Surface-acoustic-wave counterflow micropumps for on-chip liquid motion control in two-dimensional microchannel arrays

Fully controlled liquid injection and flow in hydrophobic polydimethylsiloxane (PDMS) two-dimensional microchannel arrays based on on-chip integrated, low-voltage-driven micropumps are demonstrated. Our architecture exploits the surface-acoustic-wave (SAW) induced counterflow mechanism and the effect of nebulization anisotropies at crossing areas owing to lateral propagating SAWs. We show that by selectively exciting single or multiple SAWs, fluids can be drawn from their reservoirs and moved towards selected positions of a microchannel grid. Splitting of the main liquid flow is also demonstrated by exploiting multiple SAW beams. As a demonstrator, we show simultaneous filling of two orthogonal microchannels. The present results show that SAW micropumps are good candidates for truly integrated on-chip fluidic networks allowing liquid control in arbitrarily shaped two-dimensional microchannel arrays.

[Acute asthma attacks in childhood]

The diagnosis of an acute asthmatic attack in a child is made on a clinical basis. The severity of the exacerbation can be assessed by physical examination and measurement of the transcutaneous oxygenation saturation. A blood gas analysis can be helpful in this assessment. A child with a severe asthma exacerbation should be promptly referred to an emergency department of a hospital. Oxygen should be given to keep the oxygen saturation above 92% and short-acting, selective beta-2 agonists should be administered. Beta-2 agonists can be delivered by intermittent nebulization, continuous nebulization or by metered dose inhaler (MDI) with a spacer They can also be given intravenously in patients who are unresponsive to escalating therapy. The early administration of systemic corticosteroids is essential for the management of acute asthma in children. When tolerated, systemic corticoseroids can be given orally but inhaled corticosteroids are not recommended. Oxygen delivery, beta-2 agonists and steroid therapy are the mainstay of emergency treatment. Hypovolemia should be corrected either intravenously or orally. Administration of multiple doses of ipratropium bromide has been shown to decrease the hospitalization rate in children and adolescents with severe asthma. Clinical response to initial treatment is the main criterion for hospital admission. Patients with failure to respond to treatment should be transferred to an intensive care unit. A critical aspect of management of the acute asthma attack in a child is the prevention of similar attacks in the future.

NANOPARTICLE AGGLOMERATES FOR PULMONARY DRUG DELIVERY

The Pulmonary route has been traditionally used to treat diseases of the respiratory tract. However, important research within the last two decades have shown that in addition to treating local diseases, a wide range of systemic diseases can be treated by delivering drugs to the lungs. The recent FDA approval to market Exubera, an inhalable form of insulin developed by Pfizer, to treat Diabetes, may just be the stepping stone that the pharmaceutical industry needs to market other drugs to treat systemic diseases via the lungs. However, this technology still needs repeated drug doses to control glucose levels, as the inhaled drug is cleared rapidly. Technologies have been developed where inhaled particles are capable of controlled release of drug from the lungs. An important feature of these technologies is the large geometric size of the particles that makes it difficult for the lung macrophages to clear these particles, which results in longer residence times for the particles in the lungs. Owing to the porosity, these particles have lower densities making them deliverable to the deep lungs. However, no modulation of drug release can be achieved with these technologies when more drug release may be required. This additional requirement can only be assuaged by additional dosing of the drug formulation, which can have undesirable effects due to excess loading of excipients in the lungs. In an attempt to bring about modulation of release from long residence time particles, a novel concept was developed in our laboratory that has been termed as the Agglomerated Vesicle Technology (AVT). Liposomes with encapsulated drug were agglomerated using well known cross linking chemistries to form agglomerates in the micron sized range. The large particles exhibited aerodynamic sizes in the respirable size range with minimal damage to the particles upon nebulization. By breaking the cross links between the liposomes with a cleaving agent, it was anticipated that triggered release of drug from the AVT particles could be achieved. In vivo studies done in healthy rabbits showed that post-administration modulation of drug release is possible from the AVT particles after the introduction of the cleaving agent. This study has important implications for the future development of this technology, where the AVT particles can be made “sensitive” to the product of disease. It is envisaged that a single dose of AVT containing the appropriate drug when administered to the lungs would maintain drug levels at a controlled rate over an extended period of time. When the need for more drug arises, the product of the disease would trigger the AVT particles to release more drug as needed to control the condition, thus eliminating the need for repeated drug doses and improved compliance amongst patients.

