Thomsen-Friedenreich antigens in bladder cancer: evaluation of their prognostic value

RESUMO: Introdução. O cancro de bexiga é uma patologia comum que representa o 6° e o 5° cancro mais incidente em Portugal e na Itália, respetivamente. Em mais de metade dos casos ocorre reincidência durante o primeiro ano, requerendo acompanhamento clínico ao longo da vida. A instilação intravesical de Bacillus Calmette-Guérin (BCG) (uma estirpe atenuada do Mycobacterium bovis) representa uma imunoterapia eficaz no combate ao cancro de bexiga, no entanto, muitos aspetos da interação de BCG com as células tumorais bem como com as células do sistema imunitário permanecem por desvendar. As células tumorais de bexiga expressam frequentemente as formas sialiladas dos antigénios de Thomsen-Friedenreich (TF), i.e., sialil-T (sT) e sialil-Tn (sTn). Contudo ainda se desconhece o significado da sua expressão na malignidade tumoral e se afeta a eficácia da terapêutica BCG. Objetivo do estudo. Investigar o papel dos antigénios sT e sTn no fenótipo maligno de células de cancro de bexiga bem como na resposta mediada pelo sistema imunitário à terapia com BCG. Metodologia. Para tal, foram utilizadas as linhas celulares de cancro da bexiga HT1376 e MCR, geneticamente modificadas por transdução com vetores codificantes para as sialiltransferases ST3GAL1 ou ST6GALNAC1, de forma a expressar homogeneamente os antigénios sT ou sTn respetivamente. Estes modelos celulares foram estudados após confronto com BCG. O nível de BCG internalizado foi avaliado por citometria de fluxo. O perfil global de expressão genética dos modelos celulares antes e após incubação com BCG foi analisado pela tecnologia de microarray. O perfil de citocinas secretadas pelos modelos celulares após incubação com BCG, bem como de macrófagos estimulados pelo secretoma de células de cancro de bexiga que por sua vez foram estimuladas previamente por BCG, foi estudado pelo sistema multiplex de “imuno-esferas”. Resultados. A análise do transcritoma dos modelos celulares revelou que grupos de genes envolvidos em funções específicas foram modulados em paralelo nos dois modelos celulares, após transdução, independentemente da sialiltransferase expressa. Ou seja, em células que expressavam a sialiltransferase ST3GAL1 ou ST6GALNAC1, os genes envolvidos na regulação da segregação cromossómica e na reparação do DNA foram consistentemente regulados negativamente. Genes descritos na literatura como marcadores para o cancro de bexiga foram também modulados. A incubação com BCG resultou numa tendência ao aumento da expressão de genes relevantes na preservação e estabilidade genómica e menor malignidade, no entanto, apenas em células que expressavam sT ou sTn. Entre as dez citocinas testadas, apenas a IL-6 e IL-8 foram expressas pelas linhas celulares de cancro da bexiga, com indução destas após estimulação com BCG, e principalmente em células que expressavam ST3GAL1 ou ST6GALNAC1. Em macrófagos, citocinas inflamatórias, tais como IL-1β, IL-6 e TNFα, e a citocina anti-inflamatória IL-10, foram induzidas apenas pelo secretoma de células de cancro da bexiga confrontadas com BCG, com maior relevância quando estas expressavam ST3GAL1 ou ST6GALNAC1, prevendo a estimulação de macrófagos semelhantes aos de tipo M1 e uma melhor resposta à terapia com BCG. Conclusões. O efeito geral da expressão destas sialiltransferases e dos produtos enzimáticos sT ou sTn nas células de cancro de bexiga conduz a um fenótipo de maior malignidade. Contudo, a maior avidez de estas na produção de citocinas inflamatórias após confronto com BCG, bem como a maior capacidade de estimulação de macrófagos, predirá uma resposta à terapia com BCG mais eficaz em tumores que expressem os antigénios de TF sialilados. Tais conclusões são totalmente concordantes com os nossos mais recentes dados clínicos obtidos em colaboração, que mostram que em doentes com cancro de bexiga que expressam sTn respondem melhor a terapia BCG. ----------ABSTRACT: Background. Bladder cancer is a common malignancy representing the 6th and the 5th most incident cancer in Portugal and in Italy, respectively. More than half of the cases relapse within one year, requiring though a lifelong follow-up. Intravesical instillation of Bacillus Calmette-Guérin (BCG) (an attenuated strain of Mycobacterium bovis) represents an effective immunotherapy of bladder cancer, although many aspects of the interaction of BCG with cancer cells and host immune cells remain obscure. Bladder cancer cells often express the sialylated forms of the Thomsen-Friedenreich (TF), i.e., sialil-T (sT) e sialil-Tn (sTn). However, it’s still unknown the sense of such expression in tumour malignancy and in the BCG therapy efficacy. Aim of the study. To investigate the role of the sT and sTn antigens on the malignant phenotype of bladder cancer cells and the immune mediated response to BCG therapy. Experimental. We have utilized populations of the bladder cancer cell lines HT1376 and MCR, genetically modified by transduction with the sialyltransferases ST3GAL1 or ST6GALNAC1 to express homogeneously sT or sTn antigens. The level of BCG internalized was assessed by flow cytometry. The whole gene expression profile of BCG-challenged or unchallenged bladder cancer cell lines was studied by microarray technology. The profile of cytokines secreted by BCG-challenged bladder cancer cells and that of macrophages challenged by the secretome of BCG-challenged bladder cancer cells was studied by multiplex immune-beads assay. Results. Transcriptome analysis of the sialyltransferase-transduced cells revealed that groups of genes involved in specific functions were regulated in parallel in the two cell lines, regardless the sialyltransferase expressed. Namely, in sialyltransferase-expressing cells, genes involved in the proper chromosomal segregation and in the DNA repair were consistently down-regulated, while genes reported in literature as markers for bladder cancer were modulated. BCG-challenging induced a tendency to up-regulation of the genes preserving genomic stability and reducing malignancy, but only in cells expressing either sT or sTn. Among the ten cytokines tested, only IL-6 and IL-8 were expressed by bladder cancer cell lines and up-regulated by BCG-challenging, mainly in sialyltransferases-expressing cells. In macrophages, inflammatory cytokines, such as IL-1β, IL-6 and TNFα, and the antinflammatory IL-10 were induced only by the secretome of BCG-challenged bladder cancer cells, particularly when expressing either sialyltransferase, predicting the stimulation of M1-like macrophages and a better response to BCG therapy. Conclusions. The general effect of the expression of the two sialyltransferases and their products in the bladder cancer cells is toward a more malignant phenotype. However, the stronger ability of sialyltransferase expressing cells to produce inflammatory cytokines upon BCG-challenging and to stimulate macrophages predicts a more effective response to BCG in tumours expressing the sialylated TF antigens. This is fully consistent with our recent clinical data obtained in collaboration, showing that patients with bladder cancer expressing sTn respond better to BCG therapy.

