Switch to etravirine for HIV-positive patients receiving statin treatment: a prospective study.

BACKGROUND: Lifestyle changes and statins are the cornerstones in management of dyslipidaemia in patients with HIV infection. Replacement of an antiretroviral therapy (ART) component is a proposed therapeutic strategy to reduce cardiovascular risk. In dyslipidaemic patients with HIV infection, we assessed the efficacy of replacing boosted protease inhibitor (bPI) or efavirenz (EFV) by etravirine (ETR) as an alternative to statin therapy. MATERIALS AND METHODS: A prospective, open-label, multicentre, 12-week study of patients with HIV infection on ART including bPI or EFV, and statin treatment. Four weeks after statin interruption, bPI or EFV was switched to ETR (400 mg, 8 weeks) if serum low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) was ≥ 3 mM. The primary endpoint was the proportion of patients on ETR with no indication for statin treatment at study completion. Serum levels of HIV RNA, lipids and biomarkers of cardiovascular disease were also measured. (ClinicalTrials.gov: NCT01543035). RESULTS: The 31 included patients had a HIV-1 RNA < 50 copies/mL (median age, 52 years; median CD4, 709 cell/mL; median LDL-C, 2·89 mM), 68% were on EFV, and 32% were on bPI. At week 4, 27 patients switched to ETR. At study completion, 15 patients (56%) on ETR did not qualify for statin treatment. After the ETR switch, serum levels of the cardiovascular biomarkers sICAM and MCP1/CCL2 decreased by 11·2% and 18·9%, respectively, and those of CCL5/RANTES and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 increased by 14·3% and 13·4%, respectively, indicating reduced cardiovascular risk. There were no notable treatment-related adverse events. CONCLUSIONS: Replacing bPI or EFV by ETR is a viable strategy to obviate primary prevention statin treatment.

Single amino acid charge switch defines clinically distinct proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein 1 (PSTPIP1)-associated inflammatory diseases.

BACKGROUND: Hyperzincemia and hypercalprotectinemia (Hz/Hc) is a distinct autoinflammatory entity involving extremely high serum concentrations of the proinflammatory alarmin myeloid-related protein (MRP) 8/14 (S100A8/S100A9 and calprotectin). OBJECTIVE: We sought to characterize the genetic cause and clinical spectrum of Hz/Hc. METHODS: Proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein 1 (PSTPIP1) gene sequencing was performed in 14 patients with Hz/Hc, and their clinical phenotype was compared with that of 11 patients with pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne (PAPA) syndrome. PSTPIP1-pyrin interactions were analyzed by means of immunoprecipitation and Western blotting. A structural model of the PSTPIP1 dimer was generated. Cytokine profiles were analyzed by using the multiplex immunoassay, and MRP8/14 serum concentrations were analyzed by using an ELISA. RESULTS: Thirteen patients were heterozygous for a missense mutation in the PSTPIP1 gene, resulting in a p.E250K mutation, and 1 carried a mutation resulting in p.E257K. Both mutations substantially alter the electrostatic potential of the PSTPIP1 dimer model in a region critical for protein-protein interaction. Patients with Hz/Hc have extremely high MRP8/14 concentrations (2045 ± 1300 μg/mL) compared with those with PAPA syndrome (116 ± 74 μg/mL) and have a distinct clinical phenotype. A specific cytokine profile is associated with Hz/Hc. Hz/Hc mutations altered protein binding of PSTPIP1, increasing interaction with pyrin through phosphorylation of PSTPIP1. CONCLUSION: Mutations resulting in charge reversal in the y-domain of PSTPIP1 (E→K) and increased interaction with pyrin cause a distinct autoinflammatory disorder defined by clinical and biochemical features not found in patients with PAPA syndrome, indicating a unique genotype-phenotype correlation for mutations in the PSTPIP1 gene. This is the first inborn autoinflammatory syndrome in which inflammation is driven by uncontrolled release of members of the alarmin family.

