Next generation sequencing-based molecular diagnosis of retinitis pigmentosa: identification of a novel genotype-phenotype correlation and clinical refinements

Retinitis pigmentosa (RP) is a devastating form of retinal degeneration, with significant social and professional consequences. Molecular genetic information is invaluable for an accurate clinical diagnosis of RP due to its high genetic and clinical heterogeneity. Using a gene capture panel that covers 163 of the currently known retinal disease genes, including 48 RP genes, we performed a comprehensive molecular screening in a collection of 123 RP unsettled probands from a wide variety of ethnic backgrounds, including 113 unrelated simplex and 10 autosomal recessive RP (arRP) cases. As a result, 61 mutations were identified in 45 probands, including 38 novel pathogenic alleles. Interestingly, we observed that phenotype and genotype were not in full agreement in 21 probands. Among them, eight probands were clinically reassessed, resulting in refinement of clinical diagnoses for six of these patients. Finally, recessive mutations in CLN3 were identified in five retinal degeneration patients, including four RP probands and one cone-rod dystrophy patient, suggesting that CLN3 is a novel non-syndromic retinal disease gene. Collectively, our results underscore that, due to the high molecular and clinical heterogeneity of RP, comprehensive screening of all retinal disease genes is effective in identifying novel pathogenic mutations and provides an opportunity to discover new genotype-phenotype correlations. Information gained from this genetic screening will directly aid in patient diagnosis, prognosis, and treatment, as well as allowing appropriate family planning and counseling.

Optical coherence tomography for the diagnosis, monitoring and guiding of treatment for neovascular age-related macular degeneration:a systematic review and economic evaluation

BACKGROUND: Age-related macular degeneration is the most common cause of sight impairment in the UK. In neovascular age-related macular degeneration (nAMD), vision worsens rapidly (over weeks) due to abnormal blood vessels developing that leak fluid and blood at the macula.

OBJECTIVES: To determine the optimal role of optical coherence tomography (OCT) in diagnosing people newly presenting with suspected nAMD and monitoring those previously diagnosed with the disease.

DATA SOURCES: Databases searched: MEDLINE (1946 to March 2013), MEDLINE In-Process & Other Non-Indexed Citations (March 2013), EMBASE (1988 to March 2013), Biosciences Information Service (1995 to March 2013), Science Citation Index (1995 to March 2013), The Cochrane Library (Issue 2 2013), Database of Abstracts of Reviews of Effects (inception to March 2013), Medion (inception to March 2013), Health Technology Assessment database (inception to March 2013).

REVIEW METHODS: Types of studies: direct/indirect studies reporting diagnostic outcomes.

INDEX TEST: time domain optical coherence tomography (TD-OCT) or spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT).

COMPARATORS: clinical evaluation, visual acuity, Amsler grid, colour fundus photographs, infrared reflectance, red-free images/blue reflectance, fundus autofluorescence imaging, indocyanine green angiography, preferential hyperacuity perimetry, microperimetry. Reference standard: fundus fluorescein angiography (FFA). Risk of bias was assessed using quality assessment of diagnostic accuracy studies, version 2. Meta-analysis models were fitted using hierarchical summary receiver operating characteristic curves. A Markov model was developed (65-year-old cohort, nAMD prevalence 70%), with nine strategies for diagnosis and/or monitoring, and cost-utility analysis conducted. NHS and Personal Social Services perspective was adopted. Costs (2011/12 prices) and quality-adjusted life-years (QALYs) were discounted (3.5%). Deterministic and probabilistic sensitivity analyses were performed.

RESULTS: In pooled estimates of diagnostic studies (all TD-OCT), sensitivity and specificity [95% confidence interval (CI)] was 88% (46% to 98%) and 78% (64% to 88%) respectively. For monitoring, the pooled sensitivity and specificity (95% CI) was 85% (72% to 93%) and 48% (30% to 67%) respectively. The FFA for diagnosis and nurse-technician-led monitoring strategy had the lowest cost (£39,769; QALYs 10.473) and dominated all others except FFA for diagnosis and ophthalmologist-led monitoring (£44,649; QALYs 10.575; incremental cost-effectiveness ratio £47,768). The least costly strategy had a 46.4% probability of being cost-effective at £30,000 willingness-to-pay threshold.

