New concepts in white adipose tissue physiology

Numerous studies address the physiology of adipose tissue (AT). The interest surrounding the physiology of AT is primarily the result of the epidemic outburst of obesity in various contemporary societies. Briefly, the two primary metabolic activities of white AT include lipogenesis and lipolysis. Throughout the last two decades, a new model of AT physiology has emerged. Although AT was considered to be primarily an abundant energy source, it is currently considered to be a prolific producer of biologically active substances, and, consequently, is now recognized as an endocrine organ. In addition to leptin, other biologically active substances secreted by AT, generally classified as cytokines, include adiponectin, interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, resistin, vaspin, visfatin, and many others now collectively referred to as adipokines. The secretion of such biologically active substances by AT indicates its importance as a metabolic regulator. Cell turnover of AT has also recently been investigated in terms of its biological role in adipogenesis. Consequently, the objective of this review is to provide a comprehensive critical review of the current literature concerning the metabolic (lipolysis, lipogenesis) and endocrine actions of AT.

Mortality rate after open Roux-in-Y gastric bypass: a 10-year follow-up

The prevalence of obesity has increased to epidemic status worldwide. Thousands of morbidly obese individuals undergo bariatric surgery for sustained weight loss; however, mid- and long-term outcomes of this surgery are still uncertain. Our objective was to estimate the 10-year mortality rate, and determine risk factors associated with death in young morbidly obese adults who underwent bariatric surgery. All patients who underwent open Roux-in-Y gastric bypass surgery between 2001 and 2010, covered by an insurance company, were analyzed to determine possible associations between risk factors present at the time of surgery and deaths related and unrelated to the surgery. Among the 4344 patients included in the study, 79% were female with a median age of 34.9 years and median body mass index (BMI) of 42 kg/m2. The 30-day and 10-year mortality rates were 0.55 and 3.34%, respectively, and 53.7% of deaths were related to early or late complications following bariatric surgery. Among these, 42.7% of the deaths were due to sepsis and 24.3% to cardiovascular complications. Male gender, age ≥50 years, BMI ≥50 kg/m2, and hypertension significantly increased the hazard for all deaths (P<0.001). Age ≥50 years, BMI ≥50 kg/m2, and surgeon inexperience elevated the hazard of death from causes related to surgery. Male gender and age ≥50 years were the factors associated with increased mortality from death not related to surgery. The overall risk of death after bariatric surgery was quite low, and half of the deaths were related to the surgery. Older patients and superobese patients were at greater risk of surgery-related deaths, as were patients operated on by less experienced surgeons.

Gut Microbiota and Metabolic Disorders

Obesity and its co-morbidities, such as metabolic syndrome (MetS), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and type 2 diabetes, have increased over the last few decades like an epidemic. So far the mechanisms of many metabolic diseases are not known in detail and currently there are not enough effective means to prevent and treat them. Several recent studies have shown that the unbalanced gut microbiota composition (GMC) and activity have an influence on the fat accumulation in the body. Further, it seems that the GMC of obese individuals differs from the lean. The aim of this study was to investigate whether there are differences between the GMC of metabolically impaired overweight/obese (MetS group), metabolically healthy overweight/obese and normal-weight individuals. In addition, the mechanisms by which the gut bacteria as well as their specific structures, such as flagellin (FLG) that stimulates the Toll-like receptor 5 (TLR5) affect metabolism, were investigated both in vivo and in vitro in human adipocytes and hepatocytes. The results of this study show that the abundance of certain gram-positive bacteria belonging to the Clostridial cluster XIV was higher in the MetS group subjects compared to their metabolically healthy overweight/obese and lean counterparts. Metabolically impaired subjects tended to also have a greater abundance of potentionally inflammatory Enterobacteria in their gut and thus seemed to have aberrant GMC. In addition, it was found that subjects with a high hepatic fat content (HHFC group) had less Faecalibacterium prausnitzii in their gut than individuals with low hepatic fat content. Further gene expression analysis revealed that the HHFC group also had increased inflammation cascades in their adipose tissue. Additionally, metabolically impaired individuals displayed an increased expression of FLG-recognizing TLR5 in adipose tissue, and the TLR5 expression levels associated positively both with liver fat content and insulin resistance in humans. These changes in the adipose tissue may further contribute to the impaired metabolism observed, such as insulin resistance and dyslipidemia. In vitro -studies showed that the FLG-induced TLR5 activation in adipocytes enhanced the hepatic fat accumulation by decreasing insulin signaling and mitochondrial functions and increasing triglyceride synthesis due to increased glycerol secretion from adipocytes. In conclusion, the findings of this study suggest that it may be possible that the novel prevention and personalized treatment strategies based on GM modulation will succesfully be developed for obesity and metabolic disorders in the future.