Improving the inventory management and valuation process, Case: The Switch Drive Systems

The goal of this study is to create a new inventory valuation process for The Switch Drive Systems and to improve its inventory management practices. In the matter of inventories the main problems in the case company are that it doesn’t have consistent valuation methods throughout the company and that information received in ERP system isn’t trustful. The research is qualitative case study. The empirical data is gathered through observing and unstructured interviews. The research shows that material flow process and the inventory valuation must be divided and handled separately but they should interact with each other. The result is a new inventory valuation process which takes many factors of material process under the consideration in order to receive reliable value for inventories.

Minimizing Conducted RF-Emissions in Switch Mode Power Supplies Using Spread-Spectrum Techniques

Switching power supplies are usually implemented with a control circuitry that uses constant clock frequency turning the power semiconductor switches on and off. A drawback of this customary operating principle is that the switching frequency and harmonic frequencies are present in both the conducted and radiated EMI spectrum of the power converter. Various variable-frequency techniques have been introduced during the last decade to overcome the EMC problem. The main objective of this study was to compare the EMI and steady-state performance of a switch mode power supply with different spread-spectrum/variable-frequency methods. Another goal was to find out suitable tools for the variable-frequency EMI analysis. This thesis can be divided into three main parts: Firstly, some aspects of spectral estimation and measurement are presented. Secondly, selected spread spectrum generation techniques are presented with simulations and background information. Finally, simulations and prototype measurements from the EMC and the steady-state performance are carried out in the last part of this work. Combination of the autocorrelation function, the Welch spectrum estimate and the spectrogram were used as a substitute for ordinary Fourier methods in the EMC analysis. It was also shown that the switching function can be used in preliminary EMC analysis of a SMPS and the spectrum and autocorrelation sequence of a switching function correlates with the final EMI spectrum. This work is based on numerous simulations and measurements made with the prototype. All these simulations and measurements are made with the boost DC/DC converter. Four different variable-frequency modulation techniques in six different configurations were analyzed and the EMI performance was compared to the constant frequency operation. Output voltage and input current waveforms were also analyzed in time domain to see the effect of the spread spectrum operation on these quantities. According to the results presented in this work, spread spectrum modulation can be utilized in power converter for EMI mitigation. The results from steady-state voltage measurements show, that the variable-frequency operation of the SMPS has effect on the voltage ripple, but the ripple measured from the prototype is still acceptable in some applications. Both current and voltage ripple can be controlled with proper main circuit and controller design.

Death switch for gene therapy: application to erythropoietin transgene expression

The effectiveness of the caspase-9-based artificial "death switch" as a safety measure for gene therapy based on the erythropoietin (Epo) hormone was tested in vitro and in vivo using the chemical inducer of dimerization, AP20187. Plasmids encoding the dimeric murine Epo, the tetracycline-controlled transactivator and inducible caspase 9 (ptet-mEpoD, ptet-tTAk and pSH1/Sn-E-Fv’-Fvls-casp9-E, respectively) were used in this study. AP20187 induced apoptosis of iCasp9-modified C2C12 myoblasts. In vivo, two groups of male C57BI/6 mice, 8-12 weeks old, were injected intramuscularly with 5 µg/50 g ptet-mEpoD and 0.5 µg/50 g ptet-tTAk. There were 20 animals in group 1 and 36 animals in group 2. Animals from group 2 were also injected with the 6 µg/50 g iCasp9 plasmid. Seventy percent of the animals showed an increase in hematocrit of more than 65% for more than 15 weeks. AP20187 administration significantly reduced hematocrit and plasma Epo levels in 30% of the animals belonging to group 2. TUNEL-positive cells were detected in the muscle of at least 50% of the animals treated with AP20187. Doxycycline administration was efficient in controlling Epo secretion in both groups. We conclude that inducible caspase 9 did not interfere with gene transfer, gene expression or tetracycline control and may be used as a safety mechanism for gene therapy. However, more studies are necessary to improve the efficacy of this technique, for example, the use of lentivirus vector.