LIMITATIONS: Very few studies provided sufficient information for inclusion in meta-analyses. Only a few studies reported other tests; for some tests no studies were identified. The modelling was hampered by a lack of data on the diagnostic accuracy of strategies involving several tests.

CONCLUSIONS: Based on a small body of evidence of variable quality, OCT had high sensitivity and moderate specificity for diagnosis, and relatively high sensitivity but low specificity for monitoring. Strategies involving OCT alone for diagnosis and/or monitoring were unlikely to be cost-effective. Further research is required on (i) the performance of SD-OCT compared with FFA, especially for monitoring but also for diagnosis; (ii) the performance of strategies involving combinations/sequences of tests, for diagnosis and monitoring; (iii) the likelihood of active and inactive nAMD becoming inactive or active respectively; and (iv) assessment of treatment-associated utility weights (e.g. decrements), through a preference-based study.

STUDY REGISTRATION: This study is registered as PROSPERO CRD42012001930.

FUNDING: The National Institute for Health Research Health Technology Assessment programme.

DITRANS - a multi-agent system for integrated diagnosis of power transformers

This paper describes the development and the implementation of a multi-agent system for integrated diagnosis of power transformers. The system is divided in layers which contain a number of agents performing different functions. The social ability and cooperation between the agents lead to the final diagnosis and to other relevant conclusions through integrating various monitoring technologies, diagnostic methods and data sources, such as the dissolved gas analysis.

Maternal coping, appraisals and adjustment following diagnosis of fetal anomaly.

OBJECTIVE: So far, associations between appraisals, maternal adjustment and coping following diagnosis of fetal anomaly have not been investigated in women who continue with their pregnancy. METHOD: This study measured maternal coping and adjustment after and appraisal of a diagnosis of fetal anomaly in 40 mothers who had continued with their pregnancy using a cross-sectional questionnaire design. RESULTS: Based on retrospective reporting, 35% of participants met full diagnostic criteria for post-traumatic stress disorder after having received the diagnosis. Women were significantly more depressed (p < 0.001) and anxious (p < 0.001) and reported significantly less positive affect (p < 0.05) after having received the diagnosis in comparison to the time after childbirth. There were no significant differences between emotion-focused and problem-focused coping. Stressful life events, women's age, number of people providing support and problem-focused coping explained 57.6% of variance in anxiety and depression after childbirth. Satisfaction with social support, emotion-focused coping and problem-focused coping significantly explained 40.6% of variance in positive affect after childbirth. CONCLUSION: Following a prenatal diagnosis and for the remainder of their pregnancy, particular attention should be paid to older mothers, those experiencing additional stressful life events and those who are socially isolated, as these women may experience greater distress after childbirth.

Accroissement de la prévalence du TDA/H, de la consommation de psychostimulants et des symptômes dépressifs : l’importance du contexte social évaluée à partir des effets d’âge, de période et de cohorte