Nebulizing poractant alfa versus conventional instillation: Ultrastructural appearance and preservation of surface activity.

BACKGROUND Nebulized surfactant therapy has been proposed as an alternative method of surfactant administration. The use of a perforated vibrating membrane nebulizer provides a variety of advantages over conventional nebulizers. We investigated the molecular structure and integrity of poractant alfa pre- and post-nebulization. METHOD Curosurf® was nebulized using an Investigational eFlow® Nebulizer System. Non-nebulized surfactant ("NN"), recollected surfactant droplets from nebulization through an endotracheal tube ("NT") and nebulization of surfactant directly onto a surface ("ND") were investigated by transmission electron microscopy. Biophysical characteristics were assessed by the Langmuir-Wilhelmy balance and the Captive Bubble Surfactometer. RESULTS Volume densities of lamellar body-like forms (LBL) and multi-lamellar forms (ML) were high for "NN" and "NT" samples (38.8% vs. 47.7% for LBL and 58.2% vs. 47.8% for ML). In the "ND" sample, we found virtually no LBL's, ML's (72.6%) as well as uni-lamellar forms (16.4%) and a new structure, the "garland-like" forms (9.4%). Surface tension for "NN" and "NT" was 23.33 ± 0.29 and 25.77 ± 1.12 mN/m, respectively. Dynamic compression-expansion cycling minimum surface tensions were between 0.91 and 1.77 mN/m. CONCLUSION The similarity of surfactant characteristics of nebulized surfactant via a tube and the non-nebulized surfactant suggests that vibrating membrane nebulizers are suitable for surfactant nebulization. Alterations in surfactant morphology and characteristics after nebulization were transient. A new structural subtype of surfactant was identified. Pediatr Pulmonol. 2014; 49:348-356. © 2013 Wiley Periodicals, Inc.

Geochemical composition and atomic formulas of saponites, celadonites and clays from ODP Leg 168 sites

A drilling transect across the sedimented eastern flank of the Juan de Fuca Ridge, conducted during Leg 168 of the Ocean Drilling Program, resulted in the recovery of samples of volcanic basement rocks (pillow basalts, massive basalts, and volcanic glass breccias) that exhibit the effects of low-temperature hydrothermal alteration. Secondary clays are ubiquitous, with Mg-rich and Fe-rich saponite and celadonitic clays commonly accounting for several percent, and up to 10%-20% by volume. Present-day temperatures of the basement sites vary from 15° to 64°C, with the coolest site being about 0.8 Ma, and the warmest site being about 3.5 Ma. Whereas clays are abundant at sites that have been heated to present temperatures of 23°C and higher, the youngest site at 15°C has only a small trace of secondary clay alteration. Alteration increases as temperatures increase and as the volcanic basement ages. The chemical compositions of secondary clays were determined by electron microprobe, and additional trace element data were determined by both conventional nebulization inductively coupled plasma-mass spectroscopy (ICP-MS) and laser-ablation ICP-MS. Trioctahedral saponite and pyrite are characteristic of the interior of altered rock pieces, forming under conditions of low-oxygen fugacity. Dioctahedral celadonite-like clays along with iron oxyhydroxide and Mg-saponite are characteristic of oxidized haloes surrounding the nonoxidized rock interiors. Chemical compositions of the clays are very similar to those determined from other deep-sea basalts altered at low temperature. The variable Mg:Fe of saponite appears to be a systematic function both of the Mg:Fe of the host rock and the oxidation state during water-rock interaction.

On-line microwave-based preconcentration device for inductively coupled plasma atomic emission spectrometry: Application to the elemental analysis of spirit samples

