Recruitment of Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) to the Fibroblast Cell Surface by Lysyl Hydroxylase 3 (LH3) Triggers Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Activation and Fibroblast Differentiation.

Solid tumor growth triggers a wound healing response. Similar to wound healing, fibroblasts in the tumor stroma differentiate into myofibroblasts (also referred to as cancer-associated fibroblasts) primarily, but not exclusively, in response to transforming growth factor-β (TGF-β). Myofibroblasts in turn enhance tumor progression by remodeling the stroma. Among proteases implicated in stroma remodeling, matrix metalloproteinases (MMPs), including MMP-9, play a prominent role. Recent evidence indicates that MMP-9 recruitment to the tumor cell surface enhances tumor growth and invasion. In the present work, we addressed the potential relevance of MMP-9 recruitment to and activity at the surface of fibroblasts. We show that recruitment of MMP-9 to the fibroblast cell surface occurs through its fibronectin-like (FN) domain and that the molecule responsible for the recruitment is lysyl hydroxylase 3 (LH3). Functional assays suggest that both pro- and active MMP-9 trigger α-smooth muscle actin expression in cultured fibroblasts, reflecting myofibroblast differentiation, possibly as a result of TGF-β activation. Moreover, the recombinant FN domain inhibited both MMP-9-induced TGF-β activation and α-smooth muscle actin expression by displacing MMP-9 from the fibroblast cell surface. Together our results uncover LH3 as a new docking receptor of MMP-9 on the fibroblast cell surface and demonstrate that the MMP-9 FN domain is essential for the interaction. They also show that the recombinant FN domain inhibits MMP-9-induced TGF-β activation and fibroblast differentiation, providing a potentially attractive therapeutic reagent toward attenuating tumor progression where MMP-9 activity is strongly implicated.

Suorityskyvyn mittaaminen johtamisen apuvälineenä prosessiorganisaatiossa.

Prosessiorganisaatiossa johtamisen ja prosessien tavoitteena on tyydyttää asiakkaan (sisäinen tai ulkoinen) tarpeet. Mittaamisen sitominen prosessin suorityskyvyn mittaamiseen antaa johdolle kuvan yrityksen toiminnasta. Suorityskykymittariston ja yksittäisten mittareiden avulla yritysjohto pystyy arvioimaan toiminnan tasoa, asettamaan tavoitteita sekä seuraamaan asettamiensa tavoitteiden toteutumista. Työn ensimmäisenä tavoitteena oli kartoittaa edellytyksiä sekä tukea Balanced Scorecardin mukaisen suorityskykymittariston tulevaisuuden implementointia. Mittaristo on tarkoitettu toimitusketjun prosessien tehokkuuden mittaamiseen. Työn toisena tavoitteena oli prosessipohjaisen ajattelutavan tukeminen suorituskykymittariston avulla. Implementoinnin edellytyksiä testattiin valitsemalla kaksi ensimmäisen tason avainmittaria pilottimittareiksi. Varaston suorityskykyä mittaavien pilottimittareiden avulla selvitettiin SC tuoteryhmän osalta toimitusketjun suorituskyky avainasiakkaiden ja tärkeiden markkina-alueiden osalta. Erona käytössä oleviin mittareihin on se, että uudet avainmittarit kattavat koko yrityksen toimitusketjun, kun tällä hetkellä käytössä olevat mittarit mittaavat toimitusketjun yksittäisiä osia. Uusien avaimittareiden lähtöarvot selvitettiin tietokantakyselyjen avulla. Tietokyselyt suoritettiin useissa yksittäisissä tietojärjejestelmissä, jonka jälkeen niiden tulokset koottiin yhteen tiedostoon ja analysoitiin PC sovellusten avulla. Mittauskohteet oli valittu yhdessä linjaorganisaation kanssa. Näin taattiin yhtiön johdon sitoutuminen mittariston kehittämiseen ja käyttöönottoon. Organisaatiossa yksittäisten prosessien (esim. mittaamisprosessi) vastuualueiden selventämiseen käytettiin koeluonteisesti vastuumatriisitekniikkaa. Prosessiorganisaatiossa johtamisen ja prosessien tavoitteena on tyydyttää asiakkaan (sisäinen tai ulkoinen) tarpeet. Mittaamisen sitominen prosessin suorityskyvyn mittaamiseen antaa johdolle kuvan yrityksen toiminnasta. Suorityskykymittariston ja yksittäisten mittareiden avulla yritysjohto pystyy arvioimaan toiminnan tasoa, asettamaan tavoitteita sekä seuraamaan asettamiensa tavoitteiden toteutumista. Työn ensimmäisenä tavoitteena oli kartoittaa edellytyksiä sekä tukea Balanced Scorecardin mukaisen suorityskykymittariston tulevaisuuden implementointia. Mittaristo on tarkoitettu toimitusketjun prosessien tehokkuuden mittaamiseen. Työn toisena tavoitteena oli prosessipohjaisen ajattelutavan tukeminen suorituskykymittariston avulla.Implementoinnin edellytyksiä testattiin valitsemalla kaksi ensimmäisen tason avainmittaria pilottimittareiksi. Varaston suorityskykyä mittaavien pilottimittareiden avulla selvitettiin SC tuoteryhmän osalta toimitusketjun suorituskyky avainasiakkaiden ja tärkeiden markkina-alueiden osalta. Erona käytössä oleviin mittareihin on se, että uudet avainmittarit kattavat koko yrityksen toimitusketjun, kun tällä hetkellä käytössä olevat mittarit mittaavat toimitusketjun yksittäisiä osia. Uusien avaimittareiden lähtöarvot selvitettiin tietokantakyselyjen avulla. Tietokyselyt suoritettiin useissa yksittäisissä tietojärjejestelmissä, jonka jälkeen niiden tulokset koottiin yhteen tiedostoon ja analysoitiin PC sovellusten avulla. Mittauskohteet oli valittu yhdessä linjaorganisaation kanssa. Näin taattiin yhtiön johdon sitoutuminen mittariston kehittämiseen ja käyttöönottoon. Organisaatiossa yksittäisten prosessien (esim. mittaamisprosessi) vastuualueiden selventämiseen käytettiin koeluonteisesti vastuumatriisitekniikkaa.