La présente thèse de doctorat visait d’abord à valider les résultats des études antérieures démontrant un accroissement de la prévalence des problèmes de santé mentale et ensuite, à évaluer l’importance du contexte social dans l’explication des changements de prévalence, à partir des effets d’âge, de période et de cohorte. L’atteinte de ces objectifs s’est faite à partir de deux études empiriques, chacune ciblant sa propre problématique en santé mentale. La première étude, basée sur les données de l’Enquête longitudinale nationale sur les enfants et les jeunes (ELNEJ) de Statistique Canada, a permis de conclure à un accroissement réel de la prévalence du diagnostic de trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDA/H) et de la consommation de psychostimulants chez les enfants canadiens entre 1994 et 2007. Toutefois, cette tendance n’est ni constante, ni universelle, puisque des effets de période et d’âge apparaissent clairement : l’augmentation des prévalences est uniquement remarquée dans les années 2000, et survient seulement chez les enfants d’âge scolaire. L’identification d’inégalités de prévalence dues à la période historique et à l’âge des enfants souligne l’importance du contexte social dans la problématique du diagnostic de TDA/H et de la consommation de psychostimulants. La seconde étude a été réalisée à partir des données du Panel Study of Belgian Households (PSBH) et cherchait à expliquer l’accroissement des symptômes dépressifs observé ces vingt dernières années chez les adultes belges. L’utilisation de l’analyse multiniveaux longitudinale permettant la distinction des effets d’âge et des effets de cohortes a été privilégiée. Bien que l’intensité des symptômes dépressifs ait varié de manière relativement importante chez les individus au cours des années 1990, nos conclusions démontrent que les symptômes auto-rapportés de dépression sont davantage associés aux conditions de vie, qu’à la personnalité. L’augmentation résulte d’un effet de la succession des cohortes, où les individus des cohortes les plus récentes rapportent toujours une plus grande intensité de symptômes dépressifs que les individus des cohortes précédentes. Les membres d’une même cohorte de naissance partagent donc des expériences communes à un âge similaire, ce qui a un impact durable sur leurs comportements et sur leur santé mentale. De manière générale, les résultats des deux articles empiriques ont, chacun à leur manière, confirmé la réalité de l’accroissement des problèmes de santé mentale dans les sociétés occidentales contemporaines, et permis de constater que la prévalence diffère selon l’âge et la cohorte de naissance des individus, ainsi que selon la période historique, renforçant ainsi l’hypothèse de l’importance des facteurs sociaux dans l’étiologie des problèmes de santé mentale. Bien que la nature de ces facteurs n’ait pu être testée de manière directe, de nombreuses explications sociales furent tout de même proposées. À cet égard, des changements dans les normes comportementales associées à l’âge, dans les normes sociales, dans la conceptualisation des troubles mentaux, des modifications dans la sphère éducative, ainsi que des innovations pharmacologiques, médicales et technologiques constituent des explications sociales aux effets d’âge, de période et de cohorte qui ont été observés.

Identificación de la responsabilidad social corporativa como estrategia competitiva de la IPS cuidarte tu salud SAS durante el año 2012

El presente trabajo se refiere a la identificación de la Responsabilidad Social Corporativa como estrategia competitiva de una Institución prestadora de Servicios de Salud domiciliarios ubicada en la Ciudad de Bogotá con sedes en Armenia y Pereira. Se investigó la teoría, conceptos y acciones que contribuyen a una gestión socialmente responsable. Para su desarrollo se tomaron como base teórico prácticas los estándares ISO 26000 y la metodología sugerida en el texto publicado por Ramiro Restrepo Gonzalez auspiciado por el Icontec, Responsabilidad Social Nuevas Teorías Nuevas Prácticas. A partir de ello se adecuó un instrumento de diagnóstico aplicado a las partes interesadas de la empresa que permitió medir las prácticas responsables actuales. Adicionalmente se analizó la cadena de valor de la compañía y sobre ella se trazaron posibles acciones encaminadas a fortalecer la estrategia en Responsabilidad Social como agregadora de valor. Con estos elementos de proponen unas líneas de acción a seguir y un modelo de Gestión Socialmente Responsable vital para la continuidad de la empresa en el mercado a largo plazo.

Visión y análisis de las propuestas de reforma al Sistema General de Seguridad Social en Salud en Colombia, vigencia 2012-2013