A microwave-based thermal nebulizer (MWTN) has been employed for the first time as on-line preconcentration device in inductively coupled plasma atomic emission spectrometry (ICP-AES). By the appropriate selection of the experimental conditions, the MWTN could be either operated as a conventional thermal nebulizer or as on-line analyte preconcentration and nebulization device. Thus, when operating at microwave power values above 100 W and highly concentrated alcohol solutions, the amount of energy per solvent mass liquid unit (EMR) is high enough to completely evaporate the solvent inside the system and, as a consequence, the analyte is deposited (and then preconcentrated) on the inner walls of the MWTN capillary. When reducing the EMR to the appropriate value (e.g., by reducing the microwave power at a constant sample uptake rate) the retained analyte is swept along by the liquid-gas stream and an analyte-enriched aerosol is generated and next introduced into the plasma cell. Emission signals obtained with the MWTN operating in preconcentration-nebulization mode improved when increasing preconcentration time and sample uptake rate as well as when decreasing the nozzle inner diameter. When running with pure ethanol solution at its optimum experimental conditions, the MWTN in preconcentration-nebulization mode afforded limits of detection up to one order of magnitude lowers than those obtained operating the MWTN exclusively as a nebulizer. To validate the method, the multi-element analysis (i.e. Al, Ca, Cd, Cr, Cu, Fe, K, Mg, Mn, Na, Pb and Zn) of different commercial spirit samples in ICP-AES has been performed. Analyte recoveries for all the elements studied ranged between 93% and 107% and the dynamic linear range covered up to 4 orders of magnitude (i.e. from 0.1 to 1000 μg L−1). In these analysis, both MWTN operating modes afforded similar results. Nevertheless, the preconcentration-nebulization mode permits to determine a higher number of analytes due to its higher detection capabilities.

Misleading high tobramycin plasma concentrations can be caused by skin contamination of fingerprick blood following inhalation of nebulized tobramycin (TOBI (R)) - A short report

We observed unexpected high plasma concentrations of tobrarriycin (48.5 and 28.1 mg/L) in fingerprick blood samples after the nebulization of tobramycin solution for inhalation (tobramycin 300 mg/5 mL, TOBI(R)) by 2 young children aged 3 years. To investigate whether dermal contamination could be the source of error, 3 adult volunteers were present during another nebulization by a third child (age 2 years). The volunteers had exposure to tobramycin by handling the nebulizer or the nebule and also by inhalation from holding the child and being in close proximity while TOBI(R) was being administered. Five blood samples by fingerprick and 2 by venipuncture were collected and assayed for tobramycin concentration. On each occasion the site was swabbed with alcohol wipes to mimic standard patient sampling methods. One site was resampled after cleaning of hands with 2% chlorhexidine gluconate and water. Tobramycin concentrations from venipuncture 1-2 hours after nebulization were all < 0.2 mg/L except for 1 result of 1.2 mg/L. The tobramycin concentrations from fingerpricks before hand washing varied between 6.8 and 172 mg/L, and after hand washing between 0.3 and 17.6 mg/L. Contamination of fingers with tobramycin is likely to have caused the error in the 2 initial cases and did cause misleadingly elevated levels in the adult volunteers. We caution that therapeutic drug monitoring of nebulized tobramycin should not be done by fingerprick sampling, and care should be taken to avoid contamination of the venipuncture site.

Antibiotic susceptibilities of Pseudomonas aeruginosa isolates derived from patients with cystic fibrosis under aerobic, anaerobic, and biofilm conditions

Recent studies have determined that Pseudomonas aeruginosa can live in a biofilm mode within hypoxic mucus in the airways of patients with cystic fibrosis (CF). P. aeruginosa grown under anaerobic and biofilm conditions may better approximate in vivo growth conditions in the CF airways, and combination antibiotic susceptibility testing of anaerobically and biofilm-grown isolates may be more relevant than traditional susceptibility testing under planktonic aerobic conditions. We tested 16 multidrug-resistant isolates of P. aeruginosa derived from CF patients using multiple combination bactericidal testing to compare the efficacies of double and triple antibiotic combinations against the isolates grown under traditional aerobic planktonic conditions, in planktonic anaerobic conditions, and in biofilm mode. Both anaerobically grown and biofilm-grown bacteria were significantly less susceptible (P < 0.01) to single and combination antibiotics than corresponding aerobic planktonically grown isolates. Furthermore, the antibiotic combinations that were bactericidal under anaerobic conditions were often different from those that were bactericidal against the same organisms grown as biofilms. The most effective combinations under all conditions were colistin (tested at concentrations suitable for nebulization) either alone or in combination with tobramycin (10 mu g ml(-1)), followed by meropenem combined with tobramycin or ciprofloxacin. The findings of this study illustrate that antibiotic sensitivities are dependent on culture conditions and highlight the complexities of choosing appropriate combination therapy for multidrug-resistant P. aeruginosa in the CF lung.