The effects of milk as a food matrix for polyphenols on the excretion profile of cocoa (-)-Epicatechin metabolites in healthy humans subjects

The effect of different food matrices on the metabolism and excretion of polyphenols is uncertain. The objective of the study was to evaluate the possible effect of milk on the excretion of (2)-epicatechin metabolites from cocoa powder after its ingestion with and without milk. Twenty-one volunteers received the following three test meals each in a randomised cross-over design with a 1-week interval between meals: (1) 250 ml whole milk as a control; (2) 40 g cocoa powder dissolved in 250 ml whole milk (CC-M); (3) 40 g cocoa powder dissolved in 250 ml water (CC-W). Urine was collected before consumption and during the 0-6, 6-12 and 12-24 h periods after consumption. (2)-Epicatechin metabolite excretion was measured using liquid chromatography-MS. One (2)-epicatechin glucuronide and three (2)-epicatechin sulfates were detected in urine excreted after the intake of the two cocoa beverages (CC-M and CC-W). The results show that milk does not significantly affect the total amount of metabolites excreted in urine. However, differences in metabolite excretion profiles were observed; there were changes in the glucuronide and sulfate excretion rates, and the sulfation position between the period of excretion and the matrix. The matrix in which polyphenols are consumed can affect their metabolism and excretion, and this may affect their biological activity. Thus, more studies are needed to evaluate the effect of these different metabolite profiles on the body.

Developing Supply Management Processes in a Global Process Automation Organization

Tämän työn tarkoituksena on tutkia prosessien uudelleensuunnittelua ja erityisesti hankintaprosessien uudistamista kansainvälisessä prosessiautomaatioyrityksessä. Työn aihealuetta tutkitaan sekä henkilöstön, uuden teknologian että prosessien kehittämisen näkökulmasta. Prosessien kehittämisessä työkaluna on käytetty tunnettua laatutyökalua, Six Sigmaa. Työn päätavoitteena on luoda uudet toimintamallit kehitettäville prosesseille. Kirjallisuuden lisäksi työ perustuu kirjoittajan kokemuksiin ja havaintoihin projektitiimin jäsenenä. Prosessien kehittämistä tarkastellaan myös muutoksenhallinnan näkökulmasta. Tämä on alue, jota ei saisi koskaan jättää huomiotta kehityshankkeissa. Kehitettäessä liiketoimintaprosesseja muutoksenhallinta on menestyksen kannalta ensisijaisen tärkeää. Muutoksenhallintaa tutkitaan työssä sekä organisaation että yksilön kannalta. Tässä työssä esitellään lisäksi maailmanlaajuisesti tunnettu ja käytetty laatutyökalu, Six Sigma. Six Sigmaa on käytetty myös työn lopussa tarkasteltavassa case-osuudessa. Case-osuudessa prosesseja tutkitaan aina nykytilasta uusiin toimintamalleihin saakka. Prosesseja ja niiden suorituskykyä analysoidaan yhtäjaksoisesti kehitysprojektien edetessä.