Con la Constitución Política de 1991, se inicia una nueva estructura funcional en el país a partir de los preceptos consagrados en la carta magna como un estado social de derecho, situación que no fue ajena al sector salud en el cual se estableció la seguridad social como un servicio público basado en los principios fundamentales de universalidad, solidaridad y eficiencia, enunciados que fueron plasmados entre otros en la Ley 100 de 1993, la cual incorporó estos elementos que resultaban innovadores en el contexto. Hoy después de 18 años de promulgada la Ley, se ha generado un modelo estructural que ha permitido mejorar los resultados en esta área, que si bien posee falencias en algunos de sus componentes (Acceso, Flujo de Recursos, Salud Pública), las mismas pueden ser superadas, con una reforma estructural al sistema que elimine los intereses particulares de los diferentes actores al momento de su elaboración y promulgación. Uno de los avances significativos en la reforma al sistema es la promulgación de la salud como derecho fundamental, inherente al ser humano, otorgando el carácter de inalienable, imprescriptible y sagrado, dejando en segundo plano su condición prestacional establecida. El derecho a la salud tendrá como eje principal la salud pública armonizada con la promoción y prevención, diagnóstico y tratamiento integral de la enfermedad, las cuales deben ser articuladas con las políticas sociales, ambientales, culturales y económicas que permitan incidir en los determinantes sociales de la salud para mejorar la calidad de vida de la población. La reforma a la salud en el eje de la financiación como se encuentra propuesta, no generará cambios sustanciales toda vez que se avanza hacia un sistema en que el estado será el principal actor con las funciones afiliación, recaudo, pago, giro o transferencia de los recursos, responsable de la información. Sin embargo la administración del riesgo en salud seguirá delegada, función que es determinante para la administración de los recursos del sistema, en resumen se demuestra el interés del estado en retomar la gobernanza y su empoderamiento como administrador de lo público, sin que esto responda a las necesidades de cambio en el sistema de salud.

La responsabilidad social en países andinos: un enfoque de negocios

La Responsabilidad Social Empresarial (RSE), no es un tema nuevo pero en la actualidad se ha convertido en una estrategia de negocios que le permite a las empresas mejorar a su interior y así obtener mas beneficios externos ya que cuenta con mayor credibilidad y más aún con proyectos sostenibles en pro del la comunidad y de factores tales como el ambiente, los clientes entre otros. Este trabajo de investigación busca dar a conocer como alrededor de los negocios las empresas si pueden llegar a ser responsables socialmente, dando a conocer inicialmente los fundamentos teóricos del tema y posteriormente realizando un análisis a tres multinacionales con presencia en Colombia y simultáneamente en otros países de América Latina, tal como lo son Unilever, Telefónica y Coca Cola. Estos casos específicos, en su diagnóstico, dejan ver de una forma u otra como a través de los compromisos que han asumido estas empresas, los proyectos sostenibles que se han desarrollado a su interior han permitido mejorar aspectos de la comunidad que necesitada de estas soluciones muestran interés generando resultados que se dan por la gestión que se define con la ética de la misma empresa. Esto permite ver como de esta forma se puede preservar los recursos ambientales y culturales para las generaciones futuras, respetando la diversidad y promoviendo la disminución de las desigualdades sociales.

Effects of pulmonary rehabilitation program in a patient with severe asthma diagnosis

Objective: to present the effectiveness of pulmonary rehabilitation programs in the treatmentof a patient with asthma, this is the case of a young Caucasian girl —17 years old— with severe asthma diagnosis, with symptoms since she was eight years old, 10th grade student. Method: She was referred to the program of Pulmonary Rehabilitation after three hospitalizations during the last year due to asthmatic crises, dyspnoea in activities of daily living, and intolerance to physical exercise. In the initial evaluation, a patient with non-controlled asthma was found; she was receiving short-acting medication admitting that she was not complying with regular use and with a prescribed dose of the pharmacological treatment and that she ignored the importance of this commitment for optimal evolution. The patient expressed concern about the progressive deterioration at her respiratory and functional level during the last year and her fear and anxiety for not being able to breathe during activities befitting her age. Results: One month after receiving bronchodilators and long-acting steroids permanently and complying with recommendations about regular use and adequate inhalatory technique, the patient was included in a three-times a-week program of pulmonary rehabilitation during eight weeks for upper and lower extremity endurance and resistance training. Conclusion: This intervention showed significant changes in the patient at functional level and a greater social participation.

