Early high-dose treatment: SCT results from the European High Risk Neuroblastoma Study

Aims: The HR-NBL1 Study of the European SIOP Neuroblastoma Group (SIOPEN) randomised two high dose regimens to learn about potential superiority and toxicity profiles.Patients and Methods: At interim analysis 1483 high risk neuroblastoma patients (893 males) were included since 2002 with either INSS stage 4 disease (1383 pts) above 1 year, or as infants (59 pts) and stage 2&3 of any age (145 pts) with MYCN amplification. The median age at diagnosis was 2.9 years (1 month-19.9 years) with a median follow up of 3 years. Response eligibility criteria prior randomisation after Rapid Cojec Induction (J Clin Oncol, 2010) ± 2 courses of TVD (Cancer, 2003) included complete bone marrow remission and at least partial response at skeletal sites with no more than 3, but improved mIBG positive spots and a PBSC harvest of at least 3x10E6 CD34/kgBW. The randomised regimens were BuMel [busulfan oral till 2006, 4x150mg/m² in 4 ED; or intravenous use according to body weight as licenced thereafter; melphalan 140mg/m²/day) and CEM [carboplatinum ctn. infusion (4x AUC 4.1mg/ml.min/day, etoposid ctn. infusion (4x 338mg/m²/day or [4x 200mg/m²/day]*, melphalan (3x70mg/m²/day; 3x60mg/m²/day*;*reduced dosis if GFR< 100ml/min/1.73m²). Supportive care followed institutional guidelines. VOD prophylaxis included ursadiol, but randomised patients were not eligible for the prophylactic defibrotide trial. Local control included surgery and radiotherapy of 21Gy.Results: Of 1483 patients, 584 were being randomised for the high dose question at data lock. A significant difference in event free survival (3-year EFS 49% vs. 33%, p<0.001) and overall survival (3-year OS 61% vs. 48%, p=0.003) favouring the BuMel regimen over the CEM regimen was demonstrated. The relapse/progression rate was significantly higher after CEM (0.60±0.03) than after BuMel (0.48±0.03)(p<0.001). Toxicity data had reached 80% completeness at last analysis. The severe toxicity rate up to day 100 (ICU and toxic deaths) was below 10%, but was significantly higher for CEM (p= 0.014). The acute toxic death rate was 3% for BuMel and 5% for CEM (NS). The acute HDT toxicity profile favours the BuMel regimen in spite of a total VOD incidence of 18% (grade 3:5%).Conclusions: The Peto rule of P<0.001 at interim analysis on the primary endpoint, EFS was met. Hence randomization was stopped with BuMel as recommended standard treatment in the HR-NBl1/SIOPEN trial which is still accruing for the randomised immunotherapy question.

Enhanced cytotoxicity and decreased CD8 dependence of human cancer-specific cytotoxic T lymphocytes after vaccination with low peptide dose.

In mice, vaccination with high peptide doses generates higher frequencies of specific CD8+ T cells, but with lower avidity compared to vaccination with lower peptide doses. To investigate the impact of peptide dose on CD8+ T cell responses in humans, melanoma patients were vaccinated with 0.1 or 0.5 mg Melan-A/MART-1 peptide, mixed with CpG 7909 and Incomplete Freund's adjuvant. Neither the kinetics nor the amplitude of the Melan-A-specific CD8+ T cell responses differed between the two vaccination groups. Also, CD8+ T cell differentiation and cytokine production ex vivo were similar in the two groups. Interestingly, after low peptide dose vaccination, Melan-A-specific CD8+ T cells showed enhanced degranulation upon peptide stimulation, as assessed by CD107a upregulation and perforin release ex vivo. In accordance, CD8+ T cell clones derived from low peptide dose-vaccinated patients showed significantly increased degranulation and stronger cytotoxicity. In parallel, Melan-A-specific CD8+ T cells and clones from low peptide dose-vaccinated patients expressed lower CD8 levels, despite similar or even stronger binding to tetramers. Furthermore, CD8+ T cell clones from low peptide dose-vaccinated patients bound CD8 binding-deficient tetramers more efficiently, suggesting that they may express higher affinity TCRs. We conclude that low peptide dose vaccination generated CD8+ T cell responses with stronger cytotoxicity and lower CD8 dependence.