Identification and Management of Operational Risks in IT Organization of Financial Service Provider

Työn tavoitteena on tunnistaa toiminnallisia riskitekijöitä rahoituspalveluita tarjoavan yrityksen IT-organisaatiossa sekä löytää arkipäiväisiä keinoja hallita näitä riskejä. Työssä riskejä on myös tarkasteltu mahdollisen ulkoistuksen yhteydessä. Fuusiot ovat yleisiä rahoitusalan yrityksissä. Yhteenliittymien tuloksena yritysten IT-arkkitehtuuri voi olla monimutkainen ja kulttuurierot yrityksessä suuria. Synergia- ja mittakaavaetuja saadakseen yritys keskittää toimintojaan ja IT-ratkaisujaan. Riskien tunnistaminen on riskienhallintaprosessin tärkein vaihe. Tässä tutkimuksessa riskit ja riskitekijät tunnistettiin itsearvioinnin avulla kysymyssarjoja hyväksikäyttäen. Monet riskitekijät liittyivät sisäisen valvonnan ja seurannan puutteisiin. Myöhemmin näille riskeille pohdittiin työryhmässä käytännönläheisiä hallintakeinoja. Yritys voi siirtää tai jakaa IT -riskejä ulkoistamalla. Ulkoistaminen voi kuitenkin tuoda mukaan myös uusia riskitekijöitä. Ennen ulkoistamispäätöstä yrityksen sisäisten prosessien ja organisaation on oltava järjestyksessä, jotta sopimuksen kannattavuutta voidaan verrata luotettavasti saman palvelun tuottamiseen sisäisesti.

Mutations in LONP1, a mitochondrial matrix protease, cause CODAS syndrome.

Cerebral, ocular, dental, auricular, skeletal anomalies (CODAS) syndrome (MIM 600373) was first described and named by Shehib et al, in 1991 in a single patient. The anomalies referred to in the acronym are as follows: cerebral-developmental delay, ocular-cataracts, dental-aberrant cusp morphology and delayed eruption, auricular-malformations of the external ear, and skeletal-spondyloepiphyseal dysplasia. This distinctive constellation of anatomical findings should allow easy recognition but despite this only four apparently sporadic patients have been reported in the last 20 years indicating that the full phenotype is indeed very rare with perhaps milder or a typical presentations that are allelic but without sufficient phenotypic resemblance to permit clinical diagnosis. We performed exome sequencing in three patients (an isolated case and a brother and sister sib pair) with classical features of CODAS. Sanger sequencing was used to confirm results as well as for mutation discovery in a further four unrelated patients ascertained via their skeletal features. Compound heterozygous or homozygous mutations in LONP1 were found in all (8 separate mutations; 6 missense, 1 nonsense, 1 small in-frame deletion) thus establishing the genetic basis of CODAS and the pattern of inheritance (autosomal recessive). LONP1 encodes an enzyme of bacterial ancestry that participates in protein turnover within the mitochondrial matrix. The mutations cluster at the ATP-binding and proteolytic domains of the enzyme. Biallelic inheritance and clustering of mutations confirm dysfunction of LONP1 activity as the molecular basis of CODAS but the pathogenesis remains to be explored.

1D.03: Inactive matrix GLA protein is associated with renal resistive index in a population-based study