Diseño de la aplicación de la norma ISO 26000:2010 (responsabilidad social), en los principios de direccionamiento estratégico en la Fundación Hospital San Carlos

Este documento contiene el Diseño de Aplicación de la Norma internacional ISO 26000:2010 Modelo de Gestión de Responsabilidad Social en la Fundación Hospital San Carlos, Bogotá - Colombia, en el que se incluye la herramienta que se diseñó para el desarrollo del estudio con base en los requisitos aplicables de la norma que orientan a un comportamiento socialmente responsable; así como el diagnóstico inicial que se realizó en la organización objeto de estudio desde una perspectiva cualicuantitativa, frente a los lineamientos que la norma presenta como elementos esenciales: Principios y Materias Fundamentales. De igual manera y acorde a la metodología que se definió para el estudio que fue observacional de corte descriptivo cualitativo interpretativo, se muestra la matriz DOFA de la institución según el diagnóstico, con el respectivo análisis e interpretación derivados de los hallazgos evidenciados en el proceso de evaluación; en el cual se identificó que la Fundación Hospital San Carlos cumple con un 47,97% de los requerimientos de responsabilidad social según la norma ISO 26000:2010, con el logro de 71 criterios de los 148 evaluados y aplicables a la organización, observándose especial fragilidad en los componentes Fortalecimiento de la Comunidad, Prácticas Laborales, y Transparencia, con un cumplimiento que estuvo por debajo del 50%. Por otra parte y como propósito fundamental del estudio se presenta el diseño propuesto para la aplicación de la norma ISO 26000:2010 en la IPS Fundación Hospital San Carlos, en el cual se registran estrategias y mecanismos que los autores sugieren y recomiendan se deben trabajar para que la implementación de este modelo internacional de Responsabilidad Social, se haga de una manera pragmática y sencilla, que lo conviertan además en un diseño de aplicación de la norma que pueda ser referenciado por organizaciones del sector salud o no, interesadas en trabajar en responsabilidad social empresarial. Para la estructura del diseño de aplicación de la norma y conforme el estudio realizado, se plantean 7 pasos que deben seguir las organizaciones de manera sistemática, metódica y ordenada: comprender la responsabilidad social; reconocer su Responsabilidad Social; levantar una matriz DOFA con base en un diagnóstico institucional; planificar; estructurar y definir de la Responsabilidad Social dentro de la organización; sensibilizar, divulgar y capacitar los estándares de la Norma ISO 26000:2010; documentar el Modelo de Responsabilidad Social; Implementar el modelo de Responsabilidad Social; y monitorear el modelo mediante un mecanismo que integre un sistema de auditoría integral y la revisión de gerencia.

Diagnóstico de las prácticas de responsabilidad social de los contratistas que tienen potenciales impactos en asuntos pertinentes de la Norma ISO26000 para Equion energía

Partiendo de la importancia que ha adquirido la Responsabilidad Social (RS) a nivel mundial y bajo el entendimiento que la cadena de suministro es de importancia para la efectiva ejecución de una política de RS de cualquier organización, en el presente trabajo se pretende realizar un diagnóstico de la RS de los contratistas que tienen potenciales impactos en los asuntos considerados pertinentes por Equión Energía según los lineamientos de la norma ISO 26000. El proceso se centra en Equión Energía, organización petrolera radicada en Colombia con operación de proyectos de exploración y explotación de hidrocarburos en el departamento de Casanare. Para el desarrollo de las actividades la empresa, Equión cuenta con aproximadamente 150 organizaciones contratistas a nivel internacional y nacional. Mediante la realización del diagnóstico a una muestra representativa del grupo de contratistas, el estudio servirá como insumo para definir una ruta de ajuste gradual para promover la RS en la cadena de suministro de Equión. El fin último del ajuste es mejorar la gestión de la RS en los procesos de compras y contratación, contribuyendo así, con el cumplimiento de la misión y visión de la compañía donde se espera que la organización contribuya con el desarrollo sostenible de la región donde opera y del país.