Modelling Energy Consumption of a Switch using Fuzzy-Rule Classifier

The energy consumption of IT equipments is becoming an issue of increasing importance. In particular, network equipments such as routers and switches are major contributors to the energy consumption of internet. Therefore it is important to understand how the relationship between input parameters such as bandwidth, number of active ports, traffic-load, hibernation-mode and their impact on energy consumption of a switch. In this paper, the energy consumption of a switch is analyzed in extensive experiments. A fuzzy rule-based model of energy consumption of a switch is proposed based on the result of experiments. The model can be used to predict the energy saving when deploying new switches by controlling the parameters to achieve desired energy consumption and subsequent performance. Furthermore, the model can also be used for further researches on energy saving techniques such as energy-efficient routing protocol, dynamic link shutdown, etc.

Analysing the power consumption behaviour of Ethernet switch using Design of Experiment

At present, one of the main concerns of green network is to minimize the power consumption of network infrastructure. Surveys show that, the highest amount of power is consumed by the network devices during its runtime. However to control this power consumption it is important to know which factors has highest impact on this matter. This paper is focused on the measurement and modeling the power consumption of an Ethernet switch during its runtime considering various types of input parameters with all possible combinations. For the experiment, three input parameters are chosen. They are bandwidth, link load and number of connections. The output to be measured is the power consumption of the Ethernet switch. Due to the uncertain power consuming pattern of the Ethernet switch a fully-comprehensive experimental evaluation would require an unfeasible and cumbersome experimental phase. Because of that, design of experiment (DoE) method has been applied to obtain adequate information on the effects of each input parameters on the power consumption. The whole work consists of three parts. In the first part a test bed is planned with input parameters and the power consumption of the switch is measured. The second part is about generating a mathematical model with the help of design of experiment tools. This model can be used for measuring precise power consumption in different scenario and also pinpoint the parameters with higher influence in power consumption. And in the last part, the mathematical model is evaluated by comparing with the experimental values.

Skeletal muscle protein content of lipolytic inhibitor G(0)/G(1) switch gene-2 protein: the effect of endurance training

The first and rate-limiting step of lipolysis is the removal of the first fatty acid from a triglyceride molecule; it is catalyzed by adipose triglyceride lipase (ATGL). ATGL is co-activated by comparative gene identification-58 (CGI-58) and inhibited by the G(0)/G(1) switch gene-2 protein (G0S2). G0S2 has also recently been identified as a positive regulator of oxidative phosphorylation within the mitochondria. Previous research has demonstrated in cell culture, a dose dependent mechanism for inhibition by G0S2 on ATGL. However our data is not consistent with this hypothesis. There was no change in G0S2 protein content during an acute lipolytic inducing set of contractions in both whole muscle, and isolated mitochondria yet both ATGL and G0S2 increase following endurance training, in spite of the fact that there should be increased reliance on intramuscular lipolysis. Therefore, inhibition of ATGL by G0S2 appears to be regulated through more complicated intracellular or post-translation regulation.

The cumate gene-switch: a system for regulated expression in mammalian cells

Affiliation: Sophie Broussau, Amelie Pilotte & Bernard Massie : Départment de microbiologie et immunologie, Faculté de médecine, Université de Montréal

Molecular mechanisms for a switch-like mating decision in Saccharomyces cerevisiae