Acordo Ortográfico da Língua Portuguesa e o significado da lusofonia: análise comparativa

Tese de Doutoramento em Ciências da Comunicação (área de especialização em Sociologia da Comunicação e da Informação).

Alfabetização de jovens e adultos no estado do Rio de Janeiro, Brasil: o significado de um desafio para a inclusão social

Tese de Doutoramento em Ciências da Educação

Qual o significado de “Diáspora” em tempo de globalização? A relação controversa entre Império, lusofonia e “portugalidade”

O que significa falar, hoje, em diáspora? A dispersão, associada à origem do conceito, ainda serve de significado em tempo de globalização? Existe apenas uma ou várias diásporas? Com este artigo pretendemos observar a evolução do conceito de “diáspora” à luz da ideia de Said (1994) de que o fim do colonialismo não impediu que o imperialismo persistisse. Relacionamos as problematizações sobre diáspora feitas, entre outros, por Cohen (1997), Hall (1998), Bhabha (1998), Riggs (2000) e Morier- Genoud & Cahen (2013), chegando ao caso português e à ideia de lusofonia. A interculturalidade, que promove a interpenetração identitária, está patente na diáspora? O que acontece quando se associa a diáspora à “portugalidade”? Eduardo Lourenço (1999) é cáustico em relação à ideia de diáspora, afirmando mesmo ser uma aberração que a nossa longa gesta emigrante seja percebida enquanto tal. E, mesmo que se parta da ideia de que “o sentido é o uso” (Wittgenstein, 1958), a ‘naturalização’ de determinadas realidades, ideologicamente alinhadas, pode incrementar equívocos e impedir uma dimensão ética, que acontece quando o ‘outro’ entra em cena (Eco, 1997).