Medical sketches of the campaigns of 1812, 13, 14

Full Title: Medical sketches of the campaigns of 1812, 13, 14 : to which are added, surgical cases, observations on military hospitals, and flying hospitals attached to a moving army : also, an appendix comprising a dissertation on dysentery which obtained the Boylstonian prize medal for the year 1806 and observations on the winter epidemic of 1815-16, denominated peripneumonia notha, as it appeared at Sharon and Rochester, state of Massachusetts

Charles Larned letter, April 3, 1813.

Charles Larned (1791-1834) was a lawyer and American military officer who served during the War of 1812. He was the son of Simon Larned (1753-1817), who served as a captain in the Revolutionary War and was a member of the United States Congress from Massachusetts from 1804-1805. Charles studied law in the office of Henry Clay in Kentucky, and was dining with a group of prominent citizens when word was received that General William Henry Harrison could soon be overpowered by General Henry Proctor. Colonel Owen, a member of the group, organized a regiment to reinforce Harrison’s troops. Larned became a member and subsequently survived the River Raisin Massacre and was later present at the Battle of the Thames. He was also part of a group of men who learned of General William Hull’s plan to surrender Detroit to the British and planned to overtake him should this occur. However, the plan failed, Hull did surrender and the men became prisoners of the British. After the war, Larned became a lawyer, and served as Attorney General of Michigan Territory during the Black Hawk War. During the cholera epidemic of 1834, he worked tirelessly to assist others, but was stricken with the disease and died. Letter Transcription: Pittsfield, April 8, 1813 I think that by this time my dear Charles you will allow I have some reason to give you a gentle reprimand for breach of duty—but I will not censure you upon suspicion maybe you have substantial reasons—at any rate one cannot very graciously reproach the other for negligence I for one am healthy as ham & that we have so seldom exchanged letters during your absence & on my honor promise to be a better girl in future—but the truth is my Dear Charles I am secretary for the Family—Mama you know never writes & James but seldom & they are all dispersed in different directions, consequently I have many calls upon my time—this to be sure is a pleasant duty & I urge it only as a slight palliation for my remissness if you should consider it as such—now I have finished my preface—I will try to be more interesting & doubtless I succeed. Our dear Father we hope & trust is now in Green Bush, where he will probably remain a month perhaps & from thence he expects to go to Sacket’s harbor—at which place you know our troops are fast collecting-- We shall hope to see him either here or there before he goes. Brother George I believe is [still] at Plattsburgh but expects soon to be removed to some other military part perhaps with Papa (I hope so at least). We have just got letters from Brothers Sylvester & Joseph at Middlebury—they are in good health. Mama has for some weeks been afflicted with an inflammation in her eyes but seems now to be convalescing. Sister Martha has been somewhat unwell for a few weeks but is now tolerably recovered. James & myself are both in our usual good health & at this time seated by the same stand, one reading, the other writing. Thus my Dear Charles have I given you an abstract history of our Family—but here indeed is a wonderful omission; not a word about Miss Harriet Hunt, who in truth ought to have been noted first but the last she’s not the least in my memory. She is much grown since you saw her, but does not speak as fluently as we could wish—a few word she can say. Probably before this you have been informed of the great loss your friend Sherrill has sustained in the death of his mother—also of the revolution that has taken place in Hackbridge as it respects the religion & morality of the place that more than one hundred on the plain have become religious converts & c—indeed I am at a loss what to say that will afford your pleasure—a narrative at this time must be gloomy indeed. The distressing situation of our country at this time would make almost any recital melancholy. The prevailing epidemic has swept off many of your acquaintance no doubt. Mrs. Dewey of Williamstown, the sister of Mrs. Danforth, has left a Husband, Children & many Friends sincerely to lament her loss—some few have died in our village, but we have escaped astonishingly –it has raged in every town about us--If we are unwilling to acknowledge a God in his mercies. I fear she shall be compelled to do it in the awfulness of his judgments.--------I am much [pleased] with our new neighbors the Parsons Wife & a Miss Woodward her cousin is a fine girl, I think, Mrs. Allen has not a handsome face but something in her manner that interests one her person I think the handsomest I ever saw & the Parson seems well pleased with his selection—Mrs. Ripley is with them this winter & will probably remain thro the summer—Her husband at [Sackett’s Harbor] little or no alteration is apparent since her marriage—she seems as gay & fond of company as ever.-------Mrs. [McKnight] it is expected will commence housekeeping in about three weeks in the house formerly occupied by Mr…. [Report] says that Mr. Goodman & Clarissa Weller are soon to be married & many other things that I must omit to mention for Mama wants a… PS reserved--now my Dear Charles remember you are considerably… & I am confident you have as much leisure as I have –… be ceremonious but write whenever I find time not & I beg… the same – I tell James I shall not send his love for he must write himself. I shall anxiously expect you to write & do not disappoint your affectionate, sister--H One word my Dear Charles from your affectionate Mother who longs to see Her Dear son Charles—but being deprived of that rich blessing at present—begs Him so to conduct that she may hope for it ere long—do you search the Scriptures and keep the Sabbath holy unto the Lord—and all the sacred Commandments of God—it is my ardent desire…He would protect, support and provide for your soul and body and believe me your affectionate friend and Mother. R Larned.