Les changements évolutifs nous instruisent sur les nombreuses innovations permettant à chaque organisme de maximiser ses aptitudes en choisissant le partenaire approprié, telles que les caractéristiques sexuelles secondaires, les patrons comportementaux, les attractifs chimiques et les mécanismes sensoriels y répondant. L'haploïde de la levure Saccharomyces cerevisiae distingue son partenaire en interprétant le gradient de la concentration d'une phéromone sécrétée par les partenaires potentiels grâce à un réseau de protéines signalétiques de type kinase activées par la mitose (MAPK). La décision de la liaison sexuelle chez la levure est un événement en "tout–ourien", à la manière d'un interrupteur. Les cellules haploïdes choisissent leur partenaire sexuel en fonction de la concentration de phéromones qu’il produit. Seul le partenaire à proximité sécrétant des concentrations de phéromones égales ou supérieures à une concentration critique est retenu. Les faibles signaux de phéromones sont attribués à des partenaires pouvant mener à des accouplements infructueux. Notre compréhension du mécanisme moléculaire contrôlant cet interrupteur de la décision d'accouplement reste encore mince. Dans le cadre de la présente thèse, je démontre que le mécanisme de décision de la liaison sexuelle provient de la compétition pour le contrôle de l'état de phosphorylation de quatre sites sur la protéine d'échafaudage Ste5, entre la MAPK, Fus3, et la phosphatase,Ptc1. Cette compétition résulte en la dissociation de type « intérupteur » entre Fus3 et Ste5, nécessaire à la prise de décision d'accouplement en "tout-ou-rien". Ainsi, la décision de la liaison sexuelle s'effectue à une étape précoce de la voie de réponse aux phéromones et se produit rapidement, peut-être dans le but de prévenir la perte d’un partenaire potentiel. Nous argumentons que l'architecture du circuit Fus3-Ste5-Ptc1 génère un mécanisme inédit d'ultrasensibilité, ressemblant à "l'ultrasensibilité d'ordre zéro", qui résiste aux variations de concentration de ces protéines. Cette robustesse assure que l'accouplement puisse se produire en dépit de la stochasticité cellulaire ou de variations génétiques entre individus.Je démontre, par la suite, qu'un évènement précoce en réponse aux signaux extracellulaires recrutant Ste5 à la membrane plasmique est également ultrasensible à l'augmentation de la concentration de phéromones et que cette ultrasensibilité est engendrée par la déphosphorylation de huit phosphosites en N-terminal sur Ste5 par la phosphatase Ptc1 lorsqu'elle est associée à Ste5 via la protéine polarisante, Bem1. L'interférence dans ce mécanisme provoque une perte de l'ultrasensibilité et réduit, du même coup, l'amplitude et la fidélité de la voie de réponse aux phéromones à la stimulation. Ces changements se reflètent en une réduction de la fidélité et de la précision de la morphologie attribuable à la réponse d'accouplement. La polarisation dans l'assemblage du complexe protéique à la surface de la membrane plasmique est un thème général persistant dans tous les organismes, de la bactérie à l'humain. Un tel complexe est en mesure d'accroître l'efficacité, la fidélité et la spécificité de la transmission du signal. L'ensemble de nos découvertes démontre que l'ultrasensibilité, la précision et la robustesse de la réponse aux phéromones découlent de la régulation de la phosphorylation stoichiométrique de deux groupes de phosphosites sur Ste5, par la phosphatase Ptc1, un groupe effectuant le recrutement ultrasensible de Ste5 à la membrane et un autre incitant la dissociation et l'activation ultrasensible de la MAPK terminal Fus3. Le rôle modulateur de Ste5 dans la décision de la destinée cellulaire étend le répertoire fonctionnel des protéines d'échafaudage bien au-delà de l'accessoire dans la spécificité et l'efficacité des traitements de l'information. La régulation de la dynamique des caractères signal-réponse à travers une telle régulation modulaire des groupes de phosphosites sur des protéines d'échafaudage combinées à l'assemblage à la membrane peut être un moyen général par lequel la polarisation du destin cellulaire est obtenue. Des mécanismes similaires peuvent contrôler les décisions cellulaires dans les organismes complexes et peuvent être compromis dans des dérèglements cellulaires, tel que le cancer. Finalement, sur un thème relié, je présente la découverte d'un nouveau mécanisme où le seuil de la concentration de phéromones est contrôlé par une voie sensorielle de nutriments, ajustant, de cette manière, le point prédéterminé dans lequel la quantité et la qualité des nutriments accessibles dans l'environnement déterminent le seuil à partir duquel la levure s'accouple. La sous-unité régulatrice de la kinase à protéine A (PKA),Bcy1, une composante clé du réseau signalétique du senseur aux nutriments, interagit directement avec la sous-unité α des petites protéines G, Gpa1, le premier effecteur dans le réseau de réponse aux phéromones. L'interaction Bcy1-Gpa1 est accrue lorsque la cellule croit en présence d'un sucre idéal, le glucose, diminuant la concentration seuil auquel la décision d'accouplement est activée. Compromettre l'interaction Bcy1-Gpa1 ou inactiver Bcy1 accroît la concentration seuil nécessaire à une réponse aux phéromones. Nous argumentons qu'en ajustant leur sensibilité, les levures peuvent intégrer le stimulus provenant des phéromones au niveau du glucose extracellulaire, priorisant la décision de survie dans un milieu pauvre ou continuer leur cycle sexuel en choisissant un accouplement.