OBJECTIVE: Renal resistive index (RRI) varies directly with renal vascular stiffness and pulse pressure. RRI correlates positively with arteriolosclerosis in damaged kidneys and predicts progressive renal dysfunction. Matrix Gla-protein (MGP) is a vascular calcification inhibitor that needs vitamin K to be activated. Inactive MGP, known as desphospho-uncarboxylated MGP (dp-ucMGP), can be measured in plasma and has been associated with various cardiovascular (CV) markers, CV outcomes and mortality. In this study we hypothesize that increased RRI is associated with high levels of dp-ucMGP. DESIGN AND METHOD: We recruited participants via a multi-center family-based cross-sectional study in Switzerland exploring the role of genes and kidney hemodynamics in blood pressure regulation. Dp-ucMGP was quantified in plasma samples by sandwich ELISA. Renal doppler sonography was performed using a standardized protocol to measure RRIs on 3 segmental arteries in each kidney. The mean of the 6 measures was reported. Multiple regression analysis was performed to estimate associations between RRI and dp-ucMGP adjusting for sex, age, pulse pressure, mean pressure, renal function and other CV risk factors. RESULTS: We included 1035 participants in our analyses. Mean values were 0.64 ± 0.06 for RRI and 0.44 ± 0.21 (nmol/L) for dp-ucMGP. RRI was positively associated with dp-ucMGP both before and after adjustment for sex, age, body mass index, pulse pressure, mean pressure, heart rate, renal function, low and high density lipoprotein, smoking status, diabetes, blood pressure and cholesterol lowering drugs, and history of CV disease (P < 0.001). CONCLUSIONS: RRI is independently and positively associated with high levels of dp-ucMGP after adjustment for pulse pressure and common CV risk factors. Further studies are needed to determine if vitamin K supplementation can have a positive effect on renal vascular stiffness and kidney function.

Multilayered organization of jasmonate signalling in the regulation of root growth.

Physical damage can strongly affect plant growth, reducing the biomass of developing organs situated at a distance from wounds. These effects, previously studied in leaves, require the activation of jasmonate (JA) signalling. Using a novel assay involving repetitive cotyledon wounding in Arabidopsis seedlings, we uncovered a function of JA in suppressing cell division and elongation in roots. Regulatory JA signalling components were then manipulated to delineate their relative impacts on root growth. The new transcription factor mutant myc2-322B was isolated. In vitro transcription assays and whole-plant approaches revealed that myc2-322B is a dosage-dependent gain-of-function mutant that can amplify JA growth responses. Moreover, myc2-322B displayed extreme hypersensitivity to JA that totally suppressed root elongation. The mutation weakly reduced root growth in undamaged plants but, when the upstream negative regulator NINJA was genetically removed, myc2-322B powerfully repressed root growth through its effects on cell division and cell elongation. Furthermore, in a JA-deficient mutant background, ninja1 myc2-322B still repressed root elongation, indicating that it is possible to generate JA-responses in the absence of JA. We show that NINJA forms a broadly expressed regulatory layer that is required to inhibit JA signalling in the apex of roots grown under basal conditions. By contrast, MYC2, MYC3 and MYC4 displayed cell layer-specific localisations and MYC3 and MYC4 were expressed in mutually exclusive regions. In nature, growing roots are likely subjected to constant mechanical stress during soil penetration that could lead to JA production and subsequent detrimental effects on growth. Our data reveal how distinct negative regulatory layers, including both NINJA-dependent and -independent mechanisms, restrain JA responses to allow normal root growth. Mechanistic insights from this work underline the importance of mapping JA signalling components to specific cell types in order to understand and potentially engineer the growth reduction that follows physical damage.

Governance by Contract? The impact of the International Finance Corporation's Social Conditionality on Worker Organization and Social Dialogue

This study considers the question of the relationship between private labour regulation and workers' capacity to take collective action through the lens of an empirical study of the International Finance Corporation's (IFC) 'performance standards' system of social and environmental conditionality. The study covered some 150 IFC client businesses in four world regions, drawing on data made public by the IFC as well as the results of a dedicated field survey that gathered information directly from workers, managers and union representatives. The study found that the application of the performance standards system has had remarkably little impact on union membership and social dialogue. In those few cases where change could be causally linked to the standards, the effect depended on the presence of workers' organizations that already had the capacity to take effective action on behalf of their members. The study also uncovered some prima facie evidence of breaches of freedom of association rights occurring with no reaction from IFC. The study concludes that the lack of impact is largely due to the private contractual structure that supposedly guarantees standards compliance.

Matrix Analytic Analysis of Delays in Communication Systems

Tässä päättötyössä annetaan kuvaus kehitetystä sovelluksesta Quasi Birth Death processien ratkaisuun. Tämä ohjelma on tähän mennessä ainutlaatuinen ja sen avulla voi ratkaista sarjan tehtäviä ja sitä tarvitaan kommunikaatio systeemien analyysiin. Mainittuun sovellukseen on annettu kuvaus ja määritelmä. Lyhyt kuvaus toisesta sovelluksesta Quasi Birth Death prosessien tehtävien ratkaisuun on myös annettu