Charles Larned letter - April 3, 1813

Letter Transcription: Pittsfield, April 8, 1813 I think that by this time my dear Charles you will allow I have some reason to give you a gentle reprimand for breach of duty—but I will not censure you upon suspicion maybe you have substantial reasons—at any rate one cannot very graciously reproach the other for negligence I for one am healthy as ham & that we have so seldom exchanged letters during your absence & on my honor promise to be a better girl in future—but the truth is my Dear Charles I am secretary for the Family—Mama you know never writes & James but seldom & they are all dispersed in different directions, consequently I have many calls upon my time—this to be sure is a pleasant duty & I urge it only as a slight palliation for my remissness if you should consider it as such—now I have finished my preface—I will try to be more interesting & doubtless I succeed. Our dear Father we hope & trust is now in Green Bush, where he will probably remain a month perhaps & from thence he expects to go to Sacket’s harbor—at which place you know our troops are fast collecting-- We shall hope to see him either here or there before he goes. Brother George I believe is [still] at Plattsburgh but expects soon to be removed to some other military part perhaps with Papa (I hope so at least). We have just got letters from Brothers Sylvester & Joseph at Middlebury—they are in good health. Mama has for some weeks been afflicted with an inflammation in her eyes but seems now to be convalescing. Sister Martha has been somewhat unwell for a few weeks but is now tolerably recovered. James & myself are both in our usual good health & at this time seated by the same stand, one reading, the other writing. Thus my Dear Charles have I given you an abstract history of our Family—but here indeed is a wonderful omission; not a word about Miss Harriet Hunt, who in truth ought to have been noted first but the last she’s not the least in my memory. She is much grown since you saw her, but does not speak as fluently as we could wish—a few word she can say. Probably before this you have been informed of the great loss your friend Sherrill has sustained in the death of his mother—also of the revolution that has taken place in Hackbridge as it respects the religion & morality of the place that more than one hundred on the plain have become religious converts & c—indeed I am at a loss what to say that will afford your pleasure—a narrative at this time must be gloomy indeed. The distressing situation of our country at this time would make almost any recital melancholy. The prevailing epidemic has swept off many of your acquaintance no doubt. Mrs. Dewey of Williamstown, the sister of Mrs. Danforth, has left a Husband, Children & many Friends sincerely to lament her loss—some few have died in our village, but we have escaped astonishingly –it has raged in every town about us--If we are unwilling to acknowledge a God in his mercies. I fear she shall be compelled to do it in the awfulness of his judgments.--------I am much [pleased] with our new neighbors the Parsons Wife & a Miss Woodward her cousin is a fine girl, I think, Mrs. Allen has not a handsome face but something in her manner that interests one her person I think the handsomest I ever saw & the Parson seems well pleased with his selection—Mrs. Ripley is with them this winter & will probably remain thro the summer—Her husband at [Sackett’s Harbor] little or no alteration is apparent since her marriage—she seems as gay & fond of company as ever.-------Mrs. [McKnight] it is expected will commence housekeeping in about three weeks in the house formerly occupied by Mr…. [Report] says that Mr. Goodman & Clarissa Weller are soon to be married & many other things that I must omit to mention for Mama wants a… PS reserved--now my Dear Charles remember you are considerably… & I am confident you have as much leisure as I have –… be ceremonious but write whenever I find time not & I beg… the same – I tell James I shall not send his love for he must write himself. I shall anxiously expect you to write & do not disappoint your affectionate, sister--H One word my Dear Charles from your affectionate Mother who longs to see Her Dear son Charles—but being deprived of that rich blessing at present— begs Him so to conduct that she may hope for it ere long—do you search the Scriptures and keep the Sabbath holy unto the Lord—and all the sacred Commandments of God—it is my ardent desire…He would protect, support and provide for your soul and body and believe me your affectionate friend and Mother. R Larned.