A low-inductance, long-life, triggered spark gap switch for Blumlein-driven lasers

A low inductance, triggered spark gap switch suitable for a high-current fast discharge system has been developed. The details of the design and fabrication of this pressurized spark gap, which uses only commonly available materials are described. A transverse discharge Blumlein-driven N2 laser incorporating this device gives a peak output power of 700 kW with a FWHM of 3 ns and an efficiency of 0.51%, which is remarkably high for a pulsed nitrogen laser system.

Simulation and Design of a high speed Solid State Switch for Excimer Laser

Excimerlaser sind gepulste Gaslaser, die Laseremission in Form von Linienstrahlung – abhängig von der Gasmischung – im UV erzeugen. Der erste entladungsgepumpte Excimerlaser wurde 1977 von Ischenko demonstriert. Alle kommerziell verfügbaren Excimerlaser sind entladungsgepumpte Systeme. Um eine Inversion der Besetzungsdichte zu erhalten, die notwendig ist, um den Laser zum Anschwingen zu bekommen, muss aufgrund der kurzen Wellenlänge sehr stark gepumpt werden. Diese Pumpleistung muss von einem Impulsleistungsmodul erzeugt werden. Als Schaltelement gebräuchlich sind Thyratrons, Niederdruckschaltröhren, deren Lebensdauer jedoch sehr limitiert ist. Deshalb haben sich seit Mitte der 1990iger Jahre Halbleiterschalter mit Pulskompressionsstufen auch in dieser Anwendung mehr und mehr durchgesetzt. In dieser Arbeit wird versucht, die Pulskompression durch einen direkt schaltenden Halbleiterstapel zu ersetzen und dadurch die Verluste zu reduzieren sowie den Aufwand für diese Pulskompression einzusparen. Zudem kann auch die maximal mögliche Repetitionsrate erhöht werden. Um die Belastung der Bauelemente zu berechnen, wurden für alle Komponenten möglichst einfache, aber leistungsfähige Modelle entwickelt. Da die normalerweise verfügbaren Daten der Bauelemente sich aber auf andere Applikationen beziehen, mussten für alle Bauteile grundlegende Messungen im Zeitbereich der späteren Applikation gemacht werden. Für die nichtlinearen Induktivitäten wurde ein einfaches Testverfahren entwickelt um die Verluste bei sehr hohen Magnetisierungsgeschwindigkeiten zu bestimmen. Diese Messungen sind die Grundlagen für das Modell, das im Wesentlichen eine stromabhängige Induktivität beschreibt. Dieses Modell wurde für den „magnetic assist“ benützt, der die Einschaltverluste in den Halbleitern reduziert. Die Impulskondensatoren wurden ebenfalls mit einem in der Arbeit entwickelten Verfahren nahe den späteren Einsatzparametern vermessen. Dabei zeigte sich, dass die sehr gebräuchlichen Class II Keramikkondensatoren für diese Anwendung nicht geeignet sind. In der Arbeit wurden deshalb Class I Hochspannungs- Vielschicht- Kondensatoren als Speicherbank verwendet, die ein deutlich besseres Verhalten zeigen. Die eingesetzten Halbleiterelemente wurden ebenfalls in einem Testverfahren nahe den späteren Einsatzparametern vermessen. Dabei zeigte sich, dass nur moderne Leistungs-MOSFET´s für diesen Einsatz geeignet sind. Bei den Dioden ergab sich, dass nur Siliziumkarbid (SiC) Schottky Dioden für die Applikation einsetzbar sind. Für die Anwendung sind prinzipiell verschiedene Topologien möglich. Bei näherer Betrachtung zeigt sich jedoch, dass nur die C-C Transfer Anordnung die gewünschten Ergebnisse liefern kann. Diese Topologie wurde realisiert. Sie besteht im Wesentlichen aus einer Speicherbank, die vom Netzteil aufgeladen wird. Aus dieser wird dann die Energie in den Laserkopf über den Schalter transferiert. Aufgrund der hohen Spannungen und Ströme müssen 24 Schaltelemente in Serie und je 4 parallel geschaltet werden. Die Ansteuerung der Schalter wird über hochisolierende „Gate“-Transformatoren erreicht. Es zeigte sich, dass eine sorgfältig ausgelegte dynamische und statische Spannungsteilung für einen sicheren Betrieb notwendig ist. In der Arbeit konnte ein Betrieb mit realer Laserkammer als Last bis 6 kHz realisiert werden, der nur durch die maximal mögliche Repetitionsrate der Laserkammer begrenzt war.