O significado da abstinência do álcool na cardiomiopatia alcoólica com disfunção ventricular moderada

OBJETIVO: Avaliar o papel da abstenção alcoólica, no período de 12 meses, na cardiomiopatia alcoólica (CMA) com disfunção ventricular de grau moderado, em pacientes tratados com esquema anticongestivo. MÉTODOS: Estudo observacional prospectivo com 20 pacientes com CMA, 9 (45%) na classe funcional (CF) II e 11(55%) na CF III, 16 (80%) homens, predomínio de negros (55%), de 35 a 56 (x=45) anos, com consumo pesado de álcool (>80g etanol/dia), por período de 51 a 112 (x=85) meses, que concordaram, inicialmente, em participar de programa de apoio, com psicoterapia de grupo, além do acompanhamento clínico com realização de exames não invasivos, antes do início do programa e após 12 meses da terapia, e foram divididos em dois grupos, o 1 (G-I) constituído pelos que atingiram a abstinência e o 2 (G-II) pelos não abstêmios. RESULTADOS: Após 12 meses, 11 (55%) pacientes permaneciam em terapia de apoio, 8 (72,72%) no G-I, enquanto os 9 (45%) que não se mantiveram no programa, apenas 2 (22,22%) tinham logrado abstinência (G-I). Ao fim da avaliação, alcançamos número igual de pacientes entre os grupos. Comparando os grupos observamos: a) menores valores médios dos diâmetros sistólico (DSVE) e diastólico (DDVE) do ventrículo esquerdo no G-I; b) maior número de internações no G-II (3) em relação ao G-I (1); c) na evolução clínica, maior número de pacientes do G-I, entre os que apresentaram melhoras (3 G-I e 1 G-II) e que permaneceram inalterados (6 G-I e 3 G-II), além do maior número de pioras entre o G-II (1 G-I e 5 G-II). CONCLUSÃO: Apesar do desejo inicial favorável, a abstinência só foi obtida em 50% dos pacientes com CMA e disfunção ventricular moderada, porém, quando alcançada, apresentou melhor evolução (melhoras + inalterados = 90%), com maior redução do DSVE e do DDVE (p<0,001), devendo sempre ser perseguida mesmo na presença de moderada disfunção ventricular.

Significado clínico das dissecções coronarianas não complicadas após o implante de "stents"

OBJETIVO: Analisar a influência de dissecções coronarianas não complicadas na incidência de revascularização do vaso alvo e eventos cardiovasculares maiores, em um ano. MÉTODO: Pacientes tratados de junho/1996 a dezembro/2000, sendo os dados coletados, prospectivamente, e comparadas dissecções não complicadas (G1, n=36) às sem dissecções (G2, n=871). Os dados foram analisados com programa estatístico SPSS 8,0, os desfechos comparados com curvas de Kaplan-Meier e o nível de significância avaliado pelo teste do log rank. RESULTADOS: As características clínicas foram semelhantes nos dois grupos: O G1 apresentou diâmetro de referência médio menor (p<0,0001), mais pacientes com lesões tipo C (p=0,01), menores diâmetros luminais ao final do procedimento (p=0,003) e maiores relações balão/artéria (p<0,0001). Por análise multivariada, somente diâmetro de referência e relação balão-artéria foram independentemente associados à presença de dissecções residuais. Não houve diferença estatisticamente significativa nas incidências de revascularização do vaso alvo e eventos cardiovasculares maiores, no seguimento clínico em um ano, entre os grupos de pacientes com ou sem dissecções. Os preditores de eventos clínicos adversos em um ano foram diâmetro de referência, extensão da lesão e estenose residual, mas não a presença de dissecção residual. CONCLUSÃO: Dissecções residuais não complicadas após o implante de "stents" coronarianos estão associadas a artérias de menor calibre e maiores relações balão/artéria, mas não com piores desfechos no seguimento clínico em um ano.

Significado clínico de características histológicas de trombos de pacientes com infarto do miocárdio

FUNDAMENTO: A Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) é a estratégia mais utilizada para o tratamento do Infarto Agudo do Miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCST), e a tromboaspiração vem sendo crescentemente utilizada para remoção dos trombos oclusivos. OBJETIVOS: Analisar a influência de características histopatológicas de trombos coronarianos nos desfechos clínicos de pacientes com IAMCST, e associação dessas variáveis com características clínicas, angiográficas, laboratoriais e medicamentos utilizados na internação hospitalar. MÉTODOS: Estudo de coorte prospectivo. Todos os pacientes foram acompanhados na internação hospitalar e por até 30 dias após o evento. Os trombos aspirados foram conservados em formol e posteriormente corados por hematoxilina-eosina e incluídos em parafina. Os trombos foram classificados em recentes e antigos. O desfecho primário foi a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores em 30 dias. RESULTADOS: No período do estudo, foram avaliados 1.149 pacientes com IAMCST, e 331 pacientes foram submetidos a aspiração de trombos, ficando disponíveis para análise 199 pacientes. Foram identificados trombos recentes em 116 pacientes (58%) e trombos antigos em 83 pacientes (42%). Os trombos recentes apresentaram maior infiltração de hemácias do que os trombos antigos (p = 0,02), mas não houve diferenças estatisticamente significativas entre as demais características clínicas, angiográficas, laboratoriais, histopatológicas e medicamentos nos dois grupos de pacientes. As taxas de desfechos clínicos foram similares nos dois grupos. CONCLUSÕES: Os trombos recentes foram identificados em 58% dos pacientes com IAMCST e observou-se associação com infiltração de hemácias. Não houve associação entre as características histopatológicas dos trombos e variáveis clínicas e desfechos cardiovasculares.