Order to create a General Board of Health in the Town of Niagara, June 25, 1832

In the early nineteenth century, a widespread outbreak of cholera occurred in continental Europe, eventually spreading to the British Isles. The disease subsequently spread to Canada as impoverished British immigrants seeking a better life arrived in the country. To help curb the spread of the disease, local Boards of Health were created.

Order to create a General Board of Health in the Town of Niagara, June 25, 1832.

In the early nineteenth century, a widespread outbreak of cholera occurred in continental Europe, eventually spreading to the British Isles. The disease subsequently spread to Canada as impoverished British immigrants seeking a better life arrived in the country. To help curb the spread of the disease, local Boards of Health were created.

Addressing Adherence to Antiretroviral Therapy in Ouagadougou, Burkina Faso: Insights from hospital ethnography

L'épidémie de l'infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) constitue une crise majeure en santé publique de nos jours. Les efforts de la communauté internationale visent à rendre les traitements antirétroviraux (TARV) plus accessibles aux personnes vivant avec le VIH, particulièrement dans les contextes à ressources limitées. Une observance quasi-parfaite aux TARV est requise pour tirer le maximum de bénéfices thérapeutiques à l'échelle individuelle et à l'échelle populationnelle. Cependant, l’accroissement de la disponibilité des TARV s'effectue dans des pays africains qui disposent de systèmes de santé fragiles et sous-financés. Ceux-ci souffrent également d'une pénurie de personnel de santé, lequel joue un rôle central dans la mise en oeuvre et la pérennité des interventions, notamment celle du soutien à l'observance thérapeutique. La présente étude ethnographique relate l'expérience de personnel de santé dans la fourniture des services de soutien à l'observance dans un contexte de ressources limitées et d'accroissement de l'accès aux TARV. L'étude a été menée dans deux centres hospitaliers de la capitale du Burkina Faso, Ouagadougou. Trois conclusions principales sont mises au jour. Tout d'abord, une bonne organisation – tant logistique que matérielle – dans la provision de services de soutien à l'observance est capitale. L’infrastructure d’observance doit aller au-delà des unités de prise en charge et s’intégrer au sein du système de santé pour assurer un impact durable. De plus, la provision des TARV dans le cadre d'une prise en charge médicale exhaustive est essentielle pour un soutien à l'observance efficace. Ceci implique la présence de professionnelles de santé en nombre suffisant et disposant d‘outils pour soutenir leur pratique clinique (tests de laboratoire, traitements pour infections opportunistes), ainsi que des mécanismes pour leur permettre d’aider les patients à gérer la vie quotidienne (gratuité des services, programmes d’alphabétisation et soutien psychosociale). Enfin, une amélioration de la coordination des programmes VIH au niveau national et international est nécessaire pour assurer une prise en charge cohérente au niveau local. La programmation conçue dans les pays étrangers qui est incomplète et de courte durée a un impact majeur sur la disponibilité de ressources humaines et matérielles à long terme, ainsi que sur les conditions de travail et de prestation de services dans les unités de soins.