Efeitos de dose de nitrogênio, fósforo e potássio sobre os componentes da produção e a qualidade de bananas 'Prata Anã' no distrito agroindustrial de Jaíba

Com o objetivo de verificar os efeitos da adubação nitrogenada, fosfatada e potássica sobre os componentes da produção e a qualidade de bananas 'Prata Anã', no Distrito Agroindustrial de Jaíba, em Matias Cardoso-MG, foi conduzido um experimento com dez tratamentos constituídos pela combinação de doses (g/touceira) de N, P e K de acordo com uma matriz baconiana, sendo 1: 250-45-700, 2: 250-25-700, 3: 250-70-700, 4: 250-100-700, 5: 250-45-300, 6: 250-45-500, 7: 250-45-1000, 8: 150-45-700, 9: 400-45-700, 10: 600-45-700. O tratamento um é o de referência, correspondendo às doses adotadas pelos bananicultores da região. O delineamento foi de blocos ao acaso com quatro repetições. Avaliou-se a produção do primeiro ciclo. Os cachos foram colhidos, despencados e avaliados quanto ao número de pencas, número de frutos e massa do cacho, massa média das pencas e massa média, diâmetro e comprimentos total e comercial do fruto. Os resultados indicaram que as doses de nitrogênio ou fósforo utilizadas pelos produtores de banana do Distrito Agroindustrial de Jaíba podem ser reduzidas para 150 ou 25 g/touceira, respectivamente, sem prejuízo para a produção e qualidade dos frutos. Por outro lado, as doses de potássio até 1000 g/touceira, parceladas semanalmente, proporcionaram aumentos significativos na massa, comprimento total e comercial do fruto.

Perfil radicular da figueira sob efeito de níveis de adubação orgânica

O presente trabalho objetivou avaliar a distribuição do sistema radicular da figueira 'Roxo de Valinhos' em função da aplicação de níveis de adubação orgânica durante quatro anos. A cultura foi conduzida em Botucatu-SP, no espaçamento de 3 x 2 m, num solo classificado como Nitossolo Vermelho. Os tratamentos corresponderam a níveis crescentes de adubação orgânica com esterco de curral, conforme a recomendação de N para a cultura: testemunha (sem adubação), 25 %; 50 %; 75 %; 100 %; 125 % e 150 % da dose recomendada. A avaliação da distribuição do sistema radicular foi realizada 4 anos após a instalação da cultura, sendo que, de cada planta, foram retiradas quatro amostras a 0-40 cm de distância do tronco, na profundidade de 0-40 cm. As amostras foram submetidas à lavagem e secagem em estufa (65 ºC), para posteriormente avaliar a massa seca das raízes. O sistema radicular mostrou-se mais desenvolvido horizontalmente do que na vertical. O menor peso de raízes foi obtido sem esterco (43,3 g), e o maior, com 150 % da dose de N recomendada (177,7 g).

Flutuação populacional de Argyrotaenia sphaleropa (MEYRICK, 1909) (Lep: Tortricidae) com emprego de feromônio sexual sintético na cultura da videira

A lagarta-das-fruteiras, Argyrotaenia sphaleropa (Meyrick, 1909) (Lepidoptera: Tortricidae), é uma espécie freqüentemente encontrada danificando a cultura da videira e outras frutíferas de clima temperado na região Sul do Brasil e no Uruguai. Estudou-se a flutuação populacional de A. sphaleropa na cultura da videira com emprego do feromônio sexual sintético. Com base na avaliação semanal de machos de A. sphaleropa capturados em armadilha Delta contendo o feromônio sexual sintético (Z11,13-14Ac + Z11,13-14Al + Z11-14Al na proporção 4:4:1, impregnada em liberadores de borracha na dose de 1.000µg/septo), durante a safra 2003-2004, foram observados quatro picos populacionais na cultura da videira cultivar Cabernet Sauvignon. O primeiro pico populacional ocorreu no início do mês de outubro, o segundo no início de fevereiro, o terceiro teve o acme em meados do mês de março e o quarto no mês de junho. A temperatura média diária e a precipitação pluviométrica não exerceram influência sobre a captura dos insetos nas armadilhas. As informações deste trabalho permitem direcionar as táticas de controle para os períodos em que a população do inseto é mais elevada nos parreirais.