Apoyo social e ideación suicida en pacientes con cáncer

El diagnóstico de cáncer ha sido asociado con un alto riesgo de presentar ideación suicida en comparación con la población no oncológica, sin embargo se ha considerado al apoyo social como un factor protector para la ocurrencia de esta conducta. La presente investigación tuvo como objetivo identificar la relación entre el apoyo social percibido y la ideación suicida en 90 pacientes oncológicos adultos en Bogotá, bajo la hipótesis de que a mayor apoyo social percibido, menor presencia de ideación suicida. Se midió la variable de apoyo social a través del cuestionario Duke UNC y la ideación suicida a través de cuatro instrumentos: Escala de Ideación Suicida (SSI), Escala de Desesperanza de Beck (BHS), el ítem 9 del Inventario de Depresión de Beck (BDI-IA) y una entrevista semiestructurada. Los resultados mostraron que no existe relación entre el apoyo social percibido y la ideación suicida. Por otro lado se identificó una prevalencia de suicidio entre 5,6% y 22,77%, confirmando que el paciente con cáncer considera el suicidio y es fundamental evaluar esta variable en esta población. Se considera importante continuar con la realización de investigaciones que permitan generalizar los resultados a la población oncológica colombiana.

Genes related to sex steroids, neural growth, and social-emotional behavior are associated with autistic traits, empathy, and Asperger syndrome

Genetic studies of autism spectrum conditions (ASC) have mostly focused on the "low functioning" severe clinical subgroup, treating it as a rare disorder. However, ASC is now thought to be relatively common ( approximately 1%), and representing one end of a quasi-normal distribution of autistic traits in the general population. Here we report a study of common genetic variation in candidate genes associated with autistic traits and Asperger syndrome (AS). We tested single nucleotide polymorphisms in 68 candidate genes in three functional groups (sex steroid synthesis/transport, neural connectivity, and social-emotional responsivity) in two experiments. These were (a) an association study of relevant behavioral traits (the Empathy Quotient (EQ), the Autism Spectrum Quotient (AQ)) in a population sample (n=349); and (b) a case-control association study on a sample of people with AS, a "high-functioning" subgroup of ASC (n=174). 27 genes showed a nominally significant association with autistic traits and/or ASC diagnosis. Of these, 19 genes showed nominally significant association with AQ/EQ. In the sex steroid group, this included ESR2 and CYP11B1. In the neural connectivity group, this included HOXA1, NTRK1, and NLGN4X. In the socio-responsivity behavior group, this included MAOB, AVPR1B, and WFS1. Fourteen genes showed nominally significant association with AS. In the sex steroid group, this included CYP17A1 and CYP19A1. In the socio-emotional behavior group, this included OXT. Six genes were nominally associated in both experiments, providing a partial replication. Eleven genes survived family wise error rate (FWER) correction using permutations across both experiments, which is greater than would be expected by chance. CYP11B1 and NTRK1 emerged as significantly associated genes in both experiments, after FWER correction (P<0.05). This is the first candidate-gene association study of AS and of autistic traits. The most promising candidate genes require independent replication and fine mapping.

Validation of the social communication questionnaire in a population cohort of children with autism spectrum disorders

Objective: To examine the properties of the Social Communication Questionnaire (SCQ) in a population cohort of children with autism spectrum disorders (ASDs) and in the general population, Method: SCQ data were collected from three samples: the Special Needs and Autism Project (SNAP) cohort of 9- to 10-year-old children with special educational needs with and without ASD and two similar but separate age groups of children from the general population (n = 411 and n = 247). Diagnostic assessments were completed on a stratified subsample (n = 255) of the special educational needs group. A sample-weighting procedure enabled us to estimate characteristics of the SCQ in the total ASD population. Diagnostic status of cases in the general population samples were extracted from child health records. Results: The SCQ showed strong discrimination between ASD and non-ASD cases (sensitivity 0.88, specificity 0.72) and between autism and nonautism cases (sensitivity 0.90, specificity 0.86). Findings were not affected by child IQ or parental education. In the general population samples between 4% and 5% of children scored above the ASD cutoff including 1.5% who scored above the autism cutoff. Although many of these high-scoring children had an ASD diagnosis, almost all (similar to 90%) of them had a diagnosed neurodevelopmental disorder. Conclusions: This study confirms the utility of the SCQ as a,first-level screen for ASD in at-risk samples of school-age children.