Process Interfaces in an After Sales Organization

Työn tavoitteena oli selvittää Larox Oy:n, Lappeenranta, palveluorganisaation prosessit ja prosessien väliset rajapinnat. Prosesseja ja prosessien kehittämistä ja innovointia tarkasteltiin ensin kirjallisuuden perusteella. Rajapintojen selkeää esittämistä varten kehitettiin yksinkertainen metodologia mind mapping -tekniikan pohjalta. Nykyisten prosessien tila ja rajapinnat analysoitiin ja dokumentoitiin haastattelemalla Larox Oy:n työntekijöitä ja asiakkaita sekä tutustumalla prosessikuvauksiin ja muihin olennaisiin dokumentteihin. Analyysin tulosten perusteella tunnistettiin suurimmat ongelmakohdat rajapinnoissa ja pohdittiin mahdollisia ratkaisuja niihin. Pieniä prosessinkehitysaloitteita kehitettiin yhteistyössä Larox Oy:n työntekijöiden kanssa. Työn lopussa on pohdittu mahdollisia tulevaisuuden malleja Larox Oy:n palveluorganisaation toimintamalleiksi.

Suorituskyvyn analysointi ja mittaaminen julkisella sektorilla

Suorituskyvyn mittaamiselle ja seurannalle on nykyisin laajaa tarvetta myös julkisella sektorilla. Tutkimuksen tarkoituksena oli kehittää soveltuvia suorituskykyä kuvaavia mittareita ja rakentaa niistä käyttökelpoinen suorituskyvyn analysointijärjestelmä julkisen sektorin käyttöön. Ensisijaisena lähtökohtana olivat fyysiset mittarit, koska ne soveltuvat paremmin julkisen sektorin toimintaympäristöön.Tutkimuksen teoriaosassa esitetään joitakin suorituskyvyn analysointijärjestelmiä. Julkiselle sektorille soveliaina viitekehyksinä esitellään yleisellä tasolla balanced scorecard, suorituskykypyramidi, benchmarking, dynaaminen suorituskyvyn mittausjärjestelmä, laatupalkintokriteeristö, SAKE-sovellus ja suorituskykymatriisi.Työssä paneudutaan melko laajalti tekijöihin, joilla on voimakas vaikutus suorituskykyyn. Tällaisia tekijöitä ovat laatuasiat, tuottavuus ja organisaation kilpailukyvykkyys.Tutkimuksen käytännön osassa rakennettiin suorituskyvyn analysointi- ja mittausjärjestelmä. Ensin määriteltiin mittausjärjestelmään soveliaat suorituskyvyn osa-alueet ja seuraavaksi mittarit. Taloudellisia mittareita kehitettiin vain muutama, sillä pääpaino mittarien kehittelyssä olivat ei-taloudelliset mittarit. Mittaristo auttaa organisaatiota mittaamaan sen tilannetta matkalla jatkuvan parantamisen tiellä.

Self-Organising Maps and Correlation Analysis as a Tool to Explore Patterns in Excitation-Emission Matrix Data Sets and to Discriminate Dissolved Organic Matter Fluorescence Components

Dissolved organic matter (DOM) is a complex mixture of organic compounds, ubiquitous in marine and freshwater systems. Fluorescence spectroscopy, by means of Excitation-Emission Matrices (EEM), has become an indispensable tool to study DOM sources, transport and fate in aquatic ecosystems. However the statistical treatment of large and heterogeneous EEM data sets still represents an important challenge for biogeochemists. Recently, Self-Organising Maps (SOM) has been proposed as a tool to explore patterns in large EEM data sets. SOM is a pattern recognition method which clusterizes and reduces the dimensionality of input EEMs without relying on any assumption about the data structure. In this paper, we show how SOM, coupled with a correlation analysis of the component planes, can be used both to explore patterns among samples, as well as to identify individual fluorescence components. We analysed a large and heterogeneous EEM data set, including samples from a river catchment collected under a range of hydrological conditions, along a 60-km downstream gradient, and under the influence of different degrees of anthropogenic impact. According to our results, chemical industry effluents appeared to have unique and distinctive spectral characteristics. On the other hand, river samples collected under flash flood conditions showed homogeneous EEM shapes. The correlation analysis of the component planes suggested the presence of four fluorescence components, consistent with DOM components previously described in the literature. A remarkable strength of this methodology was that outlier samples appeared naturally integrated in the analysis. We conclude that SOM coupled with a correlation analysis procedure is a promising tool for studying large and heterogeneous EEM data sets.