As fórmulas de Euler em projeção estereográfica e seu significado físico no levantamento de indicatrizes óticas

As fórmulas de Euler são deduzidas a partir de triângulos esféricos obtidos da representação estereográfica das rotações φ, θ, ψ. Um exemplo de aplicação a uma secção arbitrária de gipsita é incluído.

Ocio digital y la creación de espacios de ocio heterotópicos: El desafío de la creación del significado

Estudio que describe las maneras en que 30 entrevistados realizan actividades de ocio digital. Se analizaron aspectos relacionados con las dinámicas de uso y alcances de la experiencia de ocio y se aportan evidencias de que las actividades de ocio digitales se fusionan y desarrollan en simultaneidad y con los significados de los contextos los informantes separan o diferencian las actividades. Se comenta sobre las implicaciones del ocio digital en la dimensión social de los informantes en dos aspectos: los aportes del ocio digital para el desarrollo de habilidades y conocimientos y como una vía de socialización e interacción.

Mieloma múltiple: rendimiento del estudio del cariotipo por técnicas convencionales y de hibridación in situ fluorescente. Significado pronóstico de las ganacias de 1 q.

En éste estudio analizamos el rendimiento de las técnicas citogenéticas utilizadas en los protocolos diagnósticos del MM (CC y técnicas de FISH). En primer lugar caracterizamos la serie de pacientes y los estratificamos en grupos de riesgo según los sistemas de estadificación actuales. Después estudiamos el porcentaje de cariotipos patológicos con cada una de las técnicas y en conjunto, encontrando un 40% de cariotipos patológicos por CC y de estos un 11,5% pertenecían a estudios con recuentos de CP ≤20% por citomorfología. La técnica de FISH aumentó hasta un 68% los cariotipos patológicos. También hemos realizado la caracterización de los pacientes con ganancias de 1q y su impacto en la evolución de la enfermedad.

Estudio retrospectivo de pacientes con Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto en el área de salud 6 de Valencia

L’objectiu del present estudi va ser estudiar a la població afecta de GMSI en l’àrea de salut 6 de València, així com la incidència de la mateixa. Es tracta d’un estudi descriptiu transversal retrospectiu observacional dels pacients amb aquesta patologia que van acudir al servei d’Hematologia de l’hospital de referència. Quant als resultats, encara que les dades analítiques i evolutives van ser similars a sèries anteriors (subtipus predominant IgG, 7.5% de progressió), el nombre de pacients i la incidència va ser menor de l'esperada, la qual cosa va restar pes estadístic a l'extrapolació dels resultats.

Análise de fatores associados ao significado do trabalho

O trabalho tem sido visto não somente como forma de obter a renda, mas também como atividade que proporciona realização pessoal, status social e possibilidade de estabelecer e manter contatos interpessoais, entre outros. Nesta pesquisa, teve-se como objetivo investigar os fatores que influenciam e conferem sentido ao trabalho, como centralidade do trabalho, normas da sociedade e objetivos e resultados valorizados. Na centralidade do trabalho, procurou-se investigar o grau de importância do trabalho dentro do contexto das diversas áreas da vida das pessoas, como família, lazer, religião e vida comunitária. Em normas da sociedade, foram analisados os pontos mais significativos no tocante ao que a sociedade deveria proporcionar ao indivíduo, assim como o que o indivíduo deveria fazer em prol da sociedade. Nos objetivos e resultados valorizados, foi pesquisado o que as pessoas buscam com o trabalho. A partir da pesquisa na literatura, foi elaborado um modelo inicial que, não se mostrando satisfatório segundo critérios estatísticos, foi substituído por outro que apresentou significância estatística e boa aderência aos dados. O modelo escolhido foi o que melhor goodness-of-fit apresentou, quando se utilizou modelagem de equações estruturais pelo método partial least square. O estudo revelou que o significado do trabalho se reflete, na ordem, na centralidade do trabalho, nos objetivos e resultados valorizados e, por último, nas normas sociais.

O brinquedo terapêutico na assistência à criança hospitalizada: significado da experiência para o aluno de graduação em enfermagem

Este estudo consiste na análise fenomenológica do discurso de unia aluna do curso de graduação em Enfermagem, que utilizou o brinquedo terapêutico para assistir a uma criança hospitalizada. O objetivo do estudo é compreender o significado da experiência para esta estudante.