Étude des interactions entre Haemophilus parasuis et des cellules endothéliales et épithéliales porcines: implications d’une composante bactérienne, le lipooligosaccharide (LOS)

Haemophilus parasuis est un pathogène porcin causant la maladie de Glässer caractérisée par de la polysérosite fibrineuse, polyarthrite, méningite et septicémie. La pathogenèse de l’infection et les facteurs de virulence sont encore mal connus. Le site de colonisation de Haemophilus parasuis dans le tractus respiratoire supérieur est controversé. Pour accéder à la circulation sanguine, H. parasuis doit envahir la muqueuse. H. parasuis adhère à des cellules épithéliales porcines de trachée (NPTr). Pour accéder au système nerveux central et causer la méningite, H. parasuis doit traverser la barrière hémato-méningée. H. parasuis adhère à et envahit des cellules endothéliales porcines de microvaisseaux cérébraux (PBMEC) provenant de la BBB. Le but de cette étude était d’étudier certaines interactions entre H. parasuis et son lipooligosccharide (LOS), et des cellules endothéliales et épithéliales porcines. Les résultats démontrent que l’adhésion de H. parasuis Nagasaki aux NPTr et aux PBMEC est en partie médiée par son LOS. H. parasuis induit l’apoptose des NPTr et des PBMEC, mais le LOS ne semble pas impliqué. H. parasuis, et à un niveau moindre son LOS, stimulent la sécrétion d’interleukine- (IL) 6 et d’IL-8. Différentes souches de H. parasuis sérotypes 4 et 5 (sérotypes les plus prévalents en Amérique du Nord) stimulent également les NPTr et PBMEC à produire IL-6 et IL-8. Les résultats suggèrent que le LOS de H. parasuis joue un certain rôle dans la pathogenèse de l’infection, mais d’autres composantes bactériennes sont également impliquées.

Effet de l'initiation du traitement antirétroviral sur la diversité virale du VIH

