mit Hilfe von siRNA und eines shRNA exprimierenden Plasmids kam es zu einer signifikanten Sensitivierung gegenüber ACNU. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Herunterregulation der FRA-1-Expression in einer verminderten AP 1-Bildung, bedingt durch eine reduzierte Menge an FRA-1 im AP-1-Komplex resultiert. Die Sensitivierung gegenüber ACNU ist weder durch eine Veränderung in der DNA-Reparatur, noch in der Modulation der FAS-Ligand- bzw. FAS-Rezeptor-Expression bedingt. Auch die hier untersuchten BCL 2-Familienmitglieder wiesen keine Unterschiede in der Expression durch Modulation der FRA 1-Expression auf. Allerdings kam es durch die verminderte FRA-1-Expression zu einer Reduktion der Zellzahl in der G2/M-Phase nach Behandlung mit ACNU. Diese ging einher mit einer reduzierten Menge an phosphoryliertem und unphosphoryliertem CHK1, weshalb davon auszugehen ist, dass FRA 1 nach ACNU-Behandlung in Gliomzellen vor der Apoptose schützt, indem es modulierend auf die Zellzykluskontrolle einwirkt.rnIm zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Regulation der apoptotischen Antwort nach Behandlung mit ACNU und TMZ genauer beleuchtet, wobei ein spezielles Augen¬merk auf AP 1 und die MAPKs gelegt wurde. Hier konnte gezeigt werden, dass die Apoptose nach Behandlung mit ACNU bzw. TMZ sowohl durch Spaltung von Pro-Caspase 8, als auch Pro-Caspase 9 eingeleitet wird. Dabei akkumulierte in beiden Fällen p53 vermehrt im Zellkern. Eine Inhibierung der transkriptionellen Aktivität von p53 führte nach ACNU-Behandlung zu einer Sensitivierung der Zellen, nach TMZ-Behandlung kam es zu einem leichten Anstieg in der Vitälität. Der FAS-Rezeptor wurde nach ACNU- und nach TMZ-Behandlung aktiviert und auch die DNA-Reparaturproteine DDB2 und XPC wurden in beiden Fällen vermehrt exprimiert. Für die MAPKs JNK und ERK1/2 konnte gezeigt werden, dass diese pro-apoptotisch wirken. Die AP-1-Bildung nach ACNU-Behandlung erfolgte bereits nach 24 h und war von langer Dauer, wohingegen nach TMZ-Behandlung nur eine transiente AP 1-Bildung zu relativ späten Zeitpunkten detektiert werden konnte. Ebenso konnte für das AP-1-Zielgen FAS-Ligand nach ACNU-Behandlung eine relativ schnelle, lang anhaltende Aktivierung detektiert werden, wohingegen nach TMZ-Behandlung zu einem späten Zeitpunkt ein kurzer Anstieg im Signal zu verzeichnen war. In späteren Experimenten konnte gezeigt werden, dass das BCL-2-Familienmitglied BIM eine zentrale Rolle in der Regulation des intrinsischen Apoptosesignalweges nach Behandlung mit ACNU und TMZ spielt. Die hier entstanden Ergebnisse tragen entscheidend zum Verständnis der durch diese beiden Agenzien gesteuerten, apoptotischen Signalwege bei und bieten eine fundierte Grundlage für weitere Untersuchungen.rn

Building Information Modeling: analisi e utilizzo

Dalla raffigurazione artistica fino alla modellazione digitale, passando per il disegno tecnico, la rappresentazione del progetto d’architettura ha conosciuto nel tempo evoluzioni significative che solo di recente hanno raggiunto l’apice nell’utilizzo di modelli cognitivi in grado di collezionare ed organizzare il patrimonio di informazioni che gravitano attorno all’intero processo edilizio. L’impiego sempre più diffuso dello strumento informatico, insieme al coordinamento delle specializzazioni nelle molte discipline coinvolte nel progetto, ha favorito negli ultimi anni l’adozione del Building Information Modeling un processo che permette di rivoluzionare il mondo delle costruzioni, coprendo molteplici aspetti del ciclo di vita per un manufatto edilizio. Questa Tesi intende presentare in maniera specifica le tappe che hanno consentito il formarsi del BIM. La migliore capacità di gestione, un linguaggio comune tra i progettisti, un’ottimizzazione di risorse e costi, unito ad un controllo convincente ed accurato delle fasi di lavoro, sono alcune delle potenzialità non ancora completamente espresse dal Building Information Modeling che è destinato a divenire una consapevolezza strategica nel bagaglio culturale del professionista contemporaneo.