Effet préventif de la milrinone inhalée chez les patients avec hypertension pulmonaire subissant une chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle : une approche pharmacométrique

La circulation extracorporelle (CEC) est une technique utilisée en chirurgie cardiaque effectuée des milliers de fois chaque jour à travers le monde. L’instabilité hémodynamique associée au sevrage de la CEC difficile constitue la principale cause de mortalité en chirurgie cardiaque et l’hypertension pulmonaire (HP) a été identifiée comme un des facteurs de risque les plus importants. Récemment, une hypothèse a été émise suggérant que l'administration prophylactique (avant la CEC) de la milrinone par inhalation puisse avoir un effet préventif et faciliter le sevrage de la CEC chez les patients atteints d’HP. Toutefois, cette indication et voie d'administration pour la milrinone n'ont pas encore été approuvées par les organismes réglementaires. Jusqu'à présent, la recherche clinique sur la milrinone inhalée s’est principalement concentrée sur l’efficacité hémodynamique et l'innocuité chez les patients cardiaques, bien qu’aucun biomarqueur n’ait encore été établi. La dose la plus appropriée pour l’administration par nébulisation n'a pas été déterminée, de même que la caractérisation des profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) suite à l'inhalation. L'objectif de notre recherche consistait à caractériser la relation exposition-réponse de la milrinone inhalée administrée chez les patients subissant une chirurgie cardiaque sous CEC. Une méthode analytique par chromatographie liquide à haute performance couplée à un détecteur ultraviolet (HPLC-UV) a été optimisée et validée pour le dosage de la milrinone plasmatique suite à l’inhalation et s’est avérée sensible et précise. La limite de quantification (LLOQ) était de 1.25 ng/ml avec des valeurs de précision intra- et inter-dosage moyennes (CV%) <8%. Des patients souffrant d’HP pour lesquels une chirurgie cardiaque sous CEC était prévue ont d’abord été recrutés pour une étude pilote (n=12) et, par la suite, pour une étude à plus grande échelle (n=28) où la milrinone (5 mg) était administrée par inhalation pré-CEC. Dans l'étude pilote, nous avons comparé l'exposition systémique de la milrinone peu après son administration avec un nébuliseur pneumatique ou un nébuliseur à tamis vibrant. L’efficacité des nébuliseurs en termes de dose émise et dose inhalée a également été déterminée in vitro. Dans l'étude à plus grande échelle conduite en utilisant exclusivement le nébuliseur à tamis vibrant, la dose inhalée in vivo a été estimée et le profil pharmacocinétique de la milrinone inhalée a été pleinement caractérisé aux niveaux plasmatique et urinaire. Le ratio de la pression artérielle moyenne sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAm/PAPm) a été choisi comme biomarqueur PD. La relation exposition-réponse de la milrinone a été caractérisée pendant la période d'inhalation en étudiant la relation entre l'aire sous la courbe de l’effet (ASCE) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de chacun des patients. Enfin, le ratio PAm/PAPm a été exploré comme un prédicteur potentiel de sortie de CEC difficile dans un modèle de régression logistique. Les expériences in vitro ont démontré que les doses émises étaient similaires pour les nébuliseurs pneumatique (64%) et à tamis vibrant (68%). Cependant, la dose inhalée était 2-3 fois supérieure (46% vs 17%) avec le nébuliseur à tamis vibrant, et ce, en accord avec les concentrations plasmatiques. Chez les patients, en raison des variations au niveau des facteurs liés au circuit et au ventilateur causant une plus grande dose expirée, la dose inhalée a été estimée inférieure (30%) et cela a été confirmé après récupération de la dose de milrinone dans l'urine 24 h (26%). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax: 41-189 ng/ml) et l'ampleur de la réponse maximale ΔRmax-R0 (0-65%) ont été observées à la fin de l'inhalation (10-30 min). Les données obtenues suite aux analyses PK sont en accord avec les données publiées pour la milrinone intraveineuse. Après la période d'inhalation, les ASCE individuelles étaient directement reliées aux ASC (P=0.045). Enfin, notre biomarqueur PD ainsi que la durée de CEC ont été identifiés comme des prédicteurs significatifs de la sortie de CEC difficile. La comparaison des ASC et ASCE correspondantes a fourni des données préliminaires supportant une preuve de concept pour l'utilisation du ratio PAm/PAPm comme biomarqueur PD prometteur et justifie de futures études PK/PD. Nous avons pu démontrer que la variation du ratio PAm/PAPm en réponse à la milrinone inhalée contribue à la prévention de la sortie de CEC difficile.