L’épidémie du VIH-1 dure maintenant depuis plus de 25 ans. La grande diversité génétique de ce virus est un obstacle majeur en vue de l’éradication de cette pandémie. Au cours des années, le VIH-1 a évolué en plus de cinquante sous-types ou formes recombinantes. Cette diversité génétique est influencée par diverses pressions de sélection, incluant les pressions du système immunitaire de l’hôte et les agents antirétroviraux (ARV). En effet, bien que les ARV aient considérablement réduit les taux de morbidité et de mortalité, en plus d’améliorer la qualité et l’espérance de vie des personnes atteintes du VIH-1, ces traitements sont complexes, dispendieux et amènent leur lot de toxicité pouvant mener à des concentrations plasmatiques sous-optimales pour contrôler la réplication virale. Ceci va permettre l’émergence de variantes virales portant des mutations de résistance aux ARV. Ce phénomène est encore plus complexe lorsque l’on prend en considération l’immense diversité génétique des différents sous-types. De plus, le virus du VIH est capable de persister sous forme latente dans diverses populations cellulaires, rendant ainsi son éradication extrêmement difficile. Des stratégies pouvant restreindre la diversité virale ont donc été préconisées dans le but de favoriser les réponses immunes de l’hôte pour le contrôle de l’infection et d’identifier des variantes virales offrant une meilleure cible pour des stratégies vaccinales ou immunothérapeutiques. Dans cet esprit, nous avons donc étudié, chez des sujets infectés récemment par le VIH-1, l’effet du traitement ARV précoce sur la diversité virale de la région C2V5 du gène enveloppe ainsi que sur la taille des réservoirs. En deuxième lieu, nous avons caractérisé la pression de sélection des ARV sur des souches virales de sous types variés non-B, chez des patients du Mali et du Burkina Faso afin d’évaluer les voies d’échappement viral dans un fond génétique différent du sous-type B largement prévalent en Amérique du Nord. Notre étude a démontré la présence d’une population virale très homogène et peu diversifiée dans les premières semaines suivant l’infection, qui évolue pour atteindre une diversification de +0,23% à la fin de la première année. Cette diversification est plus importante chez les sujets n’ayant pas initié de traitement. De plus, ceci s’accompagne d’un plus grand nombre de particules virales infectieuses dans les réservoirs viraux des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) chez ces sujets. Ces résultats suggèrent que l’initiation précoce du traitement pourrait avoir un effet bénéfique en retardant l’évolution virale ainsi que la taille des réservoirs, ce qui pourrait supporter une réponse immune mieux ciblée et potentiellement des stratégies immunothérapeutiques permettant d’éradiquer le virus. Nous avons également suivi 801 sujets infectés par des sous-types non-B sur le point de débuter un traitement antirétroviral. Bien que la majorité des sujets ait été à un stade avancé de la maladie, plus de 75% des individus ont obtenu une charge virale indétectable après 6 mois d’ARV, témoignant de l’efficacité comparable des ARV sur les sous-types non-B et B. Toutefois, contrairement aux virus de sous-type B, nous avons observé différentes voies moléculaires de résistance chez les sous type non-B, particulièrement chez les sous-types AGK/AK/K pour lesquels les voies de résistances étaient associées de façon prédominante aux TAM2. De plus, bien que la divergence entre les virus retrouvés chez les patients d’une même région soit faible, nos analyses phylogénétiques ont permis de conclure que ces mutations de résistance se sont produites de novo et non à partir d’un ancêtre commun porteur de résistance. Cependant, notre dernière étude au Mali nous a permis d’évaluer la résistance primaire à près de 10% et des études phylogénétiques seront effectuées afin d’évaluer la circulation de ces souches résistantes dans la population. Ces études suggèrent qu’un contrôle de la réplication virale par les ARV peut freiner la diversité du VIH et ainsi ouvrir la voie à un contrôle immunologique ciblé, utilisant de nouvelles stratégies vaccinales ou immunothérapeutiques. Toutefois, une thérapie antirétrovirale sous-optimale (adhérence, toxicité) peut conduire à l’échappement virologique en favorisant l’émergence et la dissémination de souches résistantes.

Dynamique de l'aveu et de la dénonciation dans les récits du sida d'Hervé Guibert

