Creatine deficiency syndomes : a new model of partial GAMT deficiency affecting brain cell development

Les syndromes de déficiences cérébrales en créatine (CCDS) sont dus à des mutations dans les gènes GATM et G AMT (codant pour les enzymes AGAT et G AMT de la voie de synthèse de créatine) ainsi que SLC6A8 (transporteur de créatine), et génèrent une absence ou une très forte baisse de créatine (Cr) dans le cerveau, mesurée par spectroscopic de résonance magnétique. Les patients CCDS développent des handicaps neurologiques sévères. Les patients AGAT et GAMT peuvent être traités avec des doses importantes de Cr, mais gardent dans la plupart des cas des séquelles neurologiques irréversibles. Aucun traitement efficace n'existe à ce jour pour la déficience en SLC6A8. Bien que de nombreux modèles aient été développés pour comprendre la Cr cérébrale en conditions physiologiques, les pathomécanismes des CCDS ne sont pas encore compris. Des souris transgéniques pour les gènes Gatm, Gamt et Slc6a8 ont été générées, mais elles ne miment que partiellement la pathologie humaine. Parmi les CCDS, la déficience en GAMT est la plus sévère, en raison de l'accumulation cérébrale de l'intermédiaire guanidinoacétate (GAA). Alors que la toxicité cérébrale du GAA a été étudiée par exposition directe au GAA d'animaux adultes sains, les mécanismes de la toxicité du GAA en condition de déficience en GAMT dans le cerveau en développement sont encore inconnus. Le but de ce projet était donc de développer un modèle de déficience en GAMT dans des cultures 3D primaires de cellules nerveuses de rat en agrégats par knock-down du gène GAMT, en utilisant un virus adéno-associé (AAV) induisant le mécanisme d'interférence à l'ARN (RNAi). Le virus scAAV2, à la multiplicité d'infection de 1000, s'est révélé le plus efficace pour transduire tous les types de cellules nerveuses des cultures (neurones, astrocytes, oligodendrocytes), et générer un knock-down maximal de la protéine GAMT de 85% (jour in vitro 18). Cette déficience partielle en GAMT s'est révélée insuffisante pour générer une déficience en Cr, mais a causé l'accumulation attendue de GAA, à des doses comparables aux niveaux observés dans le LCR des patients GAMT. Le GAA a induit une croissance axonale anarchique accompagnée d'une baisse de l'apoptose naturelle, suivis par une induction tardive de mort cellulaire non-apoptotique. Le co-traitement par la Cr a prévenu tous les effets toxiques du GAA. Ce travail montre que l'accumulation de GAA en absence de déficience en Cr est suffisante pour affecter le développement du tissu nerveux, et suggère que des formes de déficiences en GAMT supplémentaires, ne présentant pas de déficiences en Cr, pourraient être découvertes par mesure du GAA, en particulier à travers les programmes récemment proposés de dépistage néonatal de la déficience en GAMT. -- Cerebral creatine deficiency syndromes (CCDS) are caused by mutations in the genes GATM and GAMT (respectively coding for the two enzymes of the creatine synthetic pathway, AGAT and GAMT) as well as SLC6A8 (creatine transporter), and lead to the absence or very strong decrease of creatine (Cr) in the brain when measured by magnetic resonance spectroscopy. Affected patients show severe neurological impairments. While AGAT and GAMT deficient patients can be treated with high dosages of Cr, most remain with irreversible brain sequelae. No treatment has been successful so far for SLC6A8 deficiency. While many models have helped understanding the cerebral Cr pathways in physiological conditions, the pathomechanisms underlying CCDS are yet to be elucidated. Transgenic mice carrying mutations in the Gatm, Gamt and Slc6a8 genes have been developed, but only partially mimic the human pathology. Among CCDS, GAMT deficiency is the most severe, due to the CNS accumulation of the guanidinoacetate (GAA) intermediate. While brain toxicity of GAA has been explored through direct GAA exposure of adult healthy animals, the mechanisms underlying GAA toxicity in GAMT deficiency conditions on the developing CNS are yet unknown. The aim of this project was thus to develop and characterize a GAMT deficiency model in developing brain cells by gene knockdown, by adeno-associated virus (AAV)-driven RNA interference (RNAi) in rat 3D organotypic primary brain cell cultures in aggregates. scAAV2 with a multiplicity of infection of 1000 was shown as the most efficient serotype, was able to transduce all brain cell types (neurons, astrocytes, oligodendrocytes) and to induce a maximal GAMT protein knockdown of 85% (day in vitro 18). Metabolite analysis showed that partial GAMT knockdown was insufficient to induce Cr deficiency but generated the awaited GAA accumulation at concentrations comparable to the levels observed in cerebrospinal fluid of GAMT-deficient patients. Accumulated GAA induced axonal hypersprouting paralleled with inhibition of natural apoptosis, followed by a later induction in non-apoptotic cell death. Cr supplementation led to the prevention of all GAA-induced toxic effects. This work shows that GAA accumulation without Cr deficiency is sufficient to affect CNS development, and suggests that additional partial GAMT deficiencies, which may not show the classical brain Cr deficiency, may be discovered through GAA measurement including by recently proposed neonatal screening programs for GAMT deficiency.

L'Univers

1877/08/29 (Numéro 3612).