Effet préventif de la milrinone inhalée chez les patients avec hypertension pulmonaire subissant une chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle : une approche pharmacométrique

La circulation extracorporelle (CEC) est une technique utilisée en chirurgie cardiaque effectuée des milliers de fois chaque jour à travers le monde. L’instabilité hémodynamique associée au sevrage de la CEC difficile constitue la principale cause de mortalité en chirurgie cardiaque et l’hypertension pulmonaire (HP) a été identifiée comme un des facteurs de risque les plus importants. Récemment, une hypothèse a été émise suggérant que l'administration prophylactique (avant la CEC) de la milrinone par inhalation puisse avoir un effet préventif et faciliter le sevrage de la CEC chez les patients atteints d’HP. Toutefois, cette indication et voie d'administration pour la milrinone n'ont pas encore été approuvées par les organismes réglementaires. Jusqu'à présent, la recherche clinique sur la milrinone inhalée s’est principalement concentrée sur l’efficacité hémodynamique et l'innocuité chez les patients cardiaques, bien qu’aucun biomarqueur n’ait encore été établi. La dose la plus appropriée pour l’administration par nébulisation n'a pas été déterminée, de même que la caractérisation des profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) suite à l'inhalation. L'objectif de notre recherche consistait à caractériser la relation exposition-réponse de la milrinone inhalée administrée chez les patients subissant une chirurgie cardiaque sous CEC. Une méthode analytique par chromatographie liquide à haute performance couplée à un détecteur ultraviolet (HPLC-UV) a été optimisée et validée pour le dosage de la milrinone plasmatique suite à l’inhalation et s’est avérée sensible et précise. La limite de quantification (LLOQ) était de 1.25 ng/ml avec des valeurs de précision intra- et inter-dosage moyennes (CV%) <8%. Des patients souffrant d’HP pour lesquels une chirurgie cardiaque sous CEC était prévue ont d’abord été recrutés pour une étude pilote (n=12) et, par la suite, pour une étude à plus grande échelle (n=28) où la milrinone (5 mg) était administrée par inhalation pré-CEC. Dans l'étude pilote, nous avons comparé l'exposition systémique de la milrinone peu après son administration avec un nébuliseur pneumatique ou un nébuliseur à tamis vibrant. L’efficacité des nébuliseurs en termes de dose émise et dose inhalée a également été déterminée in vitro. Dans l'étude à plus grande échelle conduite en utilisant exclusivement le nébuliseur à tamis vibrant, la dose inhalée in vivo a été estimée et le profil pharmacocinétique de la milrinone inhalée a été pleinement caractérisé aux niveaux plasmatique et urinaire. Le ratio de la pression artérielle moyenne sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAm/PAPm) a été choisi comme biomarqueur PD. La relation exposition-réponse de la milrinone a été caractérisée pendant la période d'inhalation en étudiant la relation entre l'aire sous la courbe de l’effet (ASCE) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de chacun des patients. Enfin, le ratio PAm/PAPm a été exploré comme un prédicteur potentiel de sortie de CEC difficile dans un modèle de régression logistique. Les expériences in vitro ont démontré que les doses émises étaient similaires pour les nébuliseurs pneumatique (64%) et à tamis vibrant (68%). Cependant, la dose inhalée était 2-3 fois supérieure (46% vs 17%) avec le nébuliseur à tamis vibrant, et ce, en accord avec les concentrations plasmatiques. Chez les patients, en raison des variations au niveau des facteurs liés au circuit et au ventilateur causant une plus grande dose expirée, la dose inhalée a été estimée inférieure (30%) et cela a été confirmé après récupération de la dose de milrinone dans l'urine 24 h (26%). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax: 41-189 ng/ml) et l'ampleur de la réponse maximale ΔRmax-R0 (0-65%) ont été observées à la fin de l'inhalation (10-30 min). Les données obtenues suite aux analyses PK sont en accord avec les données publiées pour la milrinone intraveineuse. Après la période d'inhalation, les ASCE individuelles étaient directement reliées aux ASC (P=0.045). Enfin, notre biomarqueur PD ainsi que la durée de CEC ont été identifiés comme des prédicteurs significatifs de la sortie de CEC difficile. La comparaison des ASC et ASCE correspondantes a fourni des données préliminaires supportant une preuve de concept pour l'utilisation du ratio PAm/PAPm comme biomarqueur PD prometteur et justifie de futures études PK/PD. Nous avons pu démontrer que la variation du ratio PAm/PAPm en réponse à la milrinone inhalée contribue à la prévention de la sortie de CEC difficile.