Factores de riesgo para mortalidad y bajo gasto cardiaco en el posoperatorio de Switch arterial en pacientes con transposición de grandes arterias

El Switch arterial se ha convertido en la primera opción quirúrgica en pacientes con Transposición de grandes arterias (DTGA). El objetivo de este estudio es presentar la experiencia de la Fundación Cardioinfantil desde el año 2003 hasta julio del 2011, y determinar los factores de riesgo asociados a bajo gasto y mortalidad. Materiales y métodos: Estudio de caso - cohorte. Se revisaron las historias clínicas de los pacientes para obtener la información de las variables. El análisis se realizó mediante métodos estándar para variables continuas y variables categóricas. Los casos y sus controles se compararon y solo las variables con valores de p < 0.05 se analizaron como factores de riesgo. Resultados: 58 pacientes operados. Mediana de edad 12 días (RIQ 7 - 34), El 70.7% (41/58) de los pacientes fueron hombres. La DTGA con septum integro fue la anomalía más frecuente 53,5% (31/58). La mortalidad fue 15,2% (9/58) y la frecuencia de bajo gasto fue 55,2% (32/58). Entre el grupo de controles y casos no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las variables preoperatorias y la presencia de bajo gasto y muerte, excepto el tiempo prolongado de circulación extracorpórea que fue factor de riesgo independiente para mortalidad OR 1.1 IC 95% (1 – 1,2) p de 0.002, y para bajo gasto cardiaco el score de vasoactivos-inotrópicos elevado OR 1.2 IC 95% (1.1 – 1,4) p de 0.001. Conclusiones: La frecuencia de las características de los pacientes operados en nuestra población es similar a lo reportado en la literatura mundial, sin embargo los factores de riesgo para mortalidad y bajo gasto no tuvieron el mismo impacto en nuestra población excepto por el tiempo de circulación extracorpórea y el uso de inotrópicos.

Grado de aclaramiento de tatuajes y eventos adversos, posterior a una sesión con láser q-switch

Introducción: Los resultados de la remoción de tatuajes con láser de sesión a sesión según los parámetros utilizados son limitados en la literatura. Objetivo: Evaluar los cambios en el aclaramiento de tatuajes y factores asociados posterior a una sesión con láser y los efectos adversos. Materiales y Métodos: Estudio longitudinal retrospectivo de antes y después de 1 sesión de con láser para remoción de tatuajes, donde se determinaron parámetros del tratamiento, aclaramiento y efectos adversos. Resultados: Se evaluaron 35 pacientes para un total de 98 sesiones, fototipo de piel II y IV. Equipos utilizados laser Q-Switch Nd Yag 1064 (83.3%), láser Q-Switch Nd YAG 532(11.3%) y laser Q-Switch Rubí (4.1%). El aclaramiento posterior a la sesión de láser fue evaluado por dos evaluadores independientes, mostrando concordancia significativa (Kappa de 0.615, p<0.001), con aclaración en un 96% de los tatuajes después de la sesión de láser. (p< 0.001). Se encontraron cambios significativos entre la densidad de energía aplicada y las categorías de aclaramiento de la escala de 0 a 3, siendo a mayor densidad mayor el nivel de aclaramiento (p= 0.05). No se encontró asociación significativa entre el número de pases y el aclaramiento del tatuaje. Los efectos adversos fueron del 5.4%. Cicatriz 2%, hiperpigmentación 2% y hipopigmentación 1%. Conclusión: Posterior a una sesión de remoción de tatuajes con láser Q-Switch hay un aclaramiento significativo en un 96% asociado con la densidad de energía, a mayor densidad de energía mayor el nivel de aclaramiento y no al número de pases realizados.