Acúmulo de nutrientes e destino do nitrogênio (15N) aplicado em pomar jovem de laranjeira

Informações sobre absorção de nutrientes em pomares cítricos são importantes para recomendações do manejo da fertilidade do solo. Contudo, estudos sobre a distribuição dos nutrientes na planta e a validação das doses de nitrogênio (N) recomendadas são escassos na literatura brasileira. O presente trabalho avaliou (i) o acúmulo de nutrientes e a distribuição do N (15N) aplicado em citros e (ii) validou a dose de N recomendada para pomares em início de produção. Em laranjeiras 'Pêra' sobre limoeiro 'Cravo', com 3 a 4 anos de idade, foram aplicadas doses de 150; 300; 450 e 600 g de N por planta, como sulfato de amônio, divididas em três parcelas, entre a primavera e o verão. Incluiu-se um tratamento-testemunha sem N. No mesmo pomar, em outras três plantas, aplicaram-se 300 g por planta de N-[(15NH4)2SO 4)] enriquecido em 15N, para estudar o destino do N do fertilizante no pomar. Foram avaliadas a produção de frutos e o aproveitamento do 15N pela biomassa da planta. A eficiência do fertilizante, estimada com base na absorção de N pela planta, variou entre 20% e 27% do total aplicado. Os frutos exportaram 35% do N absorvido do fertilizante, e a dose de 400 g de N proporcionou a máxima produção de laranjas.

Efeitos do esterco de curral na fertilidade do solo, no estado nutricional e na produção da figueira

Foram avaliados os efeitos de doses de esterco de curral na nutrição e produção da figueira (Ficus carica L.), em Botucatu-SP. Os tratamentos corresponderam a doses de esterco de curral: testemunha (sem adubação), 25 %, 50 %, 75 %, 100 %, 125 % e 150 % da dose recomendada de N. A avaliação do estado nutricional das plantas de figueira foi realizada através de análises de solo e diagnose foliar no pleno florescimento das plantas. A colheita dos frutos estendeu-se do período de dezembro de 2005 a abril de 2006 e com esses dados determinaram-se a produção e a produtividade. A adubação com esterco de curral foi bastante eficaz para suprir as exigências nutricionais da cultura, uma vez que os teores foliares dos principais macro e micronutrientes se encontravam adequados, indicando resultados positivos com relação à produção de frutos.

Ultra-low dose - new approaches in menopausal hormone therapy.

Despite increasing life expectancy, the age of onset of natural menopause has not significantly changed in recent decades. Thus, women spend about one-third of their lives in an estrogen-deficient state if untreated. There is a need for appropriate treatment of acute symptoms and prevention of the sequelae of chronic estrogen deficiency. International guidelines call for the use of the lowest effective hormone dosage for vasomotor symptom relief, the major indication for menopausal hormone therapy (MHT). In 2011, an oral continuous combined ultra-low-dose MHT was approved in Switzerland. This publication was elaborated by eight national menopause specialists and intends to review the advantages and disadvantages of ultra-low-dose MHT after the first years of its general use in Switzerland. It concludes that, for many women, ultra-low-dose MHT may be sufficient to decrease vasomotor symptoms, but not necessarily to guarantee fracture prevention.

Nitrogênio, fósforo e potássio na nutrição e na produção de mudas de laranjeira 'Valência', enxertada sobre citrumeleiro 'Swingle'

O experimento foi conduzido em estufa telada na FCAV/Unesp Câmpus Jaboticabal-SP, durante o período de novembro de 2005 a janeiro de 2007. O estudo teve por objetivo avaliar componentes do desenvolvimento e do estado nutricional de mudas de laranjeira 'Valência', enxertada sobre citrumeleiro 'Swingle', cultivado em substrato, em função de doses de nitrogênio, fósforo e potássio. O delineamento experimental foi o inteiramente casualizado, em esquema fatorial 3³ + 1, sendo 3 fatores (nitrogênio, fósforo e potássio), 3 doses e uma testemunha (sem adubação), com 3 repetições. A unidade experimental foi constituída de uma muda de laranjeira por sacolas de 5 dm-3, contendo 2,5 kg de substrato casca de Pinus e vermiculita. Os tratamentos foram constituídos pela aplicação das seguintes doses de nutrientes em mg por dm³ de substrato: N1/2:459, N1:918 e N2:1836; P1/2:92, P1:184 e P2: 368; K1/2:438, K1:876 e K2:1752. Aos 424 dias após a semeadura, as plantas foram divididas em raízes e parte aérea para a determinação da massa da matéria seca, altura, área foliar, diâmetro do caule e conteúdo de nutrientes. As adubações com N, P e K proporcionaram maior crescimento e maior acúmulo de N, P e K na parte aérea e nas raízes das mudas de laranjeira, em substrato de casca de Pinus e vermiculita, em relação à testemunha. A dose de 459 mg dm-3 de N e as doses de P e K 184 e 876 mg dm-3, respectivamente, proporcionaram melhor crescimento da parte aérea das mudas; porém, na dose recomendada de N de 918 mg dm-3, ocorreu maior crescimento do sistema radicular.