RÉSUMÉ Les répercussions du sida sur la communauté intellectuelle préfiguraient un changement certain dans l’esthétique littéraire contemporaine. Le témoignage de l’expérience individuelle de l’écrivain, à cet instant de désarroi collectif et de répression sociale à l’égard de la communauté homosexuelle, cherchait à provoquer une reconfiguration de l’espace de l’aveu par la projection du sujet privé dans la sphère publique. Cette posture de mise à nu avait déjà vu le jour dans les écrits féministes des années 70, mais elle a subi dans les années 80 et 90 une transformation importante puisque c’est le sujet masculin qui s’est exposé par la médiation du corps dans le récit de la maladie à l’heure du sida. Les discours de l’intime tentaient de rapprocher les espaces social et littéraire tout en affirmant des formes définies par des éthiques et des esthétiques hétérogènes. La période d’écriture de la maladie, qui clôt l’oeuvre de Guibert, est caractérisée par l’ancrage du contexte social de l’épidémie du sida. Par conséquent, les trois récits qui la fondent, soit À l’ami qui ne m’a pas sauvé la vie (1990), Le protocole compassionnel (1991) et Cytomégalovirus (1992), constituent le triptyque sur lequel s’appuiera ma réflexion, auquel s’ajoute le journal tenu par Guibert depuis son adolescence jusqu’à sa mort, Le mausolée des amants (2001), qui a été publié dix ans après la disparition de l’auteur. Cette oeuvre s’inscrit en partie dans cette mouvance du témoignage de la maladie, qui prend place entre 1987 et 1991, période pendant laquelle l’écrivain sent sa vulnérabilité sur le plan de sa santé. Il est proposé d’étudier à travers ces écrits l’écriture de l’aveu et de la dénonciation, telle qu’elle est pensée chez Guibert. Il s’agira de réfléchir sur les stratégies et les fonctions du témoignage littéraire d’une telle expérience à travers la mise en récit du sujet. Une problématique traverse toutefois cette posture de mise en danger individuelle où la nécessité de se révéler est l’objet d’un non-consensus. Or, cette recherche d’intensité par l’aveu, qui repose sur la maladie, la sexualité et la mort, veut dépasser sa dimension apocalyptique en tentant d’inscrire l’oeuvre dans une éthique sociale. De ce fait, le dévoilement, sur le mode de la dénonciation, s’oriente sur la dimension collective en prenant à partie la société et la communauté.

Explaining legal norm transmission using an epidemiological model : the case of employment drug testing

Dans cette thèse, nous construisons un modèle épidémiologique de la dissémina- tion de normes juridiques. L’objectif est d’expliquer la transmission de normes juridiques américaines régissant les tests de dépistages pour drogues au travail vers le Canada ainsi que la propagation subséquente de ces normes à travers la jurisprudence canadienne. La propagation des normes régissant les tests de dépistages pour drogues au travail sert donc à la fois de point de départ pour une réflexion théorique sur la transmission de normes juridiques et pour une étude de cas empirique. Nous partons de la prémisse que les explications du changement juridique, telles celle de la transplantation et celle de l’harmonisation, sont essentiellement métaphoriques. Ces métaphores explicatives fonctionnent en invitant des comparaisons entre les domaines connus et inconnus. Quand ce processus de comparaison est systématisé, la métaphore devient un modèle. Dans la thèse, nous appliquons cette procédure de systématisation afin de transformer la métaphore de la propagation virale en modèle épidémiologique. Après une revue de la littérature sur les épidémies sociales, nous décrivons les éléments pertinents de la théorie épidémiologique pour, ensuite, les transposer au domaine juridique. Le modèle est alors opérationnalisé en l’appliquant à une base de données composée de la jurisprudence pertinente (n=187). Les résultats soutiennent les hypothèses du modèle. 90 % des décisions qui citent les sources américaines sont infectées selon les critères du modèle, alors que seulement 64 % des décisions qui ne citent pas de sources américaines sont infectées. Cela soutient l’hypothèse d’une épidémie dite de « réservoir commun ». Nous avons également démontré une corrélation positive entre la référence à ces décisions et l’état d’infection! : 87 % des décisions qui citent des décisions qui réfèrent aux sources américaines sont infectées, alors que le taux d’infection parmi la population restante est de seulement 53 %. Les résultats semblables ont été obtenus pour les décisions de troisième génération. Cela soutient l’hypothèse selon laquelle il y a eu propagation à travers la jurisprudence suite aux contacts initiaux avec le réservoir commun. Des corrélations positives ont aussi été démontrées entre l’état d’infection et l’appartenance à l’une ou l’autre de sous-populations particulières qui seraient, par hypothèse, des points d’infection. En conclusion de la thèse, nous avançons que c’est seulement après avoir construit un modèle et d’avoir constaté ses limites que nous pouvons vraiment comprendre le rôle des métaphores et des modèles dans l’explication de phénomènes juridiques.