Utilização de pericárdio bovino no sling pubovaginal para o tratamento da incontinência urinária de esforço

OBJETIVO: avaliar os resultados do uso do pericárdio bovino na cirurgia de sling pubovaginal para o tratamento da incontinência urinária genuína de esforço. MÉTODOS: avaliação prospectiva de cinco pacientes, com diagnóstico de incontinência urinária genuína de esforço submetidas à cirurgia de sling pubovaginal com utilização de faixa de pericárdio bovino, no período de outubro/2001 a dezembro/2001. A média de idade foi de 48,2±11,5 anos (33-69 anos). RESULTADOS: o tempo cirúrgico médio foi de 45±35,3 minutos, com média de 36±12,4 horas de internação (24-48 horas). Não ocorreram complicações per-operatórias ou no período pós-operatório recente. Todas as pacientes apresentaram resultado inicial satisfatório, apresentando micções normais e sem perda. Ocorreram complicações pós-operatórias em todas as pacientes, sendo evidenciadas deiscência da ferida operatória vaginal com expulsão total da faixa em duas pacientes e exteriorização de parte da faixa em três pacientes. Todas as pacientes evoluíram com incontinência urinária de esforço, sendo submetidas à nova cirurgia de sling, com a utilização de fáscia do reto abdominal. Após a segunda cirurgia as pacientes evoluíram sem intercorrências e com melhora da perda involuntária de urina em quatro delas. CONCLUSÃO: o sling pubovaginal com uso de pericárdio bovino associa-se a altas taxas de complicações, não devendo ser mais utilizado no tratamento da IUE.

Anthologium epigrammatum Graecorum 2:1

Painovuosi nimekkeestä.

L'Écho de Paris

1894/04/16 (Numéro 3612).

Resoluciones Cámara de Comercio de Bogotá

Doctrina

Roy and Shirley (Sloman) Johnson [n.d]

Roy and Shirley (Sloman) Johnson pose in this black and white photograph set in an unknown location. The Sloman - Bell ancestry includes former Black slaves from the United States who escaped to Canada.Roy Johnson is believed to be the man who donated the tank to the Lake St. Armoury in St. Catharines, Ontario.

Implementación, mantenimiento y evaluación del programa Adopte un cliente

Tesis (Maestría en Ciencias de la Administración con Especialidad en Producción y Calidad) - U.A.N.L., 2002

Évaluation de la durée des effets aigus de l'exercice sur la cognition

Objectif: Cette étude visait à évaluer les effets aigus d’une session d’exercice aérobie sur la performance à une tâche sollicitant les fonctions cognitives exécutives et à déterminer la durée de ces effets. Méthode: Quarante-huit participants universitaires ont été divisés en deux groupes expérimentaux et un groupe contrôle. L'intervention expérimentale consistait à 30 minutes d'exercice à une intensité sous-maximale sur tapis roulant. Les deux groupes expérimentaux ont complété la tâche de Stroop soit immédiatement (groupe 1) ou 10 minutes (groupe 2) après la session d’exercice. Le groupe contrôle a complété la même tâche cognitive mais sans pratique d'exercice. Résultats: Les analyses statistiques indiquent qu’il n’y a pas d’effet d’amélioration de la performance cognitive et ce, peu importe le délai d’exécution de la tâche de Stroop suite à l’exercice. Conclusion : Une seule session d’exercice n’a aucun effet sur les fonctions exécutives. Les limites de l’étude sont présentées en relation avec les résultats obtenus. Les implications des résultats sont discutées en terme de retombées pour les recherches futures.

Wave Height Ano Speotral Transformation In The Shallow Waters Of Kerala Ooast And Their Preoiotion

There are basically two methods for prediction of shallow water waves, viz. the graphical method and the numerical method. The numerical methods are being widely used, now—a—days, because they are fast, accurate and are especially useful when the prediction over a large spatial frame is required. Practically little has been done on the development of numerical models for the prediction of height and spectral transformation of waves as applicable to our coasts. Synchronized deep and shallow water wave measurements which are essential for study of wave transformation are very much lacking for our coasts. Under these circumstances, a comprehensive study of the wave transformation in the shallow waters of our coast was felt very important and is undertaken in the present investigation.

Convivencia y adquisici??n de competencias a trav??s del sistema de alumnado ayudante

Seleccionado en la convocatoria: Ayudas a la innovaci??n e investigaci??n educativa en centros docentes de niveles no universitarios, Gobierno de Arag??n 2010-11

Activaci??n versus amenaza en la inducci??n de la reacci??n de ansiedad

Resumen tomado de la publicaci??n

Model-based objects recognition in industrial environments for autonomous vehicles control

Behavior-based navigation of autonomous vehicles requires the recognition of the navigable areas and the potential obstacles. In this paper we describe a model-based objects recognition system which is part of an image interpretation system intended to assist the navigation of autonomous vehicles that operate in industrial environments. The recognition system integrates color, shape and texture information together with the location of the vanishing point. The recognition process starts from some prior scene knowledge, that is, a generic model of the expected scene and the potential objects. The recognition system constitutes an approach where different low-level vision techniques extract a multitude of image descriptors which are then analyzed using a rule-based reasoning system to interpret the image content. This system has been implemented using a rule-based cooperative expert system

Los medios de comunicación (Cambio y Semana) como mecanismo de accountability social. Un análisis del escándalo de Agro Ingreso Seguro. Período 2009 - 2011.

Dentro del marco de la Rendición de Cuentas, los medios de comunicación han logrado convertirse en destacados mecanismos de accountability social, puesto que para ello se requiera visibilidad y los medios son la herramienta más útil para lograr este objetivo. Un ejemplo de estos procesos de visibilidad y accountability es el escándalo generado alrededor del programa gubernamental Agro Ingreso Seguro, principal tema de análisis de la presente monografía.