Dose and time-dependent selective neurotoxicity induced by mephedrone in mice.

Mephedrone is a drug of abuse marketed as 'bath salts'. There are discrepancies concerning its long-term effects. We have investigated the neurotoxicity of mephedrone in mice following different exposition schedules. Schedule 1: four doses of 50 mg/kg. Schedule 2: four doses of 25 mg/kg. Schedule 3: three daily doses of 25 mg/kg, for two consecutive days. All schedules induced, in some animals, an aggressive behavior and hyperthermia as well as a decrease in weight gain. Mephedrone (schedule 1) induced dopaminergic and serotoninergic neurotoxicity that persisted 7 days after exposition. At a lower dose (schedule 2) only a transient dopaminergic injury was found. In the weekend consumption pattern (schedule 3), mephedrone induced dopamine and serotonin transporter loss that was accompanied by a decrease in tyrosine hydroxylase and tryptophan hydroxylase 2 expression one week after exposition. Also, mephedrone induced a depressive-like behavior, as well as a reduction in striatal D2 density, suggesting higher susceptibility to addictive drugs. In cultured cortical neurons, mephedrone induced a concentration-dependent cytotoxic effect. Using repeated doses for 2 days in an elevated ambient temperature we evidenced a loss of frontal cortex dopaminergic and hippocampal serotoninergic neuronal markers that suggest injuries at nerve endings.

MGMT Promoter Methylation Is a Strong Prognostic Biomarker for Benefit from Dose-Intensified Temozolomide Rechallenge in Progressive Glioblastoma: The DIRECTOR Trial.

PURPOSE: Rechallenge with temozolomide (TMZ) at first progression of glioblastoma after temozolomide chemoradiotherapy (TMZ/RT→TMZ) has been studied in retrospective and single-arm prospective studies, applying temozolomide continuously or using 7/14 or 21/28 days schedules. The DIRECTOR trial sought to show superiority of the 7/14 regimen. EXPERIMENTAL DESIGN: Patients with glioblastoma at first progression after TMZ/RT→TMZ and at least two maintenance temozolomide cycles were randomized to Arm A [one week on (120 mg/m(2) per day)/one week off] or Arm B [3 weeks on (80 mg/m(2) per day)/one week off]. The primary endpoint was median time-to-treatment failure (TTF) defined as progression, premature temozolomide discontinuation for toxicity, or death from any cause. O(6)-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation was prospectively assessed by methylation-specific PCR. RESULTS: Because of withdrawal of support, the trial was prematurely closed to accrual after 105 patients. There was a similar outcome in both arms for median TTF [A: 1.8 months; 95% confidence intervals (CI), 1.8-3.2 vs. B: 2.0 months; 95% CI, 1.8-3.5] and overall survival [A: 9.8 months (95% CI, 6.7-13.0) vs. B: 10.6 months (95% CI, 8.1-11.6)]. Median TTF in patients with MGMT-methylated tumors was 3.2 months (95% CI, 1.8-7.4) versus 1.8 months (95% CI, 1.8-2) in MGMT-unmethylated glioblastoma. Progression-free survival rates at 6 months (PFS-6) were 39.7% with versus 6.9% without MGMT promoter methylation. CONCLUSIONS: Temozolomide rechallenge is a treatment option for MGMT promoter-methylated recurrent glioblastoma. Alternative strategies need to be considered for patients with progressive glioblastoma without MGMT promoter methylation.