Exploration fonctionnelle des réponses cellulaires T CD4+ et CD8+ dans l’infection par le VIH-1

L’infection par le VIH-1 est caractérisée par une déplétion progressive des cellules T CD4+ ainsi que par un dysfonctionnement des cellules T qui, en l’absence de traitements anti-rétroviraux, conduit inéluctablement à la progression de la maladie vers le stade SIDA. Certains des mécanismes impliqués dans ce dysfonctionnement de la réponse cellulaire T ont été élucidés et ont révélé un rôle important de la molécule PD-1 dans l’exhaustion des cellules T en phase chronique de l’infection. En effet, des niveaux élevés de PD-1 ont été associés à une charge virale élevée ainsi qu’à une diminution de la production de cytokines et de la capacité de proliférer des cellules T spécifiques du virus. De plus, bloquer in vitro l’interaction de PD-1 avec son ligand PD-L1 en utilisant un anticorps bloquant rétabli la fonction de ces cellules. De façon intéressante, notre groupe ainsi que d’autres équipes, ont montré que l’expression de PD-1 était non seulement augmentée sur les cellules spécifiques de l’antigène mais aussi sur les cellules T totales. Cependant, peu de choses sont connues quant à l’impact de l’expression de PD-1 sur le renouvellement et la différenciation des cellules T qui expriment PD-1, et ce au cours de l’infection. L’expression de PD-1 n’a notamment pas été étudiée en phase aigue de l’infection. Nous montrons clairement que, aussi bien chez les individus en phase aigue qu’en phase chronique de l’infection, l’expression de PD-1 est augmentée sur toutes les sous-populations T, y compris les cellules naïves. Nous avons également mis en relief une distribution anormale des sous-populations T, ces cellules ayant un phénotype plus différencié, et ce à tous les stades de la maladie. Dans cette thèse, nous discutons le rôle possible de PD-1 dans l’homéostasie des cellules T chez les individus infectés par le VIH-1. En étudiant la transition de la phase aigue à la phase chronique de l’infection, nous avons trouvé que les sous-populations T CD8+ des individus récemment infectés exprimaient moins de PD-1 que celles des individus à un stade plus avancé de la maladie. Ces niveaux plus élevés de PD-1 sur les cellules T CD8+ en phase chronique sont associés à des niveaux réduits de prolifération in vivo – comme mesuré par l’expression de Ki67 – suggérant que l’expression de PD-1 est partiellement impliquée dans cette perte de fonction des cellules T CD8+. De plus, les cellules naïves s’accumulent en fréquence lors de la transition de la phase aigue à la phase chronique de l’infection. Considérant que les cellules naïves expriment déjà des hauts niveaux de PD-1, nous avons émis l’hypothèse que l’activation initiale des cellules T chez les individus chroniquement infectés est affectée. En résumé, nous proposons un modèle où des hauts niveaux d’expression de PD-1 sont associés à (1) un dysfonctionnement de la réponse cellulaire T CD8+ et (2) un défaut d’activation des cellules naïves ce qui contribue non seulement à la progression de la maladie mais aussi ce qui va limiter l’efficacité de potentiels vaccins dans l’infection par le VIH-1 en empêchant toute nouvelle réponse d’être initiée. Afin de mieux disséquer la réponse immunitaire mise en place lors d’une infection comme celle du VIH-1, nous avons développé un outil qui permet de détecter les cellules T CD4+ i.e. des tétramères de CMH de classe II. Ces réactifs ont pour but d’augmenter l’avidité du CMH de classe II pour son ligand et donc de détecter des TCR de faible affinité. Dans cette thèse, nous décrivons une méthode originale et efficace pour produire diverses molécules de HLA-DR liant de façon covalente le peptide antigénique. Mieux déterminer les mécanismes responsables de l’exhaustion des cellules T dans l’infection par le VIH-1 et de la progression de la maladie, ainsi que développer des outils de pointe pour suivre ces réponses T, est central à une meilleure compréhension de l’interaction entre le virus et le système immunitaire de l’hôte, et permettra ainsi le développement de stratégies pertinentes pour lutter contre l’infection par le VIH-1.

Allergies and asthma: employing principles of social justice as a guide in public health policy development

This article is an excellent example of applied ethics in public health policy development.